JP2021529177A - ポジオチニブと細胞毒性剤および/またはその他の分子標的化薬剤との組合せならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
ポジオチニブと、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤との組合せ;ならびに組合せの使用が提供される。【選択図】なし
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、2018年6月25日に出願された米国仮特許出願第62/689,530号の利益を主張するものであり、上記出願の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2018年6月25日に出願された米国仮特許出願第62/689,530号の利益を主張するものであり、上記出願の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(開示の分野)
1つまたは複数の実施形態は、ポジオチニブと細胞毒性剤および/または分子標的化薬剤とを含む組合せ薬、ならびにその薬物の使用に関するものである。
1つまたは複数の実施形態は、ポジオチニブと細胞毒性剤および/または分子標的化薬剤とを含む組合せ薬、ならびにその薬物の使用に関するものである。
(関連技術の簡単な説明)
ポジオチニブは、Her1、Her2、およびHer4を含めた上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリーを選択的かつ不可逆的に阻害する低分子量化合物である。ポジオチニブはまた、EGFRならびにHer2活性化および耐性変異体の阻害に極めて効果的な汎Her阻害剤である。ポジオチニブの活性については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,188,102(B)号および米国特許出願第2013/0071452(A1)号に開示されている。米国特許第8,188,102(B)号では、式1の化合物が実施例36の化合物である。
ポジオチニブは、Her1、Her2、およびHer4を含めた上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリーを選択的かつ不可逆的に阻害する低分子量化合物である。ポジオチニブはまた、EGFRならびにHer2活性化および耐性変異体の阻害に極めて効果的な汎Her阻害剤である。ポジオチニブの活性については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,188,102(B)号および米国特許出願第2013/0071452(A1)号に開示されている。米国特許第8,188,102(B)号では、式1の化合物が実施例36の化合物である。
EGFRは、受容体部分とチロシンキナーゼ部分とからなるタンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼのうち最初に知られた増殖因子受容体であり、細胞膜を介して細胞外のシグナルを細胞内に伝達する。EGFRチロシンキナーゼファミリーには、EGFR/ErbB1、Her2/ErbB2、Her3/ErbB3、およびHer4/ErbB4(以降、それぞれ「Her1、Her2、Her3、およびHer4」とも呼ぶ)という4種類のサブタイプ受容体がある。これらはいずれも、ホモ二量体またはファミリーの2つの異なるメンバーを含むヘテロ二量体の形でシグナル伝達複合体を形成し得る。EGFRは、細胞内シグナル伝達を介する正常な細胞調節に不可欠な役割を果たしているが、受容体を介して伝達されるシグナルが過剰発現または活性化変異体により制御できない場合、EGFRが細胞シグナル伝達系を活性化して、腫瘍細胞の成長または分化、血管新生、転移、および耐性発現を誘導する。(Wells A.Int J Biochem Cell Bio1.,1999,31,637およびNancy E.Hynes and Heidi A.Lane,Nature Reviews Cancer 5,341,2005)。EGFRはこれまでに、大部分の固形癌細胞に高頻度で異常に過剰発現または変異していることが報告されており、このことが予後不良の原因となっている。このため、EGFRを介する癌細胞のシグナル伝達を遮断すれば、抗癌効果が優れたものになるという期待をもって、EGFRを標的とする抗癌剤を開発する研究が盛んに進められてきた。
EGFR標的化抗癌剤は、受容体の細胞外ドメインを標的とするモノクローナル抗体と、細胞内チロシンキナーゼを標的とする低分子量薬物とに分類される。EGFR標的抗体薬の例としては、Her2特異的ヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびHer1特異的キメラ(マウス/ヒト)モノクローナル抗体であるセツキシマブが挙げられる。トラスツズマブおよびセツキシマブは、Her2陽性進行乳癌および胃癌、ならびにHer1陽性転移性結腸直腸癌および頭頸部癌に対してそれぞれ治療剤として単独で、または併用療法の形で使用される。EGFR標的低分子量薬物の例としては、EGFR/ErbB1の選択的阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブ、ならびにEGFRとHer2の両方の阻害剤であるラパチニブが挙げられる。ゲフィチニブおよびエルロチニブは肺癌に対する治療剤として使用され、ラパチニブはHer2陽性進行乳癌に使用されており、他の固形癌治療に適応を拡大するため臨床試験が現在実施されている。
一方、近年、EGFR標的療法で耐性が発現することにより、使用薬物の応答時間が短くなることが報告されている。EGFR活性化変異を有し、ゲフィチニブまたはエルロチニブで治療した非小細胞肺癌(NSCLC)患者が、約8〜16か月後に薬物に対する耐性を示し、患者の約60%がEGFR T790M変異による耐性を示すことが報告されている(Helena A.Yu et al.,Clin.Cancer Res.19(8),2240,2013)。さらに、抗体薬トラスツズマブで治療したHer2陽性転移性乳癌患者の場合には、患者の66%〜88%が様々な機序によるde novo耐性または獲得耐性を示すことがわかっている(Alice Chung et al.,Clin.Breast Cancer 13(4),223,2013)。
この点に関して、EGFR標的化治療剤は、EGFR/Her2過剰発現または変異のある固形癌の治療に相当な効果があるという事実にもかかわらず、一次および二次耐性が生じることによりその効果を長期間にわたって維持できないという点で、その開発には制約がある。このため、EGFR/Her2過剰発現または変異のある固形癌の治療での効果を増強し、耐性を克服することができる効果的な治療薬が喫緊に必要とされている。
本発明はこのような必要性に対処するものである。一実施形態では、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための組合せ薬であって、有効成分として、ポジオチニブと、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つのものとの組合せを含む、組合せ薬が提供される。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための1つまたは複数の薬物の調製への組合せ薬の使用を提供する。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法であって、治療有効量のポジオチニブと、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つのものとを含む、有効成分の組合せを投与することを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するためのキットであって、第一の部分と第二の部分とを含み、第一の部分がポジオチニブを含み、第二の部分が、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含む、キットが提供される。キットはまた、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
添付図面を併せた以下の実施形態に関する説明から、これらの態様および/またはその他の態様が明らかになり、さらに容易に理解されるであろう。
(詳細な説明)
これより諸実施形態について詳細に言及し、その例を添付図面に示すが、図面全体を通して、同じ参照番号は同じ要素を指す。この点に関して、本実施形態は様々な形態を有し得るものであり、本明細書に記載される説明を限定するものとして解釈されるべきでなない。したがって、実施形態は単に、本説明の諸態様を説明するため、図面を参照しながら以下に記載されるものに過ぎない。本明細書で使用される「および/または」という用語は、1つまたは複数の関連する列挙項目のありとあらゆる組合せを含む。「〜のうちの少なくとも1つ」などの表現は、要素のリストの前に記載される場合、要素のリスト全体を修飾するものであり、そのリストの個々の要素を修飾するものではない。
これより諸実施形態について詳細に言及し、その例を添付図面に示すが、図面全体を通して、同じ参照番号は同じ要素を指す。この点に関して、本実施形態は様々な形態を有し得るものであり、本明細書に記載される説明を限定するものとして解釈されるべきでなない。したがって、実施形態は単に、本説明の諸態様を説明するため、図面を参照しながら以下に記載されるものに過ぎない。本明細書で使用される「および/または」という用語は、1つまたは複数の関連する列挙項目のありとあらゆる組合せを含む。「〜のうちの少なくとも1つ」などの表現は、要素のリストの前に記載される場合、要素のリスト全体を修飾するものであり、そのリストの個々の要素を修飾するものではない。
一実施形態では、新生物を治療するための組合せ薬が提供される。さらに具体的な実施形態では、新生物は、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連するものであり、組合せ薬は、有効成分として、ポジオチニブと、少なくとも1つの細胞毒性剤および/または少なくとも1つの分子標的化薬剤との組合せを含む。
ポジオチニブ、すなわち、1−[4−[4−(3,4−ジクロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]オキシピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン、あるいはその薬学的に許容される水和物および/または塩は、式1によって表される構造を有する。
薬学的に許容される塩は、無機酸塩、有機酸塩、または金属塩であり得る。無機酸塩は、塩酸、リン酸、硫酸、または二硫酸の塩であり得る。有機酸塩は、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、ベシル酸、カンシル酸、またはエジシル酸の塩であり得る。金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、またはカリウム塩であり得る。一実施形態では、ポジオチニブは、錠剤形態の塩酸塩であり得る。ポジオチニブを0.1mg〜50mgの量で投与し得る。
ポジオチニブは、Her1、Her2、およびHer4を含めた上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリーを選択的かつ不可逆的に阻害する低分子量化合物である。ポジオチニブはまた、EGFRならびにHer2活性化および耐性変異体の阻害に極めて効果的な汎Her阻害剤である。ポジオチニブの活性については、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,188,102(B)号および米国特許出願第2013/0071452(A1)号に開示されている。米国特許第8,188,102(B)号では、式1の化合物が実施例36の化合物である。ポジオチニブは、Her1またはHer2の過剰発現または活性化変異体のある様々な癌腫の腫瘍細胞の成長をin vitroで阻害し、ゲフィチニブまたはエルロチニブに耐性を示す肺癌細胞の成長を効果的に阻害する。ポジオチニブはまた、そのような腫瘍細胞を移植した動物体である異種移植動物モデルの腫瘍成長を効果的に遮断する。さらに、ポジオチニブには、EGFRおよびその変異に対して広範囲にわたる優れた阻害効果があり、治療ドメインは、他の既知のEGFR標的化抗体薬物および低分子量薬物に耐性を示す領域を含め、広範囲にわたり、より効果的なものであり得る。これに基づく他の薬物との併用療法でも、従来の治療剤を用いることによって得られる効果と比較して、様々な固形癌に対する耐性効果が改善されることがあり、奏効率が改善され、生存期間が延びることがある。
細胞毒性剤は、細胞に対する細胞毒性効果を有する薬剤を指す。細胞毒性効果は、標的細胞(すなわち、腫瘍細胞)を枯渇させること、除去すること、および/または殺すことを指す。細胞毒性剤は、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金系抗悪性腫瘍剤、抗体系EGFR阻害剤、抗体系HER2/3阻害剤、血管新生阻害剤、mTOR阻害剤、CDK4およびCDK6阻害剤、またはアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つのものであり得る。組合せは、少なくとも2つの細胞毒性剤を含み得る。例えば、組合せは、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、血管新生阻害剤、および白金系抗悪性腫瘍薬からなる群より選択される少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つのもの、あるいはこれらのものすべてを含み得る。
代謝拮抗剤は、ヌクレオチドの塩基であるプリンまたはピリミジンの形成を抑制することによって細胞でのDNA合成を阻害する薬物であり得る。一実施形態では、代謝拮抗剤は、カペシタビン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン(Doxifludine)、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群より選択され得る。さらに具体的な実施形態では、代謝拮抗剤は塩基類似体であり、本明細書の塩基類似体という用語は、プリン塩基類似体に加えて、5−フルオロウラシルなどのヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体を含む。
有糸分裂阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定剤、またはその組合せであり得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはその組合せから選択され得る。特定の実施形態では、有糸分裂阻害剤は、例えば特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバイタキセル(cabaitaxel)を含めたタキサンである。別の特定の実施形態では、有糸分裂阻害剤は、例えば特に限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンを含めたビンカアルカロイド、またはその誘導体である。
有糸分裂阻害剤は、BT−062、HMN−214、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、EC−1069、EC−1456、EC−531、ビンタフォリド、2−メトキシエストラジオール、GTx−230、トラスツズマブエムタンシン(T−DM1)、クロリブリン、D1302A−マイタンシノイドコンジュゲートIMGN−529、ロルボツズマブ・メルタンシン、SAR−3419、SAR−566658、IMP−03138、トポテカン/ビンクリスチンの組合せ、BPH−8、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、RX−21101、カバジタキセル、STA−9584、ビンブラスチン、エポチロンA、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンD、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ−927、ディスコデルモリド、エロイテロビン、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。
本明細書で使用される「アルキル化剤」とは、核酸に1つまたは複数のアルキル基(CnHm、式中、nおよびmは整数である)を付加する物質のことである。本発明では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、およびその組合せからなる群より選択される。ナイトロジェンマスタードの非限定的な例としては、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、ベンダムスチン、イホスファミド、メルファラン、メルファランフルフェナミド、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。ニトロソ尿素の非限定的な例としては、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。スルホン酸アルキルの非限定的な例としては、ブスルファンおよびその薬学的に許容される塩が挙げられる。トリアジンの非限定的な例としては、ダカルバジン、テモゾロミド、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。エチレンイミンの非限定的な例としては、チオテパ、アルトレタミン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。その他のアルキル化剤としては、ProLindac(商標)、Ac−225 BC−8、ALF−2111、トロホスファミド、MDX−1203、チオウレイドブチロニトリル、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、グルフォスファミド、HuMax−TACとPBD ADCの組合せ、BP−C1、トレオスルファン、ニフルチモックス、トシル酸インプロスルファン、ラニムスチン、ND−01、HH−1、22P1G細胞とイホスファミドの組合せ、エストラムスチンリン酸塩、プレドニムスチン、ルルビネクテジン、トラベクテジン、アルトレアタミン(altreatamine)、SGN−CD33A、ホテムスチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、アパジコン、SG−2000、TLK−58747、ラロムスチン、プロカルバジン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
血管新生阻害剤とは、血管の新たな成長(血管新生)を阻害する物質のことである。血管新生阻害剤には、内在性で、身体の制御の正常な一部であるものもあれば、医薬品または食事から体外から摂取されるものもある。少なくとも1つの実施形態では、血管新生阻害剤としては、ベブシズマブ(bevcizumab)、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパチニブ(pazopatinib)が挙げられる。
白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。
本明細書で使用される「分子標的化薬剤」とは、対象に投与したとき、単一分子または一群の分子の機能に干渉する物質、好ましくは、腫瘍の成長および進行に関与する物質のことである。本発明の分子標的化薬剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現およびその他の細胞機能のモジュレーター、免疫系モジュレーター、抗体−薬物コンジュゲート(ADCs)、ならびにその組合せが挙げられる。
分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体ファミリー阻害剤(EGFRi)、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、B細胞リンパ腫−2(BCL−2)阻害剤、B−Raf阻害剤、CDK4/CDK6阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKi)、パルボシクリブ、ERK阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)、熱ショックタンパク質90阻害剤(HSP90i)、Janusキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)阻害剤、MEK1/MEK2阻害剤トラメチニブなどのMEK阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤(PI3Ki)、Ras阻害剤、ナトリウム−グルコース共役輸送体(SGLT)阻害剤、およびその組合せから選択され得る。
ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤としても知られる適切なナトリウム−グルコース共役輸送体(SGLT)阻害剤としては、ナトリウム/グルコース共輸送体1(SGLT1)の阻害剤が挙げられる。
分子標的化薬剤は、ado−トラスツズマブエムタンシン(T−DM1)、アレムツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、131I−トシツモマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、デニロイキンディフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カルフィルゾミブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、アリトレチノイン、ベキサロテン、エベロリムス、ロミデプシン、テムシロリムス、トレチノイン、ボリノスタット、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。分子標的化薬剤は、抗体、または抗体部分、または抗体−薬物コンジュゲートを含み得る。
EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネチニブ(canetinib)、ペリチニブ、ネラチニブ、(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、トラスツズマブ、マルゲツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ペルツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、セツキシマブ、イコチニブ、アファチニブ、およびその薬学的に許容される塩から選択され得る。一実施形態では、EGFR阻害剤は、セツキシマブなどの抗体系EGFR阻害剤であり得、別の実施形態では、それはネシツムマブであり、また別の実施形態では、それはパンチツムマブ(pantitumumab)である。分子標的化薬剤は、抗EGFRファミリー抗体または抗EGFRファミリー抗体を含む複合体であり得る。抗EGFRファミリー抗体は、抗HER1抗体、抗HER2抗体、または抗HER4抗体であり得る。
HER1、HER2、およびHER4、またはその変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物は、組織の異常な成長であり得、それが塊を形成する場合、それはHER1、HER2、HER4、およびその変異体の少なくとも1つの過剰発現、またはHER1、HER2、HER4、もしくはその変異体をコードする少なくとも1つの遺伝子の増幅を有する腫瘍と呼ばれることが多い。一実施形態では、変異体は、エクソン18、19、20、および21のいずれか、またはその任意の組合せに存在し得る。例えば、変異体は、エクソン19欠失、T790M置換、L828R置換、またはその組合せを有するHER1であり得る。別の実施形態では、変異はHER2エクソン20、例えばエクソン20挿入変異などであり得る。別の実施形態では、エクソン19もしくは20、またはその両方に1つまたは複数の変異が存在し得る。例えば、1つまたは複数のEGFRエクソン20変異は、アミノ酸763〜778の間に1つまたは複数の3〜18ヌクレオチドの点変異、挿入、および/または欠失を含む。
他の実施形態では、対象は、A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773からなる群より選択される1つまたは複数の残基に2つ、3つ、または4つのEGFRエクソン20変異を有することが判定されたものであり得る。別の実施形態では、対象は、残基C797にEGFR変異がないことが判定されたものであり得る。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のEGFR変異は、エクソン20のA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773に置換および/または欠失を含む。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のエクソン20変異は、A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insSVD、D770insNPG、H773insNPH、N771del insGY、N771del insFH、およびN771dupNPHからなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、対象由来のゲノム試料は、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織に由来するものであり得る。特定の態様では、EGFRエクソン20変異の存在を核酸シーケンシング(例えば、腫瘍組織または血漿由来の循環遊離DNAのDNAシーケンシング)またはPCR解析により判定する。
他の実施形態は、患者の癌を治療する方法であって、対象に有効量のポジオチニブおよび第二の細胞毒性剤を投与することを含み、対象が、1つまたは複数のエクソン19またはエクソン20変異を有することが判定されている、方法を提供する。
本明細書で使用される「過剰発現」は、タンパク質が正常細胞よりも高いレベルで発現することを表す。発現レベルは、免疫組織化学、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、または発色in situハイブリダイゼーション(CISH)を用いて測定することができる。新生物は、非小細胞肺癌を含めた肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、また転移性細胞癌であり得る。
対象は哺乳動物であり得る。哺乳動物はヒトであり得る。
治療有効量の本発明の組合せの投与は、この組合せが、治療有効量の成分化合物の個別投与と比較して、以下に挙げる改善された特性のうちの1つまたは複数のものをもたらす点で、個々の成分化合物よりも有利である:i)もっとも活性の高い単一薬剤よりも抗癌効果が高い、ii)相乗的もしくは極めて相乗的な抗癌活性がある、iii)抗癌活性を増強し、副作用プロファイルを軽減する投与プロトコルである、iv)毒性作用プロファイルを軽減する、v)治療域を増大させる、vi)1つもしくは両方の成分化合物のバイオアベイラビリティを増大させる、またはvii)個々の成分化合物よりもアポトーシスを増大させる。
本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル原子を含み得るか、別の形で2つの鏡像異性体として存在することが可能なものであり得る。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物のほかにも、精製した鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮した混合物を含む。また、本明細書では、「ポジオチニブ」、「細胞毒性剤」、および「分子標的化薬剤」という用語はそれぞれ、状況に適合する場合、言及する化合物と密接に関係のあるあらゆる形態を包含することが理解される。例えば、本明細書の「ポジオチニブ」、「細胞毒性剤」、および「分子標的化薬剤」という用語にはそれぞれ、あらゆる互変異性体および互変異性体の混合物のほかにも、その薬学的に許容される溶媒和物および/または塩がその範囲内に含まれる。この包含される範囲の原則は、「細胞毒性剤」および「分子標的化薬剤」という用語そのものだけでなく、これらの2つの用語によって定義されるグループに属する任意の特定の薬物のメンバーにも適用される。例えば、本明細書で使用される「シスプラチン」という用語は、そのあらゆる互変異性体または互変異性体の混合物のほかにも、薬学的に許容される溶媒和物および/または塩を包含し、ポジオチニブと組み合わせた「細胞毒性剤」という用語についても全く同じことが言える。
本発明の化合物は、溶質(本発明では、溶質は、ポジオチニブまたはその塩と、細胞毒性剤もしくはその塩および/または分子標的化薬剤もしくはその塩であり得る)と溶媒によって形成される可変的な化学量論組成の複合体であると理解される、溶媒和物を形成し得る。本発明の目的に合うこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものであり得る。適切な溶媒の例としては、特に限定されないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、および酢酸が挙げられる。好適には、使用する溶媒は薬学的に許容される溶媒である。好適には、使用する溶媒は水である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によって容易に調製される。
一実施形態では、少なくとも1つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系およびビンカアルカロイド抗悪性腫瘍剤、ならびにアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される。少なくとも1つの実施形態では、アロマターゼ阻害剤はレトロゾールおよびアナストロゾールを含む。
別の実施形態では、少なくとも1つの分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤、例えばエベロリムス、テムシロリムス、およびシロルムス(sirolumus)からなる群より選択される。
特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブと抗EGFRファミリー抗体とを含む。別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブとタキサンとを含む。また別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブと塩基類似体とを含む。また別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含む。さらにまた別の特定の実施形態では、組合せは、ポジオチニブとビンカアルカロイドとを含む。
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと抗EGFRファミリー抗体とを含み得る。抗EGFRファミリー抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、マルゲツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブであり得る。組合せの例は、ポジオチニブとトラスツズマブ;またはポジオチニブとセツキシマブであり得る。ポジオチニブは塩酸塩形態であり得る。組合せは、細胞毒性剤をさらに含み得る。細胞毒性剤は有糸分裂阻害剤であり得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはその組合せであり得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物であり得る。組合せの例は、ポジオチニブとトラスツズマブとビノレルビンとを含み得る。ビノレルビンは注射剤の形態であり得る。タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。組合せの例は、ポジオチニブとセツキシマブとパクリタキセルとを含み得る。パクリタキセルは注射剤の形態であり得る。
ポジオチニブは、0.1mg〜50mgの量で投与し得る。トラスツズマブは、体重1kg当たり0.5mg〜10mgの量で投与し得る。セツキシマブは、体表面積1m2当たり100mg〜500mgの量で投与し得る。
ビノレルビンは、体表面積1m2当たり0.5mg〜50mgの量で投与し得る。また、パクリタキセルは、体表面積1m2当たり100mg〜300mgの量で投与し得る。
特に、商標名Herceptin(商標)で販売されているトラスツズマブは、乳癌の治療に使用されているモノクローナル抗体である。具体的には、同剤は、HER2受容体陽性の乳癌を治療するのに使用される。トラスツズマブは、静脈内への低速注射および皮膚直下への注射によって投与される。
セツキシマブは、転移性結腸直腸癌、転移性非小細胞肺癌、および頭頸部癌の治療に使用されている上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤である。セツキシマブは、米国およびカナダでは製薬会社のBristol−Myers Squibb社が、米国およびカナダ以外では製薬会社のMerck KGaAが商標名Erbitux(商標)で販売し、静脈内注入によって投与される、キメラ(マウス/ヒト)モノクローナル抗体である。日本では、Merck KGaA社、Bristol−Myers Squibb社、およびEli Lilly社が共同販売している。
特に、商標名Taxol(商標)で販売されているパクリタキセル(PTX)は、多数のタイプの癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、および膵臓癌が含まれる。同薬は静脈内注射によって投与される。
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと有糸分裂阻害剤とを含み得る。有糸分裂阻害剤は、BT−062、HMN−214、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、EC−1069、EC−1456、EC−531、ビンタフォリド、2−メトキシエストラジオール、GTx−230、トラスツズマブエムタンシン(T−DM1)、クロリブリン、D1302A−マイタンシノイドコンジュゲート、IMGN−529、ロルボツズマブ・メルタンシン、SAR−3419、SAR−566658、IMP−03138、トポテカン/ビンクリスチンの組合せ、BPH−8、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、RX−21101、カバジタキセル、STA−9584、ビンブラスチン、エポチロンA、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンD、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ−927、ディスコデルモリド、エロイテロビン、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブとタキサン、ビンカアルカロイド、またはその組合せとを含み得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物であり得る。タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。組合せの例は、ポジオチニブとパクリアタキセル(pacliataxel);またはポジオチニブとビノレルビンとを含み得る。新生物は、Her2が過剰発現する乳癌であり得る。
さらなる実施形態では、組合せは、ポジオチニブと、パクリタキセルなどの有糸分裂阻害剤とを含み得る。さらに別の実施形態では、細胞毒性剤は、ポジオチニブ単独またはポジオンチニブ(poziontinib)と第二の細胞毒性剤と組み合わせたEGFR阻害剤、例えばRaf阻害剤、RAS阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、またはERK阻害剤などであり得る。
ポジオチニブは、0.1mg〜50mgの量で投与し得る。また、ビノレルビンは、体表面積1m2当たり0.5mg〜50mgの量で投与し得る。また、パクリタキセルは、体表面積1m2当たり100mg〜300mgの量で投与し得る。
特に、商標名Navelbine(商標)で販売されているビノレルビン(NVB)は、多数のタイプの癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、乳癌および非小細胞肺癌が含まれる。同薬は静脈内注射によって、または経口的に投与される。ビノレルビンは、薬剤のビンカアルカロイドファミリーに含まれる。同薬は、微小管の正常な機能を妨害し、それにより細胞分裂を停止させることによって作用すると考えられている。
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと、mTOR阻害剤ならびにAKTおよび/またはP13k系阻害剤とを含み得る。mTOR阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスNanoCrystal(商標)、シロリムスTransDerm(商標)、シロリムス−PNP、エベロリムス、バイオリムスA9、リダホロリムス、ラパマイシン、TCD−10023、DE−109、MS−R001、MS−R002、MS−R003、Perceiva、XL−765、キナクリン、PKI−587、PF−04691502、GDC−0980、ダクトリシブ、CC−223、PWT−33597、P−7170、LY−3023414、INK−128、GDC−0084、DS−7423、DS−3078、CC−115、CBLC−137、AZD−2014、X−480、X−414、EC−0371、VS−5584、PQR−401、PQR−316、PQR−311、PQR−309、PF−06465603、NV−128、nPT−MTOR、BC−210、WAY−600、WYE−354、WYE−687、LOR−220、HMPL−518、GNE−317、EC−0565、CC−214、ABTL−0812、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せから選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブとラパマイシンとを含み得る。ラパマイシンは注射剤の形態であり得る。シロリムスとしても知られるラパマイシンは、細菌のストレプトミセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)によって産生される化合物である。
ポジオチニブは、0.1mg〜50mgの量で投与し得る。また、ラパマイシンは、体表面積1m2当たり0.5mg〜10mgの量で投与し得る。
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと代謝拮抗剤とを含み得る。代謝拮抗剤は、カペシタビン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン(doxifludine)、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群より選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブと5−フルオロウラシルとを含み得る。5−フルオロウラシルは注射剤の形態であり得る。
ポジオチニブは、0.1mg〜50mgの量で投与し得る。5−フルオロウラシルは、体表面積1m2当たり100mg〜3,000mgの量で投与し得る。
特に、商標名Adrucil(商標)で販売されているフルオロウラシル(5−FU)は、癌の治療に使用されている薬剤である。同剤は、静脈内注射によって結腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、および子宮頸癌に使用される。基底細胞癌にはクリーム剤として使用される。フルオロウラシルは、薬剤の代謝拮抗剤およびピリミジン類似体ファミリーに含まれる。その作用の仕方は完全には明らかではないが、チミジル酸合成酵素の作用を遮断し、それによりDNAの産生を停止させると考えられている。
一実施形態では、組合せは、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含み得る。白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。組合せの例は、ポジオチニブとシスプラチンとを含み得る。シスプラチンは注射剤の形態であり得る。
ポジオチニブは、0.1mg〜50mgの量で投与し得る。シスプラチンは、体表面積1m2当たり1mg〜100mgの量で投与し得る。
シスプラチンは、多数の癌の治療に使用されている化学療法薬である。これには、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、中皮腫、脳腫瘍、および神経芽腫が含まれる。同薬は、静脈内注射によって使用される。シスプラチンは、薬剤の白金系抗悪性腫瘍剤ファミリーに含まれる。同薬は、部分的には、DNAと結合し、DNA複製を阻害することによって作用する。
組合せは、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含み得る。担体(1つまたは複数)は、製剤の他の成分と適合性があり、医薬製剤の能力があり、その被投与者に対して有害でないという意味で許容されるものでなければならない。したがって、本発明の別の態様では、組合せ薬、すなわち、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される溶媒和物もしくはその塩と、細胞毒性剤および/または分子標的化薬剤とを組合せたものであって、前記細胞毒性剤および/または分子標的化薬剤が、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を包含するものを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬製剤の調製のための工程も提供される。上記の通り、用いるこのような組合せ医薬の要素を、別個の医薬組成物として提供するか、1つの医薬製剤に製剤化し得る。
医薬製剤は、1単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で提供し得る。当業者に公知の通り、1用量当たりの有効成分の量は、治療する病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって決まる。好ましい単位投与製剤は、1日用量もしくはサブ用量、またはその適切な割合の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、製薬分野で周知のいずれかの方法によって調製し得る。
細胞毒性剤および/または分子標的化薬剤と組み合わせたポジオチニブは、任意の適切な経路によって投与し得る。適切な経路としては、経口、経直腸、経鼻、局所(バッカルおよび舌下を含む)、経膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、真皮内、髄腔内、および硬膜外を含む)が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せの被投与者の状態および治療する癌によって異なるものとなり得ることが理解されよう。また、投与する薬剤をそれぞれ同じ経路または異なる経路で投与してよく、全成分化合物を1つの医薬組成物/製剤に調合してもよいことが理解されよう。好適には、全成分化合物を別個の医薬組成物として投与する。
本発明の化合物または組合せをカプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの使いやすい剤形に組み込む。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体として、持続放出材料、例えば単独の、またはロウと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを挙げ得る。固体担体の量は多種多様であるが、好適には、1投与単位当たり約25mg〜約1gであり得る。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルなどの無菌注射用液剤、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態にするのが好適である。
例えば、錠剤またはカプセル剤形態での経口投与には、活性薬物成分を経口用で無毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせ得る。化合物を適切な微細な大きさに粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなどの医薬担体と混合することにより散剤を調製する。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤のうちの1つまたは複数のものが存在してもよい。
製剤は、上に挙げた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮し、当該技術分野で従来用いられている他の薬剤を含んでよいことを理解するべきであり、例えば、経口投与に適したものとして、香味剤を挙げ得る。
別の態様では、治療有効量の本発明の組合せ(細胞毒性剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および/または分子標的化薬剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と組み合わせたポジオチニブまたはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは塩)をあるレジメンで同時に、または連続的にヒトに投与する。投与する本発明の薬剤の治療有効量は通常、例えば、対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性状、および投与経路を含めた多数の因子によって決まる。最終的には、治療有効量は主治医の判断によるものとなる。
好適には、本発明は、野生型または変異体であるHER1、HER2、およびHER4の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物の治療に関するものである。これには、HER1、HER2、およびHER4のうちの1つが野生型である、HER1、HER2、およびHER4のうちの2つが変異体である、HER1、HER2、およびHER4のうちの2つが野生型である、HER1、HER2、およびHER4のうちの1つが変異体である、ならびにHER1、HER2、およびHER4がいずれも変異体である、患者が含まれる。
本明細書で使用される「野生型」という用語は、当該技術分野で理解されているものであり、遺伝子改変のない天然の集団にみられるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。同じく当該技術分野で理解されている通り、「変異体」は、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチドにみられる対応するアミノ酸または核酸と比較して、それぞれアミノ酸または核酸に対して少なくとも1つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異体という用語には、核酸鎖の配列中に、最も広くみられる(野生型の)核酸鎖と比較して、単一の塩基対の差異が存在する、一塩基多型(SNP)が含まれる。HER1、HER2、もしくはHER4の野生型もしくは変異体であるか、またはHER1、HER2、もしくはHER4遺伝子の増幅がみられるか、HER1、HER2、もしくはHER4タンパク質の過剰発現がみられる癌を含めた新生物は、既知の方法によって確認される。
例えば、野生型または変異体HER1、HER2、およびHER4腫瘍細胞は、DNA増幅およびシーケンシング技術、特に限定されないがそれぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含めたDNAおよびRNA検出技術、ならびに/あるいは様々なバイオチップおよびアレイ技術、またはin situハイブリダイゼーションによって同定できる。野生型および変異体ポリペプチドは、特に限定されないが、ELISA、ウエスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断技術を含めた様々な技術によって検出できる。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物の治療のための1つまたは複数の薬物の調製への組合せ薬の使用が提供される。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法であって、治療有効量のポジオチニブと細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つのものとを含む有効成分の組合せを投与することを含む、方法が提供される。組合せ、およびHER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物に関する説明は、上の説明で明記したものと同じである。
特定の実施形態では、新生物は、以下のものからなる群より選択される:
(i)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失から選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌;
(ii)HER1および/またはHER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌;
(iii)HER2が発現しているが、過剰発現はみられないエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌;
(iv)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌;
(v)HER2、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌;
(vi)HER2の過剰発現のある食道癌;
(vii)HER2の過剰発現のある胃癌;
(viii)1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌は、アミノ酸763〜778の間に1つまたは複数の3〜18ヌクレオチドの点変異、挿入、および/または欠失を含むか、A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773からなる群より選択される1つまたは複数の残基に2つ、3つ、または4つのEGFRエクソン20変異を有し、かつ/あるいは残基C797にEGFR変異がない。
(ix)A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insSVD、D770insNPG、H773insNPH、N771del insGY、N771del insFH、およびN771dupNPHからなる群より選択される1つまたは複数のエクソン20変異を有する非小細胞肺癌。
(i)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失から選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌;
(ii)HER1および/またはHER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌;
(iii)HER2が発現しているが、過剰発現はみられないエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌;
(iv)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌;
(v)HER2、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌;
(vi)HER2の過剰発現のある食道癌;
(vii)HER2の過剰発現のある胃癌;
(viii)1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌は、アミノ酸763〜778の間に1つまたは複数の3〜18ヌクレオチドの点変異、挿入、および/または欠失を含むか、A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773からなる群より選択される1つまたは複数の残基に2つ、3つ、または4つのEGFRエクソン20変異を有し、かつ/あるいは残基C797にEGFR変異がない。
(ix)A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insSVD、D770insNPG、H773insNPH、N771del insGY、N771del insFH、およびN771dupNPHからなる群より選択される1つまたは複数のエクソン20変異を有する非小細胞肺癌。
さらなる特定の実施形態では、組合せおよび治療する新生物は、以下のものからなる群より選択される:
(1)ポジオチニブとパクリタキセルであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル;
(2)ポジオチニブとシスプラチンであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン;
(3)ポジオチニブと5−フルオロウラシルであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと5−フルオロウラシル;
(4)HER1の過剰発現のあるL858RとT790MのEGFR置換を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ;
(5)ポジオチニブとトラスツズマブであって、
(a)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または
(b)HER2の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ;ならびに
(6)ポジオチニブとビノレルビンであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
(c)HER1およびHER2の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
(d)HER2、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン。
(1)ポジオチニブとパクリタキセルであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル;
(2)ポジオチニブとシスプラチンであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン;
(3)ポジオチニブと5−フルオロウラシルであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと5−フルオロウラシル;
(4)HER1の過剰発現のあるL858RとT790MのEGFR置換を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ;
(5)ポジオチニブとトラスツズマブであって、
(a)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または
(b)HER2の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ;ならびに
(6)ポジオチニブとビノレルビンであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
(c)HER1およびHER2の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
(d)HER2、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン。
本明細書ではまた、本発明の組合せを用いて癌を治療する方法であって、組合せ薬の構成薬物をプロドラッグの形態で投与する、方法が企図される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
投与プロトコルに言及するとき、「日」、「1日当たり」などの用語は、午前零時に始まり、次の午前零時に終わる1暦日内の時間を指す。
本明細書で使用される「治療すること」という用語およびその派生語は、必要とする患者に対して治療効果のあるレジメンを意味する。ある特定の病態に関する場合、治療することは:(1)その病態の1つもしくは複数の生物学的症状の状態を改善もしくは予防すること、(2)(a)その病態を引き起こす、もしくはその病態の原因となる生物学的カスケードの1つもしくは複数の地点、または(b)その病態の1つもしくは複数の生物学的症状に干渉すること、(3)その病態もしくはその治療に関連する1つもしくは複数の症状、作用、もしくは副作用を軽減すること、あるいは(4)その病態またはその病態の1つもしくは複数の生物学的症状の進行を遅らせることを意味する。それには予防的治療も企図される。当業者には、「予防」が絶対語ではないことが理解されよう。医学では、「予防」は、病態もしくは生物学的症状の可能性または重症度を実質的に下げるための、またはそのような病態またはその生物学的症状の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すことが理解されている。予防的治療は、例えば、対象に癌が発現するリスクが高いと考えられる場合、例えば対象に強力な癌の家族歴がある場合、または対象が発癌物質に曝露したことがある場合などに適切なものである。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求める、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、その量を投与していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに効果的な量をその範囲内に含む。
本明細書で使用される「組合せ」という用語は、治療有効量の構成薬物、すなわち、細胞毒性剤および/または分子標的化薬剤と組み合わせたポジオチニブ、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を同時に投与すること、または別個に連続投与する任意の方法を意味する。投与が同時ではない場合、化合物を互いにごく近い時間で投与するのが好ましい。さらに、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与し得る。好適には、両化合物を経口投与する。
好適には、本発明の組合せを「指定の期間」内に投与する。
本明細書で使用される「指定の期間」という用語およびその派生語は、本発明の組合せの構成薬物のうちの1つと別の構成薬物の投与の間の時間間隔を意味する。特に明記されない限り、指定の期間は、同時投与を含み得る。2成分組合せ薬の一実施形態では、本発明の化合物をともに1日1回投与する場合、指定の期間は、ポジオチニブと他方を1日のうちに適切な順序で投与するタイミングを指す。本発明の化合物の一方または両方を1日1回より多く投与する場合、指定の日の各化合物の1回目の投与に基づいて指定の期間を算出する。指定の時間を算出するとき、指定の日の1回目に続く本発明の化合物の投与をすべて考慮に入れるわけではない。
好適には、化合物を「指定の期間」内に投与し、同時には投与しない場合、両化合物を互いに約24時間、12時間、11時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、または1時間以内に投与し、この場合、指定の期間は、約24時間、12時間、11時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、または1時間となる。本明細書で使用される場合、2成分組合せ薬の実施形態については、間隔が約45分未満のポジオチニブと他方の構成薬物の投与は同時投与であるとする。
好適には、本発明の組合せを「指定の期間」にわたって投与する場合、化合物をある「継続期間」にわたって共投与することになる。
本明細書で使用される「継続期間」という用語およびその派生語は、示される連続日数にわたって、本発明の両方の化合物を「指定の期間」内に投与し、そののち任意選択で、連続する幾日かにわたって成分化合物のうち一方のみを投与することを意味する。
「指定の期間」の投与に関して、少なくとも1つの実施形態では、治療の過程で、両化合物を少なくとも1日間、2日間、3日間、5日間、7日間、14日間、または30日間、指定の期間内に投与し、この場合、継続期間は少なくとも1日、2日、3日、5日、7日、14日、または30日となる。治療の過程で両化合物を30日超にわたって指定の期間内に投与する場合、その治療は長期治療であるとし、癌の状態の再評価または患者の状態の変化などの事象の変化によりプロトコルの修正が必要になるまで継続する。
さらに「指定の期間」の投与に関して、別の実施形態では、2成分組合せ薬を用いる治療の過程で、両構成薬物を少なくとも1日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、または7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも2日、3日、4日、5日、6日、7日、または8日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日2日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも1日間、連日2日間、連日3日間、連日4日間、連日5日間、連日6日間、または連日7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも3日、4日、5日、6日、7日、8日、または9日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日3日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも1日間、連日2日間、連日3日間、連日4日間、連日5日間、連日6日間、または連日7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも4日、5日、6日、7日、8日、9日、または10日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日4日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも1日間、連日2日間、連日3日間、連日4日間、または連日7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも5日、6日、7日、8日、または11日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日5日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を少なくとも1日間、連日2日間、連日3日間、連日4日間、または連日5日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも6日、7日、8日、9日、または10日となる。別の実施形態では、治療の過程で、両化合物を連日1〜3日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を連日3〜7日間投与する。
別の実施形態では、治療の過程で、両化合物を連日3〜6日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を連日1〜4日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を連日2日間、指定の期間内に投与し、次いで、ポジオチニブ単独を連日3〜7日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を7日の期間にわたって1〜3日間、指定の期間内に投与し、7日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。さらに別の実施形態では、治療の過程で、両化合物を7日の期間にわたって2日間、指定の期間内に投与し、7日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。
さらに「指定の期間」の投与に関して、2成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、両化合物を少なくとも1日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、または7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも2日、3日、4日、5日、6日、7日、または8日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日2日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも1日間、連日2日間、連日3日間、連日4日間、連日5日間、連日6日間、または連日7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも3日、4日、5日、6日、7日、8日、または9日間となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日3日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも1日間、連日2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、または連日7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも4日、5日、6日、7日、8日、9日、または10日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日4日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも1日間、連日2日間、連日3日間、連日4日間、または連日7日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも5日、6日、7日、8日、または11日となり;好適には、治療の過程で、両化合物を少なくとも連日5日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を少なくとも1日間、2日間、3日間、4日間、または連日5日間投与し、この場合、継続期間は少なくとも6日、7日、8日、9日、または10日となる。好適には、治療の過程で、両化合物を連日1〜3日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を連日3〜7日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を連日3〜6日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を連日1〜4日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を連日2日間、指定の期間内に投与し、次いで、他方の構成薬物単独を連日3〜7日間投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を7日の期間にわたって1〜3日間、指定の期間内に投与し、7日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。好適には、治療の過程で、両化合物を7日の期間にわたって2日間、指定の期間内に投与し、7日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。
さらに「指定の期間」の投与に関して、2成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を7日の期間にわたって1〜3日間、指定の期間内に投与し、7日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。好適には、この7日のプロトコルを2サイクルまたは14日間;好適には4サイクルまたは28日;好適には継続投与で反復する。
好適には、2成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を7日の期間にわたって1〜3日間、指定の期間内に投与し、7日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。好適には、この7日のプロトコルを2サイクルまたは14日間;好適には4サイクルまたは28日間;好適には継続投与で反復する。
好適には、2成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を14日の期間にわたって1〜5日間、指定の期間内に投与し、14日の期間の他の日にポジオチニブを単独投与する。好適には、この14日のプロトコルを2サイクルまたは28日間;好適には継続投与で反復する。
好適には、2成分組合せ薬の一実施形態では、治療の過程で、ポジオチニブと他方の構成薬物を14日の期間にわたって1〜5日間、指定の期間内に投与し、14日の期間の他の日に他方の構成薬物を単独投与する。好適には、この14日のプロトコルを2サイクルまたは28日間;好適には継続投与で反復する。
好適には、化合物を「指定の期間」に投与しない場合、それらを連続的に投与する。本明細書で使用される「連続投与」という用語は、例えば2成分組合せ薬の一実施形態では、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方を1日または連日2日以上投与し、ポジオチニブと他の構成薬物のうちの他方を1日または連日2日以上連続的に投与することを意味する。特に明記されない限り、「連続投与」は、2成分組合せ薬の場合の本明細書に記載される投与プロトコルはいずれも、治療の開始とともに開始し、治療の終了とともに終了する必要はなく、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方の投与とそれに続く他方の投与、または示される投与プロトコルが、治療の過程の同じ時点で実施されることのみが必要とされる。本明細書ではまた、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方と、他方の連続投与の間に用いる休薬日が企図される。本明細書で使用される休薬日とは、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方の連続投与の後、かつ他方の投与の前であり、ポジオチニブも他方の構成薬物も投与しない日数のことである。好適には、休薬日は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、および14日から選択される日数である。
連続投与に関して:
好適には、例えば2成分組合せ薬の一実施形態では、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方を連日1〜30日間投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いで、他方を連日1〜30日間投与する。
好適には、例えば2成分組合せ薬の一実施形態では、ポジオチニブと他方の構成薬物のうちの一方を連日1〜30日間投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いで、他方を連日1〜30日間投与する。
好適には、例えば2成分組合せ薬の一実施形態では、他方の構成薬物を順序の最初に投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いでポジオチニブを投与する。
好適には、ポジオチニブを順序の最初に投与し、次いで任意選択の休薬日を設け、次いで他方の構成薬物を投与する。
「指定の期間」の投与および「連続」投与の後に、1つまたは複数のサイクルの反復投与を実施するか、交互投与プロトコルを実施することができ、その反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設けてよいことが理解される。
好適には、本発明による組合せの一部として投与するポジオチニブの量は、約0.1mg〜約50mgから選択される量となり;好適には、その量は約0.5mg〜約50mgから選択され;好適には、その量は約1mg〜約50mgから選択され;好適には、その量は約5mg〜約50mgから選択され;好適には、その量は約1mg〜約30mgから選択され;好適には、その量は約5mg〜約20mgから選択され;好適には、その量は約1mg〜約10mgから選択され;好適には、その量は約0.1mg〜約5mgから選択され;好適には、その量は1mgとなり、好適には、その量は5mgとなり、好適には、その量は10mgとなり、好適には、その量は20mgとなり、好適には、その量は30mgとなり;好適には、その量は50mgとなる。したがって、本発明による組合せの一部として投与するポジオチニブの量は、約0.1mg〜約50mgから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与するポジオチニブの量は、好適には、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、および50mgから選択される。好適には、選択した量のポジオチニブを1日1〜4回、1つまたは複数の錠剤で投与する。好適には、選択した量のポジオチニブを1日2回、1つまたは複数の錠剤で投与する。好適には、選択した量のポジオチニブを1日1回、1つまたは複数の錠剤で投与する。好適には、ポジオチニブの投与を負荷量として開始する。好適には、負荷量は、維持量の2〜100倍;好適には2〜10倍;好適には2〜5倍;好適には2倍;好適には3倍;好適には4倍;好適には5倍の量となる。好適には、負荷量を1〜7日間;好適には1〜5日間;好適には1〜3日間;好適には1日間;好適には2日間;好適には3日間投与し、次いで、維持投与プロトコルを実施する。
好適には、本発明による組合せの一部として投与し、ポジオチニブではない第二の構成薬物の量は、約0.1mg〜約3,500mg/m2、約0.5mg〜約3,500mg/m2から選択される量となり;好適には、その量は約1.0mg〜約3,500mg/m2から選択され;好適には、その量は約10.0mg〜約3,500mg/m2から選択され;好適には、その量は約50.0mg〜約3,500mg/m2から選択され;好適には、その量は約100.0mg〜約3,500mg/m2から選択され;好適には、その量は約100.0mg〜約3,000mg/m2から選択され;好適には、その量は約0.1mg〜約20mg/m2から選択され;好適には、その量は約0.5mg〜約10mg/m2から選択され;好適には、その量は約0.5mg〜約10mg/kgから選択され;好適には、その量は約0.5mg〜約50mg/m2から選択され;好適には、その量は約50mg〜約1,000mg/m2から選択され;好適には、その量は約100mg〜約500mg/m2から選択され;好適には、その量は約100mg〜約300mg/m2から選択され;好適には、選択した量のポジオチニブではない第二の構成薬物を1日1〜4回投与する。好適には、選択した量の第二の構成薬物を1日1〜4回投与する。
本明細書で使用される場合、ポジオチニブと他の構成薬物(1つまたは複数)に対して指定される量はいずれも、1用量当たりに投与する遊離または非塩および非溶媒和化合物の量として示される。
したがって、本発明はさらに、ポジオチニブおよび他の構成薬物(1つまたは複数)と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するためのキットであって、第一の部分と第二の部分とを含み、第一の部分がポジオチニブを含み、第二の部分が、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含む、キットが提供される。キットはまた、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
ポジオチニブ、細胞毒性剤、および分子標的化薬剤に関する説明、ならびに「HER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体」および「過剰発現」という表現は、上の説明で明記したものと同じである。
本明細書で使用される「組合せキット」という用語は、薬物を投与するのに用いる医薬組成物または組成物を意味する。例えば、ポジオチニブあるいはその薬学的に許容される溶媒和物および/または塩と、細胞毒性剤および分子標的化薬剤の薬学的に許容される塩または溶媒和物を含めた細胞毒性剤および分子標的化薬剤から選択される少なくとも1つのものとを関連させる。化合物を同時に投与できる場合、その化合物のうちの少なくとも2つは、錠剤などの単一の医薬組成物の形であり得る。化合物を同時に投与しない場合、組合せキットには、ポジオチニブと他の構成薬物(1つまたは複数)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が別個の医薬組成物の形で含まれることになる。組合せキットは、ポジオチニブと他の構成薬物(1つまたは複数)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単一のパッケージに入った別個の医薬組成物の形で、または別個のパッケージに入った別個の医薬組成物の形で含み得る。
組合せキットでは、成分が、連続投与、個別投与、および/または同時投与に適した形態で提供され得る。
「組合せキット」はまた、用法・用量指示などの指示とともに提供され得る。このような用法・用量指示は、例えば製剤ラベルによって、医師に提供される種類のものであっても、あるいは医師によって提供される種類のもの、例えば患者への指示などであってもよい。
別の実施形態では、必要とする対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法が記載され、ここでは、本明細書に記載される適切な併用療法の実施前に、対象のEGFR、例えばHER1、HER2、HER4などの遺伝子型および/または表現型状態を判定する。さらに別の実施形態では、このような対象のHER1、HER2、およびHER4の状態を適切な免疫組織化学またはin−situリハイブリダイゼーション法によって判定し得る。さらに別の実施形態では、本発明はまた、HER1、HER2もしくはHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の過剰発現または増幅に関連する病態を発現するリスクのあるヒト患者を、最初にそのようなヒト患者個人のHER1、HER2、またはHER4変異に対する素因を判定し、次いで、治療効果のある本明細書に記載される組合せを投与することによって治療する方法を提供する。
これより、以下の実施例を参照しながら、1つまたは複数の実施形態についてさらに詳細に説明する。ただし、これらの実施例は、その1つまたは複数の実施形態の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1:細胞成長阻害アッセイおよび組合せに関するデータ解析
EGFR過剰発現型または変異型癌細胞株を用いて、癌細胞成長阻害に対する本発明の組成物の効果を実施した。
EGFR過剰発現型または変異型癌細胞株を用いて、癌細胞成長阻害に対する本発明の組成物の効果を実施した。
1.細胞株および細胞成長条件ならびに個々の化合物およびその組合せのIC50決定
癌細胞および細胞成長条件に関する情報を下の表1に示す。
癌細胞および細胞成長条件に関する情報を下の表1に示す。
略号
ER:エストロゲン受容体;PR:プロゲステロン受容体;HER2:ヒト上皮成長因子受容体2;HER1:ヒト上皮成長因子受容体1;PIK3CA:ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒性、アルファポリペプチド;PTEN:ホスファターゼ・テンシン・ホモログ;+:陽性(過剰発現);−:陰性;m:変異体;ATCC:American Type Culture Collection;FBS:ウシ胎児血清。
ER:エストロゲン受容体;PR:プロゲステロン受容体;HER2:ヒト上皮成長因子受容体2;HER1:ヒト上皮成長因子受容体1;PIK3CA:ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒性、アルファポリペプチド;PTEN:ホスファターゼ・テンシン・ホモログ;+:陽性(過剰発現);−:陰性;m:変異体;ATCC:American Type Culture Collection;FBS:ウシ胎児血清。
H1975以外の全細胞を細胞播種前に72時間培養した。細胞を96ウェルプレートに4〜15×103細胞/ウェルで播いた。播種から約24時間後、細胞を個々の被験化合物、または2つの薬剤のモル比が一定である、もしくはモル比が一定でない2つの被験化合物の組合せの10種類の2倍または3倍段階希釈物に曝露した。3×103細胞/ウェルで2日間としたH1975以外の細胞を化合物の存在下で3日間インキュベートした。
2.細胞成長阻害(CI)の測定
「Nat Protoc.2006;1(3),1112−6」に従い、細胞タンパク質含有量の測定に基づく細胞成長阻害をスルホローダミンB比色アッセイにより求めた。SpectraMax(商標)プレートリーダーで540nmの吸光度を読み取った。H1975細胞については、CellTiter(商標)96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay試薬(Promega社)を製造業者のプロトコルに従って加えることにより、細胞成長(%)を求めた。
「Nat Protoc.2006;1(3),1112−6」に従い、細胞タンパク質含有量の測定に基づく細胞成長阻害をスルホローダミンB比色アッセイにより求めた。SpectraMax(商標)プレートリーダーで540nmの吸光度を読み取った。H1975細胞については、CellTiter(商標)96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay試薬(Promega社)を製造業者のプロトコルに従って加えることにより、細胞成長(%)を求めた。
インキュベート時間(2〜3日)にわたって被験薬剤または被験薬剤の組合せで処置した後、シグナルを溶媒(DMSO)で処置した細胞と比較して、細胞成長の阻害を推定した。細胞成長(%)を以下の方程式により算出した。
成長阻害の百分率を以下のものを用いて算出した:
a.Ti=Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100
b.Ti<Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]×100
Tの値はそれぞれ吸光度を意味する。Tz:時間ゼロ(被験群の処置前の細胞密度群)、C:被験薬剤を用いた100%対照成長、Ti:その濃度レベルの薬物の存在下での被験成長。50%の阻害がみられる濃度であるGI50は[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50から算出した。
成長阻害の百分率を以下のものを用いて算出した:
a.Ti=Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100
b.Ti<Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]×100
Tの値はそれぞれ吸光度を意味する。Tz:時間ゼロ(被験群の処置前の細胞密度群)、C:被験薬剤を用いた100%対照成長、Ti:その濃度レベルの薬物の存在下での被験成長。50%の阻害がみられる濃度であるGI50は[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50から算出した。
Calcusyn(商標)ソフトウェアを用いて、効力に対する組合せの効果を併用指数により評価した。2つの化合物の併用指数(CI)の範囲を表2に記載する。
3.結果
in vitroの細胞成長に対する単一の各薬剤の成長阻害効果および組合せの効果(CI)を表3a〜3fにまとめる。
in vitroの細胞成長に対する単一の各薬剤の成長阻害効果および組合せの効果(CI)を表3a〜3fにまとめる。
GraphPad Prism(商標)v6を用いて、ポジオチニブとパートナー薬物の組合せの50パーセント成長阻害値(GI50)を算出し、組合せのGI50の用量での単回投与成長阻害(%)も算出した。CalcuSyn(商標)(Biosoft社)を用いることにより、組合せのGI50の用量での併用指数(CI)を評価した。in vitroの細胞成長に対する組合せの効果を表4にまとめる。
実施例2:選択した細胞株の細胞増殖に対する相乗効果に関する試験
この実施例では、単独の、または他の薬剤と組み合わせたポジオチニブで処置した選択した癌細胞株Calu−3、BT−474、およびSK−BR−3に対する直接的な細胞殺滅効果を評価した。
この実施例では、単独の、または他の薬剤と組み合わせたポジオチニブで処置した選択した癌細胞株Calu−3、BT−474、およびSK−BR−3に対する直接的な細胞殺滅効果を評価した。
1.細胞株および細胞成長条件ならびに個々の化合物およびその組合せのIC50決定。
いずれの細胞も、記載した培地中、温度37℃、CO2 5%、湿度95%で培養した。細胞を96ウェルプレートに4〜15×103細胞/ウェルで播いた。播種から約24時間後、細胞を個々の被験化合物、または2つの薬剤のモル比が一定である、もしくはモル比が一定でない2つの被験化合物の組合せの10種類の2倍または3倍段階希釈物に曝露した。細胞を化合物の存在下で3日間インキュベートした。
いずれの細胞も、記載した培地中、温度37℃、CO2 5%、湿度95%で培養した。細胞を96ウェルプレートに4〜15×103細胞/ウェルで播いた。播種から約24時間後、細胞を個々の被験化合物、または2つの薬剤のモル比が一定である、もしくはモル比が一定でない2つの被験化合物の組合せの10種類の2倍または3倍段階希釈物に曝露した。細胞を化合物の存在下で3日間インキュベートした。
個別および組合せレジメンそれぞれの成長阻害効果を下に記載する。
様々な作用機序を示す個々の被験化合物の細胞阻害活性をCalu−3、BT−474、およびSK−BR−3細胞株で検討した。ポジオチニブは、3つの細胞株に対する細胞増殖阻害の効力が高く、IC50がそれぞれ、Calu−3に対して0.001μM〜0.009μM、BT−474に対して0.0015μM未満および0.001μM、SK−BR−3に対して0.001μMであった。Calu−3細胞株に対しては、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブのIC50がそれぞれ4.475μM、0.167μM、および0.042μMであり、BT−474は、レトロゾール、パルボシクリブ、およびトラメチニブによる処置に対してわずかに応答を示すか、全く応答を示さなかった。ペメトレキセドはこれらの2つの細胞には効果を示さず、むしろ、T−DM1が最も応答性が高く、IC50は、Calu−3に対して90.449μg/ml、SK−BR−3に対して0.030μg/ml未満であった。
2.細胞成長阻害(CI)の測定
インキュベート時間(2〜3日)にわたって被験薬剤または被験薬剤の組合せで処置した後、シグナルを溶媒(DMSO)で処置した細胞と比較して、細胞成長の阻害を推定した。細胞成長(%)を以下の方程式により算出した。
インキュベート時間(2〜3日)にわたって被験薬剤または被験薬剤の組合せで処置した後、シグナルを溶媒(DMSO)で処置した細胞と比較して、細胞成長の阻害を推定した。細胞成長(%)を以下の方程式により算出した。
ブリス独立モデルおよびロウェヴェ(Lowewe)相加性モデルの両方を用いて成長阻害の百分率を算出した。5より大きいスコアが相乗効果を表し、−5未満のスコアが拮抗作用を表す。
3.結果
Calu−3、BT−474、またはSK−BR−3細胞株を、下の表に示す組合せで示される通りに、それぞれ6×6の組合せ行列で第二の化合物と組み合わせたポジオチニブを用い、37℃、CO2 5%、湿度95%で3日間試験した:
Calu−3、BT−474、またはSK−BR−3細胞株を、下の表に示す組合せで示される通りに、それぞれ6×6の組合せ行列で第二の化合物と組み合わせたポジオチニブを用い、37℃、CO2 5%、湿度95%で3日間試験した:
下の表に、選択した癌細胞株に対する2化合物の組合せのCI値(または細胞生存率のグラフ)を示す。
図8(A)および(B)に、Calu3細胞株に対するポジオトニブ(Poziotnib)とペメトレキセドまたはレトロゾールの組合せの効果を示す。
この試験は、Calu−3、BT−474、およびSK−BR−3細胞株に対して考え得る上記の組合せの相乗効果をさらに評価するために実施したものである。併用指数(CI)を用いた解析から、ほとんどの組合せが、特に2つの被験化合物で処置したとき、それぞれの中間濃度範囲で相乗効果を示した。
4.考察
上の表に示される通り、ポジオチニブと別の薬物の組合せは、一実施形態では、HER1またはHER 2遺伝子が過剰発現するか変異している乳癌、胃癌、肺癌、または食道癌の細胞に関する成長阻害試験で相乗効果を示した。
上の表に示される通り、ポジオチニブと別の薬物の組合せは、一実施形態では、HER1またはHER 2遺伝子が過剰発現するか変異している乳癌、胃癌、肺癌、または食道癌の細胞に関する成長阻害試験で相乗効果を示した。
非小細胞肺癌(NSCLC)の場合、Her1を活性化させる変異であるexon19del変異を有するHCC827細胞にパクリタキセルまたはシスプラチンをポジオチニブと組み合わせて投与したところ、優れた相乗効果がみられた。ポジオチニブを5−FUと組み合わせたところ、同じ試験条件下で相乗効果は全く観察されなかった。T790M変異の存在により第一世代EGFR TKIに対して耐性を示す細胞株のH1975細胞では、ポジオチニブをEGFR抗体のセツキシマブと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のGI50以下の濃度で優れた相乗効果がみられた。H1975細胞では、ポジオチニブをパクリタキセルまたは5−FUと組み合わせたとき、一部の濃度で相乗効果がみられたが、ポジオチニブをシスプラチンと組み合わせたとき、同じ試験条件下で全く相乗効果は観察されなかった。
乳癌の場合、ポジオチニブをパクリタキセル、シスプラチン、または5−FUと組み合わせたとき、Her2過剰発現型でエストロゲン受容体(ER)陰性のBT−474細胞に対して高い相乗効果がみられた。ポジオチニブをトラスツズマブと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のGI50以下の一部の濃度で弱い相乗効果がみられた。ポジオチニブをビノレルビンと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のGI50以下の濃度で相乗効果は観察されなかった。同様に、ビノレルビンをポジオチニブと組み合わせたとき、Her2過剰発現型でER陰性のSK−BR−3細胞に対して、相乗効果を示す十分な効果が観察された。一方、HERr2過剰発現型、ER陽性であり、トラスツズマブ耐性である細胞株のMDA−MB−361細胞には、ポジオチニブとビノレルビンの組合せが一部の濃度で相乗効果を示し、この組合せは、HER1およびHER2過剰発現型ではなく、ER陽性のMCF−7細胞に対してあらゆる濃度で相乗効果を示した。
また、HER2陰性、ER陰性であり、HER1過剰発現型のトリプル陰性乳癌細胞であるMDA−MB−468細胞では、ポジオチニブとビノレルビンの組合せにより、一部の濃度で相乗効果が観察された。トラスツズマブ耐性乳癌細胞のうちHER2が過剰発現する細胞であるMBA−MB−453細胞では、パクリタキセル、5−FU、シスプラチン、またはトラスツズマブをポジオチニブと組み合わせたとき、ポジオチニブ単独のGI50以下の濃度で優れた相乗効果が観察された。
ポジオチニブを他の薬物と組み合わせることによる相乗効果は、HER2過剰発現型の食道癌細胞株であるTE細胞に対してポジオチニブを5−FUと組み合わせたときにも優れたものであった。さらに、HER2過剰発現型の胃癌細胞株であるN−87細胞に対してポジオチニブをトラスツズマブと組み合わせたとき、一部の濃度で相乗効果が観察された。
以上の結果は、ポジオイトニブ(pozioitnib)と他の標的抗癌剤または細胞毒性抗癌剤の組合せが、一実施形態では、乳癌、胃癌、肺癌、および食道癌などの癌に対して極めて効果的であり、従来の治療剤に耐性を示す癌を効果的に阻害し得ることを示している。一実施形態による組合せが、HER1もしくはHER2過剰発現もその変異体もない癌細胞に対してさせ効果的であり得ることが確認される。
上記の通り、1つまたは複数の実施形態では、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための組合せ薬が提供され、この組合せを用いて新生物を効果的に治療し得る。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療する方法が提供され;必要とする患者にこの方法を用いると、新生物が効果的に治療され得る。
別の実施形態では、対象のHER1、HER2およびHER4、またはHER1、HER2もしくはHER4の変異体の少なくとも1つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物を治療するための組合せキットおよび医薬組成物を用いて、新生物を効果的に治療し得る。
本発明のその他の態様は、ポジオチニブと少なくとも1つの細胞毒性剤および/または少なくとも1つの分子標的化薬剤の新規な組合せおよび組合せの薬物レジメンを有効成分として含み、少なくとも1つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され;少なくとも1つの分子標的化薬剤は、少なくとも1つの上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤からなる群より選択される。EGFRファミリー阻害剤は抗EGFRファミリー抗体であり得る。組合せは、ポジオチニブと抗EGFRファミリー抗体とを含み得るものであり、抗EGFRファミリー抗体は、トラスツズマブ、マルゲツキシマブセツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブであり得る。上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤はmTOR阻害剤であり得る。組合せは、ポジオチニブとタキサンとを含み得る。タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルからなる群より選択され得る。組合せは、ポジオチニブと塩基類似体とを含み得る。塩基類似体は、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン(doxifludine)、フロクスウリジン、フルダラビン、およびデカルバジンからなる群より選択され得る。組合せは、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含み得る。白金系抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択され得る。組合せは、ポジオチニブとビンカアルカロイドとを含み得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンからなる群より選択され得る。mTOR阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスNanoCrystal、シロリムスTransDerm、シロリムス−PNP、エベロリムス、バイオリムスA9、リダホロリムス、ラパマイシン、TCD−10023、DE−109、MS−R001、MS−R002、MS−R003、Perceiva、XL−765、キナクリン、PKI−587、PF−04691502、GDC−0980、ダクトリシブ、CC−223、PWT−33597、P−7170、LY−3023414、INK−128、GDC−0084、DS−7423、DS−3078、CC−115、CBLC−137、AZD−2014、X−480、X−414、EC−0371、VS−5584、PQR−401、PQR−316、PQR−311、PQR−309、PF−06465603、NV−128、nPT−MTOR、BC−210、WAY−600、WYE−354、WYE−687、LOR−220、HMPL−518、GNE−317、EC−0565、CC−214、ABTL−0812、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せからなる群より選択され得る。少なくとも1つの細胞毒性剤は、パクリタキセル、シスプラチン、5−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。少なくとも1つの分子標的化薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。組合せ薬は、(A)ポジオチニブとパクリタキセル;(B)ポジオチニブとシスプラチン;(C)ポジオチニブと5−フルオロウラシル;(D)ポジオチニブとセツキシマブ;(E)ポジオチニブとトラスツズマブ;および(F)ポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。
組合せ薬レジメンには、新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群より選択され得る。新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択され得る。新生物は、(i)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失から選択される1つまたは複数のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌;(ii)HER1および/またはHER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌;(iii)HER2が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌;(iv)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌;(v)HER2、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌;(vi)HER2の過剰発現のある食道癌;ならびに(vii)HER2の過剰発現のある胃癌からなる群より選択され得る。
組合せ薬および治療する新生物は、(1)(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル;(2)(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとシスプラチン;(3)(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、(b)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌;または(c)HER2の過剰発現のある食道癌を治療するためのポジオチニブと5−フルオロウラシル;(4)L858RとT790MのEGFR置換、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する、HER1の過剰発現のある非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ;(5)(a)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または(b)HER2の過剰発現のある胃癌を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ;ならびに(6)(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、(b)エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、(c)HER1およびHER2の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または(d)HER2、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌を治療するためのポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。
本発明の別の態様は、必要とする対象またはHER1、HER2が過剰発現する癌を発現するリスクのある対象の新生物を治療する方法に関するものであり、この方法は、有効成分として治療有効量のポジオチニブと少なくとも1つの細胞毒性剤および/または少なくとも1つの分子標的化薬剤を個別に、または組み合わせて対象に投与することを含み、少なくとも1つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され;少なくとも1つの分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤からなる群より選択される。この方法の少なくとも1つの細胞毒性剤は、パクリタキセル、シスプラチン、5−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。この方法の少なくとも1つの分子標的化薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびその任意の組合せからなる群より選択され得る。個別の、または組み合わせる投与は、(a)ポジオチニブとパクリタキセル;(b)ポジオチニブとシスプラチン;(c)ポジオチニブと5−フルオロウラシル;(d)ポジオチニブとセツキシマブ;(e)ポジオチニブとトラスツズマブ;および(f)ポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。この方法の新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、または転移性細胞癌であり得る。新生物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択され得る。新生物は、(i)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失から選択される1つまたは複数のEGFR変異;ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、(ii)HER1および/またはHER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌;(iii)HER2が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌;(iv)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌;(v)HER1、HER2、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌;(vi)HER2の過剰発現のある食道癌;ならびに(vii)HER2の過剰発現のある胃癌からなる群より選択され得る。
この方法の投与および治療する新生物は、(1)(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル;(2)(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌を治療するためのポジオチニブとシスプラチン;(3)(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、(b)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または(c)HER2の過剰発現のある食道癌を治療するためのポジオチニブと5−フルオロウラシル;(4)HER1の過剰発現のあるL858RとT790MのEGFR置換;ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ;(5)(a)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または(b)HER2の過剰発現のある胃癌を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ;ならびに(6)(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、(b)エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、(c)HER1およびHER2の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または(d)HER2、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌を治療するためのポジオチニブとビノレルビンからなる群より選択され得る。
本発明の別の態様は、対象の新生物を治療するためのキットに関するものであり、このキットは、第一の部分と第二の部分とを含み、第一の部分はポジオチニブを含み、第二の部分は、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含み、少なくとも1つの細胞毒性剤は、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、少なくとも1つの分子標的化薬剤は、上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤からなる群より選択される。キットは、対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含み得る。
本明細書に記載される実施形態は、単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定しないものとして考えるべきであることを理解するべきである。各実施形態に含まれる特徴または態様についての説明は通常、他の実施形態の他の同様の特徴または態様に対して利用可能であるものとして考えられるべきである。ここまで、図面を参照しながら1つまたは複数の実施形態を説明してきたが、当業者には、のちの請求項によって定められる本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、実施形態の形態および詳細に様々な改変を施し得ることが理解されよう。
Claims (31)
- 対象の新生物を治療するための組合せ薬であって、ポジオチニブと少なくとも1つの細胞毒性剤および/または少なくとも1つの分子標的化薬剤との組合せを有効成分として含み、
前記少なくとも1つの細胞毒性剤が、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、
前記少なくとも1つの分子標的化薬剤が、少なくとも1つの上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤からなる群より選択される、
組合せ薬。 - 前記EGFRファミリー阻害剤が抗EGFRファミリー抗体である、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記組合せが、ポジオチニブと抗EGFRファミリー抗体とを含む、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記抗EGFRファミリー抗体が、トラスツズマブ、T−DM1、マルゲツキシマブセツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブである、請求項3に記載の組合せ薬。
- 前記上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤がmTOR阻害剤である、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記組合せが、ポジオチニブとタキサンとを含む、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルからなる群より選択される、請求項6に記載の組合せ薬。
- 前記組合せが、ポジオチニブと塩基類似体とを含む、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記塩基類似体が、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン(doxifludine)、フロクスウリジン、フルダラビン、およびデカルバジンからなる群より選択される、請求項8に記載の組合せ薬。
- 前記組合せが、ポジオチニブと白金系抗悪性腫瘍薬とを含む、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記白金系抗悪性腫瘍薬が、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択される、請求項10に記載の組合せ薬。
- 前記組合せが、ポジオチニブとビンカアルカロイドとを含む、請求項1に記載の組合せ薬。
- ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンからなる群より選択される、請求項12に記載の組合せ薬。
- 前記mTOR阻害剤が、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスNanoCrystal、シロリムスTransDerm、シロリムス−PNP、エベロリムス、バイオリムスA9、リダホロリムス、ラパマイシン、TCD−10023、DE−109、MS−R001、MS−R002、MS−R003、Perceiva、XL−765、キナクリン、PKI−587、PF−04691502、GDC−0980、ダクトリシブ、CC−223、PWT−33597、P−7170、LY−3023414、INK−128、GDC−0084、DS−7423、DS−3078、CC−115、CBLC−137、AZD−2014、X−480、X−414、EC−0371、VS−5584、PQR−401、PQR−316、PQR−311、PQR−309、PF−06465603、NV−128、nPT−MTOR、BC−210、WAY−600、WYE−354、WYE−687、LOR−220、HMPL−518、GNE−317、EC−0565、CC−214、ABTL−0812、およびその薬学的に許容される塩、またはその組合せからなる群より選択される、請求項5に記載の組合せ薬。
- 前記少なくとも1つの細胞毒性剤が、パクリタキセル、シスプラチン、5−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記少なくとも1つの分子標的化薬剤が、セツキシマブ、トラスツズマブ、T−DM1、およびその任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記組合せが、
(A)ポジオチニブとパクリタキセル、
(B)ポジオチニブとシスプラチン、
(C)ポジオチニブと5−フルオロウラシル、
(D)ポジオチニブとセツキシマブ、
(E)ポジオチニブとトラスツズマブ、
(F)ポジオチニブとT−DM1、および
(G)ポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項1に記載の組合せ薬。 - 前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群より選択される、請求項1に記載の組合せ薬。
- 前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項18に記載の組合せ薬。
- 前記新生物が、
(i)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失から選択される1つまたは複数のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(ii)HER1および/またはHER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(iii)HER2が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、
(iv)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
(v)HER2、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌、
(vi)HER2の過剰発現のある食道癌、ならびに
(vii)HER2の過剰発現のある胃癌
からなる群より選択される、請求項19に記載の組合せ薬。 - 前記組合せおよび治療する前記新生物が、
(1)ポジオチニブとパクリタキセルであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル、
(2)ポジオチニブとシスプラチンであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、あるいは
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン、
(3)ポジオチニブと5−フルオロウラシルであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または
(c)HER2の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと5−フルオロウラシル、
(4)ポジオチニブとセツキシマブであって、HER1の過剰発現のあるL858RとT790MのEGFR置換、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ、
(5)ポジオチニブとトラスツズマブであって、
(a)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌または
(b)HER2の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ、ならびに
(6)ポジオチニブとビノレルビンであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
(c)HER1およびHER2の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
(d)HER2、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項1に記載の組合せ薬。 - 対象の新生物を治療する方法であって、治療有効量のポジオチニブと少なくとも1つの細胞毒性剤および/または少なくとも1つの分子標的化薬剤を有効成分として個別に、または組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記少なくとも1つの細胞毒性剤が、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、
前記少なくとも1つの分子標的化薬剤が、上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤からなる群より選択される、
方法。 - 前記少なくとも1つの細胞毒性剤が、パクリタキセル、シスプラチン、5−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびその任意の組合せからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの分子標的化薬剤が、セツキシマブ、トラスツズマブ、T−DM1、およびその任意の組合せからなる群より選択される、22に記載の方法。
- 前記投与が、
(a)ポジオチニブとパクリタキセル、
(b)ポジオチニブとシスプラチン、
(c)ポジオチニブと5−フルオロウラシル、
(d)ポジオチニブとセツキシマブ、
(e)ポジオチニブとトラスツズマブ、
(f)ポジオチニブとT−DM1、および
(g)ポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。 - 前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、または転移性細胞癌である、請求項22に記載の方法。
- 前記新生物が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記新生物が、
(i)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失から選択される1つまたは複数のEGFR変異;ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(ii)HER1および/またはHER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(iii)HER2が発現しているが、その過剰発現はみられないエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、
(iv)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
(v)HER1、HER2、およびエストロゲン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌、
(vi)HER2の過剰発現のある食道癌、ならびに
(vii)HER2の過剰発現のある胃癌
からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。 - 前記投与および治療する前記新生物が、
(1)ポジオチニブとパクリタキセルであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、または
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとパクリタキセル、
(2)ポジオチニブとシスプラチンであって、
(a)L858R置換、T790M置換、および/またはエクソン19欠失のEGFR変異、ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌、
(b)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、または
(c)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌
を治療するためのポジオチニブとシスプラチン、
(3)ポジオチニブと5−フルオロウラシルであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または
(c)HER2の過剰発現のある食道癌
を治療するためのポジオチニブと5−フルオロウラシル、
(4)ポジオチニブとセツキシマブであって、HER1の過剰発現のあるL858RとT790MのEGFR置換;ならびに/あるいはA763、A767、S768、V769、D770、N771、P772、およびH773置換、および/またはエクソン20欠失からなる群より選択される1つまたは複数のEGFR変異を有する非小細胞肺癌を治療するためのポジオチニブとセツキシマブ、
(5)ポジオチニブとトラスツズマブであって、
(a)HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、または
(b)HER2の過剰発現のある胃癌
を治療するためのポジオチニブとトラスツズマブ、ならびに
(6)ポジオチニブとビノレルビンであって、
(a)HER2の過剰発現のあるエストロゲン受容体陰性乳癌、
(b)エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の二重陽性であり、HER2の過剰発現のあるトラスツズマブ耐性乳癌、
(c)HER1およびHER2の過剰発現に関して二重陰性であるエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体二重陽性乳癌、または
(d)HER2、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関して三重陰性であるHER1過剰発現乳癌
を治療するためのポジオチニブとビノレルビン
からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。 - 対象の新生物を治療するためのキットであって、第一の部分と第二の部分とを含み、前記第一の部分がポジオチニブを含み、前記第二の部分が、細胞毒性剤および分子標的化薬剤からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含み、
前記少なくとも1つの細胞毒性剤が、タキサン、塩基類似体、白金系抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群より選択され、
前記少なくとも1つの分子標的化薬剤が、上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリー阻害剤および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤からなる群より選択される、
キット。 - 対象のHER1、HER2もしくはHER4、またはその変異体の過剰発現または増幅に関する新生物を治療するための指示を含む添付文書をさらに含む、請求項30に記載のキット。
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