KR20210024568A - 포지오티닙과 세포독성제 및/또는 다른 분자로 표적화된 물질의 조합 및 이의 용도 - Google Patents

포지오티닙과 세포독성제 및/또는 다른 분자로 표적화된 물질의 조합 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

포지오티닙과, 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질의 조합; 및 상기 조합의 용도가 제공된다.

Description

포지오티닙과 세포독성제 및/또는 다른 분자로 표적화된 물질의 조합 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본원은 2018년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/689,530호의 이익을 주장하고, 이의 전체 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
하나 이상의 실시형태는 포지오티닙과 세포독성제 및/또는 분자로 표적화된 물질을 포함하는 조합 약물 및 약물의 용도에 관한 것이다.
포지오티닙은 Her1, Her2 및 Her4를 포함하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 패밀리를 선택적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 저분자량 화합물이다. 포지오티닙은 또한 EGFR 및 Her2 활성화 및 내성 돌연변이체를 억제하는 데 고도로 효과적인 pan-Her 억제제이다. 포지오티닙의 활성은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 US 제8,188,102B호 및 US 제2013/0071452A1호에 개시되어 있다. US 제8,188,102B호에서, 화학식 1의 화합물은 실시예 36의 화합물이다.
EGFR은 수용체 부분 및 티로신 키나제 부분으로 이루어진 단백질인 단백질 티로신 키나제 중에서 처음으로 알려진 성장 인자 수용체이고, 이것은 세포막을 통해 세포 밖으로부터 세포 내로 신호를 전달한다. EGFR 티로신 키나제 패밀리는 EGFR/ErbB1, Her2/ErbB2, Her3/ErbB3 및 Her4/ErbB4의 4개의 하위유형 수용체(각각 이하 "Her1, Her2, Her3 및 Her4"라고도 칭함)를 갖는다. 이들 모두는 그 패밀리의 2개의 상이한 구성원을 포함하는 이종이합체 또는 동종이합체로서 신호전달 복합체를 형성할 수 있다. EGFR은 세포내 신호 전달을 통해 정상 세포 조절에서 필수 역할을 하지만, 수용체를 통해 전달된 신호가 과발현 또는 활성화 돌연변이체로 인해 제어될 수 없을 때, EGFR은 세포 신호전달 시스템을 활성화하여 종양 세포의 성장 또는 분화, 신생혈관화, 전이 및 내성 발현을 유도한다. (Wells A. Int J Biochem Cell Bio1., 1999, 31, 637 및 Nancy E. Hynes 및 Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR이 자주 대부분의 고형 암 세포에서 비정상적으로 과발현되거나 돌연변이되고, 이것이 불량한 예후와 연관된다고 보고되었다. 따라서, EGFR을 통한 암 세포의 신호 전달이 차단되면 항암 효과가 우수할 것이라는 기대를 가지며 EGFR을 표적화하는 항암제를 개발하기 위한 연구가 활발히 추구되고 있다.
EGFR-표적화된 항암제는 수용체의 세포외 도메인을 표적화하는 단일클론 항체 약물로서 그리고 세포내 티로신 키나제를 표적화하는 저분자량 약물로서 분류된다. EGFR-표적화 항체 약물의 예는 Her2-특이적 인간화 단일클론 항체인 트라스투주맙, 및 Her1-특이적 키메라(마우스/인간) 단일클론 항체인 세툭시맙을 포함한다. 트라스투주맙 및 세툭시맙은 각각 Her2 양성 진행성 유방암 및 위암 및 Her1 양성 전이성 결장직장암 및 두경부암에 대한 단독의 또는 병용 치료의 치료제로서 사용된다. EGFR-표적화 저분자량 약물의 예는 EGFR/ErbB1의 선택적 억제제인 게피티닙 및 에를로티닙, 및 EGFR 및 Her2 둘 다의 억제제인 라파티닙을 포함하다. 게피티닙 및 에를로티닙은 폐암의 치료제로서 사용되고, 라파티닙은 Her2 양성 진행성 유방암에 사용되고, 다른 고형 암 치료에 대한 적응증을 확장하도록 임상 실험이 수행된다.
그러나, 최근에 EGFR 표적 치료에서의 내성 발현은 사용된 약물의 반응 시간을 감소시키는 것으로 보고되었다. 게피티닙 또는 에를로티닙으로 치료된 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 비소세포 폐 암종(NSCLC) 환자가 약 8개월 내지 16개월 후에 약물에 내성이고, 환자의 약 60%가 EGFR T790M 돌연변이로 인해 내성인 것으로 보고되었다(Helena A. Yu 등, Clin. Cancer Res. 19(8), 2240, 2013). 또한, 항체 약물인 트라스투주맙로 치료된 Her2 양성 전이성 유방암 환자의 경우에, 환자의 66% 내지 88%는 다양한 기전으로 인해 신생 내성 또는 획득 내성을 나타내는 것으로 공지되어 있다(Alice Chung 등, Clin. Breast Cancer 13(4), 223, 2013).
이와 관련하여, EGFR 표적화 치료제가 EGFR/Her2 과발현 또는 돌연변이를 갖는 고형 암의 치료에 상당한 효과를 갖는다는 사실에도 불구하고 EGFR 표적화 치료제의 개발은 그 효능이 1차 내성 및 2차 내성의 생성으로 인해 긴 기간 동안 유지될 수 없다는 점에서 제한을 갖는다. 따라서, EGFR/Her2 과발현 또는 돌연변이를 갖는 고형 암의 치료에서 효능을 향상시키고 내성을 극복할 수 있는 효과적인 치료학적 치료법에 대한 긴급한 필요성이 있다.
본 발명은 이러한 필요성을 해결한다. 일 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 조합 약물이 제공되고, 조합 약물은 활성 성분으로서의 포지오티닙과 세포독성제 및 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조합을 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 약제 또는 약제들의 제조에서의 조합 약물의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 포지오티닙과 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료학적 유효량을 포함하는 활성 성분의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 키트가 제공되고, 키트는 제1 부분 및 제2 부분을 포함하고, 제1 부분은 포지오티닙을 포함하고, 제2 부분은 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 키트는 또한 대상체에서의 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 이의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있다.
이들 및/또는 다른 양태는 동반된 도면과 함께 취해진 실시형태의 하기 설명으로부터 명확하고 더 용이하게 이해될 것이고, 도면에서:
도 1a 내지 도 1d는 Her2-과발현되고, 트라스투주맙 민감한 유방암 세포주인 BT-474 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 1a는 단독의 및 조합에서의 10 μM의 시스플라틴 및 0.25 nM 내지 2 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 1b는 단독의 및 파클리탁셀:포지오티닙 = 1:1의 비율의 조합에서의 0.25 nM 내지 2 nM의 농도 범위 내의 파클리탁셀 및 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 1c는 단독의 및 조합에서의 5 μM의 5-FU 및 0.25 nM 내지 2 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 1d는 단독의 및 트라스투주맙:포지오티닙 = 100:1의 비율의 조합에서의 5 nM 내지 100 nM의 농도 범위 내의 트라스투주맙 및 0.05 nM 내지 1 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다;
도 2a 내지 도 2c는 HER2-과발현되고, 트라스투주맙 내성이고, PIK3CA 돌연변이를 갖는 유방암 세포주인 MDA-MB-453 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 2a는 단독의 및 파클리탁셀:포지오티닙 = 1:1의 비율의 조합에서의 0.3 nM 내지 2.5 nM의 농도 범위 내의 파클리탁셀 및 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 2b는 단독의 및 또는 5-FU:포지오티닙 = 200:1의 비율의 조합에서의 60 nM 내지 500 nM의 농도 범위 내의 5-FU 및 0.3 nM 내지 2.5 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 2c는 단독의 및 트라스투주맙:포지오티닙 = 10:1의 비율의 조합에서의 0.5 nM 내지 25 nM의 농도 범위 내의 트라스투주맙 및 0.05 nM 및 2.5 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다;
도 3은 Her1 및 Her2가 과발현되지 않는 에스트로겐 수용체-양성 유방암 세포주인 MCF-7 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 3은 단독의 및 조합에서의 2 nM의 비노렐빈 및 0.1 μM 내지 10 μM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다;
도 4는 Her2-과발현되고, 트라스투주맙 내성이고, PIK3CA 돌연변이를 갖는 유방암 세포주인 MDA-MB-361 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 4는 단독의 및 조합에서의 1 nM의 비노렐빈 및 1 μM 내지 10 μM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다;
도 5는 Her2-과발현된 식도암 세포주인 TE-4 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 5는 단독의 및 조합에서의 10 nM 내지 50,000 nM의 농도 범위 내의 5-FU 및 0.5 nM의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다;
도 6a 및 도 6b는 Her1 L858R 돌연변이를 갖는 NSCLC 세포주인 HCC827 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 6a는 단독의 및 파클리탁셀:포지오티닙 = 10:1의 비율의 조합에서의 0.5 nM 내지 20 nM의 농도 범위 내의 파클리탁셀 및 0.05 nM 내지 2 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 6b는 단독의 및 시스플라틴:포지오티닙 = 2,000:1의 비율의 조합에서의 0.1 nM 내지 4 μM의 농도 범위 내의 시스플라틴 및 0.05 nM 내지 2 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다; 그리고
도 7a 및 도 7b는 Her1 L858R/T790M 돌연변이를 보유하는 NSCLC 세포주인 H1975 세포에서의 상승 효과의 예를 보여준다. 도 7a는 단독의 및 파클리탁셀:포지오티닙 = 10:1의 비율의 조합에서의 1.5 nM 내지 50 nM의 농도 범위 내의 파클리탁셀 및 0.15 nM 내지 5 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다. 도 7b는 단독의 및 세툭시맙:포지오티닙 = 200:1의 비율의 조합에서의 80 nM 내지 5,000 nM의 농도 범위 내의 세툭시맙 및 0.4 nM 내지 25 nM의 농도 범위 내의 포지오티닙의 용량 반응 곡선을 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 Calu3 세포주에 대한 포지오티닙 및 페메트렉시드 또는 레트로졸 조합의 효과를 나타낸다.
실시형태를 상세히 참조할 수 있을 것이고, 이의 예는 동반된 도면에서 예시되고, 여기서 유사한 참조 번호는 도처에서 동일한 요소를 지칭한다. 이와 관련하여, 본 실시형태는 상이한 형태를 가질 수 있고, 본원에 기재된 설명으로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 실시형태는 본 설명의 양태를 설명하도록 도면을 참조하여 단순히 하기 기재되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 연관된 기재된 항목 중 하나 이상의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다. "적어도 하나"와 같은 표현은 요소의 목록의 앞에 있을 때 요소의 전체 목록을 수식하고, 그 목록의 개별 요소를 수식하지는 않는다.
일 실시형태에 따르면, 신생물을 치료하기 위한 조합 약물이 제공된다. 보다 구체적인 실시형태에서, 신생물은 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관되고, 조합 약물은 활성 성분으로서의 포지오티닙과 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질의 조합을 포함한다.
포지오티닙, 즉 1-[4-[4-(3,4-디클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염은 화학식 1로 표현된 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산염, 유기산염 또는 금속 염일 수 있다. 무기산염은 염산, 인산, 황산 또는 이황산의 염일 수 있다. 유기산염은 말산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 베실산, 캄실산 또는 에디실산의 염일 수 있다. 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염 또는 칼륨염일 수 있다. 일 실시형태에서, 포지오티닙은 정제(tablet) 형태의 염산일 수 있다. 포지오티닙은 0.1 mg 내지 50 mg의 양으로 투여될 수 있다.
포지오티닙은 Her1, Her2 및 Her4를 포함하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리를 선택적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 저분자량 화합물이다. 포지오티닙은 또한 EGFR 및 Her2 활성화 및 내성 돌연변이체를 억제하는 데 고도로 효과적인 pan-Her 억제제이다. 포지오티닙의 활성은 본원에 그 전체가 참고로 포함된 미국 특허 US 제8,188,102B호 및 US 제2013/0071452A1호에 개시되어 있다. US 제8,188,102B호에서, 화학식 1의 화합물은 실시예 36의 화합물이다. 포지오티닙은 시험관내 Her1 또는 Her2 과발현 또는 활성화된 돌연변이체를 갖는 다양한 암종에서 종양 세포의 성장을 억제하고, 게피티닙 또는 에를로티닙에 내성인 폐암 세포의 성장을 효과적으로 억제한다. 또한, 이것은 이러한 종양 세포가 이식된 동물 신체인 이종-이식 동물 모델에서 종양 성장을 효과적으로 차단하였다. 또한, 포지오티닙은 EGFR 및 이의 돌연변이에 광범위하고 우수한 억제 효과를 갖고, 다른 공지된 EGFR-표적화된 항체 약물 및 저분자량 약물에 내성인 분야를 포함하여 치료 영역은 광범위하고 더 효과적일 수 있다. 이에 기초한 다른 약물과의 병용 치료는 또한 다양한 고형 암에 대한 내성의 효과를 개선할 수 있고, 종래의 치료제를 사용하여 생성된 효과와 비교하여 반응 속도를 개선하고 생존 시간을 연장할 수 있다.
세포독성제는 세포에 세포독성 효과를 갖는 물질을 지칭한다. 세포독성 효과는 표적 세포(즉, 종양 세포)의 고갈, 제거 및/또는 사멸을 지칭한다. 세포독성제는 항대사물질, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금계 항신생물제, 항체 기반 EGFR 억제제, 항체 기반 HER2/3 억제제, 혈관신생 억제제, mTOR 억제제, CDK4 및 CDK6 억제제 또는 아로마타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 조합은 적어도 2종의 세포독성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합은 항대사물질, 유사분열 억제제, 알킬화제, 혈관신생 억제제 및 백금계 항신생물 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종, 또는 이들 모두를 포함할 수 있다.
항대사물질은 뉴클레오타이드의 염기인 푸린 또는 피리미딘의 형성을 억제하여 세포에서 DNA 합성을 억제하는 약물일 수 있다. 일 실시형태에서, 항대사물질은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 페메트렉시드, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈, 하이드록시카바마이드, 데카르바진, 하이드록시우레아 및 아스파라기나아제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 실시형태에서, 항대사물질은 염기 유사체이고, 본원에서의 염기 유사체의 용어는 푸린 염기 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실 이외에 뉴클레오타이드 및 뉴클레오사이드 유사체를 포함한다.
유사분열 억제제는 미세소관-탈안정화제, 미세소관-안정화제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 유사분열 억제제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 유사분열 억제제는 예를 들어 비제한적인 예로서 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바이탁셀을 포함하는 탁산이다. 다른 구체적인 실시형태에서, 유사분열 억제제는 예를 들어 비제한적인 예로서 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, 빈카미놀, 빈부르닌, 비네리딘 및 빈데신을 포함하는 빈카 알칼로이드 또는 이의 유도체이다.
유사분열 억제제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴리드, 2-메톡시에스트라디올, GTx-230, 트라스투주맙 엠타신(T-DM1), 크롤리불린, D1302A-메이탄시노이드 접합체 IMGN-529, 로보투주맙 메르탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론, 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코데르몰리드, 엘레우테로빈, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬화제"는 핵산에 하나 이상의 알킬기(CnHm, 여기서 n 및 m은 정수임)를 부가하는 물질이다. 본 발명에서, 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 에틸렌이민, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질소 머스타드의 비제한적인 예는 메클로르에타민, 클로르암부실, 사이클로포스파미드, 벤다무스틴, 이포스파미드, 멜팔란, 멜팔란 플루페나미드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 니트로소우레아의 비제한적인 예는 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 알킬 설포네이트의 비제한적인 예는 부술판 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 트리아진의 비제한적인 예는 다카르바진, 테모졸로마이드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 에틸렌이민의 비제한적인 예는 티오테파, 아트레타민, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 알킬화제는 ProLindacTM, Ac-225 BC-8, ALF-2111, 트로포스파미드, MDX-1203, 티오우레이도부티로니트릴, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 글루포스파미드, HuMax-TAC 및 PBD ADC 조합, BP-C1, 트레오술판, 니푸르티목스, 임프로술판 토실레이트, 라니무스틴, ND-01, HH-1, 22P1G 세포 및 이포스파미드 조합, 에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴, 러비넥테딘, 트라벡테딘, 알트레아타민, SGN-CD33A, 포테무스틴, 네다플라틴, 헵타플라틴, 아파지퀀, SG-2000, TLK-58747, 라로무스틴, 프로카르바진, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
혈관신생 억제제는 새로운 혈관의 성장(혈관신생)을 억제하는 물질이다. 일부 혈관신생 억제제는 신체 조절의 내인성 및 정상 부분이고, 다른 것은 약제학적 약물 또는 식이를 통해 외인성으로 얻어진다. 적어도 하나의 실시형태에서, 혈관신생 억제제는 베브시주맙, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파티닙을 포함한다.
백금계 항신생물 약물은 시스플라틴, 카보플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "분자로 표적화된 물질"은 대상체에게 투여될 때 단일 분자 또는 분자 그룹, 바람직하게는 종양 성장 및 진행에 관여된 것의 기능을 방해하는 물질이다. 본 발명의 분자로 표적화된 물질의 비제한적인 예는 신호 전달 억제제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능의 조절제, 면역계 조절제, 항체-약물 접합체(ADC) 및 이들의 조합을 포함한다.
분자로 표적화된 물질은 표피 성장 인자 수용체 패밀리 억제제(EGFRi), 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제, 면역 관문 억제제, 역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제, B-세포 림프종-2(BCL-2) 억제제, B-Raf 억제제, 사이클린-의존적 키나제 억제제(CDKi), 예컨대 CDK4/CDK6 억제제, 팔보시클립, ERK 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi), 열 쇼크 단백질-90 억제제(HSP90i), 야누스 키나제 억제제, 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 억제제, MEK 억제제, 예컨대 MEK1/MEK2 억제제 트라메티닙, 폴리 ADP 리보스 중합효소(PARP) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제(PI3Ki), Ras 억제제, 나트륨-글루코스 연결 수송체(SGLT) 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
나트륨-의존적 글루코스 동시수송체 억제제로도 공지된 적합한 나트륨-글루코스 연결 수송체(SGLT) 억제제는 나트륨/글루코스 동시수송체 1(SGLT1)의 억제제를 포함한다.
분자로 표적화된 물질은 아도-트라스투주맙 엠탄신(T-DM1), 알렘투주맙, 세툭시맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 131I-토시투모맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 데닐루킨 디프티톡스, 이브리투모맙 티욱세탄, 악시티닙, 보르테조밉, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 카르필조밉, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 토파시티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 알리트레티노인, 벡사로텐, 에버롤리무스, 로미뎁신, 템시롤리무스, 트레티노인, 보리노스타트, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 분자로 표적화된 물질은 항체 또는 항체 모이어티 또는 항체-약물 접합체를 포함할 수 있다.
EGFR 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 카네티닙, 펠리티닙, 네라티닙, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 트라스투주맙, 마르게툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 네시투무맙, 페르투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 세툭시맙, 이코티닙, 아파티닙, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서 EGFR 억제제는 항체 기반 EGFR 억제제, 예컨대 세툭시맙일 수 있고, 다른 실시형태에서 이것은 네시투무맙이고, 또 다른 실시형태에서 이것은 판티투무맙이다. 분자로 표적화된 물질은 항-EGFR 패밀리 항체 또는 항-EGFR 패밀리 항체를 포함하는 복합체일 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 항-HER1 항체, 항-HER2 항체 또는 항-HER4 항체일 수 있다.
HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 이의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물은 비정상 조직 성장일 수 있고, 이것이 덩어리를 형성하면, HER1, HER2, HER4 및 이의 돌연변이체 중 적어도 하나의 과발현 또는 HER1, HER2, HER4 또는 이의 돌연변이체를 암호화하는 적어도 하나의 유전자의 증폭을 갖는 종양이라 흔히 칭해진다. 일 실시형태에서, 돌연변이체는 엑손 18, 19, 20 및 21 중 어느 것 또는 이들의 조합에 존재할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이체는 엑손 19 결실, T790M 치환, L828R 치환, 또는 이들의 조합을 갖는 HER1일 수 있다. 다른 실시형태에서, 돌연변이는 엑손 20 삽입 돌연변이와 같이 HER2 엑손 20에 있을 수 있다. 다른 실시형태에서, 엑손 19 또는 20 또는 둘 다에서 하나 이상의 돌연변이가 있을 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이는 763번 내지 778번 아미노산 사이의 3개 내지 18개의 뉴클레오타이드의 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입 및/또는 결실을 포함한다.
다른 실시형태에서, 대상체는 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에서 2개, 3개 또는 4개의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로 결정될 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 C797 잔기에서 EGFR 돌연변이를 갖지 않는 것으로 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 EGFR 돌연변이는 엑손 20에서 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773에서 치환 및/또는 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 엑손 20 돌연변이는 A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH 및 N771dupNPH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 대상체로부터의 게놈 샘플은 타액, 혈액, 뇨, 정상 조직 또는 종양 조직 유래일 수 있다. 특정 양태에서, EGFR 엑손 20 돌연변이의 존재는 핵산 서열분석(예를 들어, 종앙 조직의 DNA 서열분석 또는 혈장으로부터의 순환 유리 DNA) 또는 PCR 분석에 의해 결정된다.
다른 실시형태는 대상체에게 유효량의 포지오티닙 및 2차 세포독성제를 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 엑손 19 또는 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로 결정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "과발현"은 단백질이 정상 세포보다 더 높은 수준으로 발현된다는 것을 나타낸다. 발현 수준은 면역조직화학, 형광 인시츄 혼성화(FISH: fluorescence in situ hybridization) 또는 색소생산성 인시츄 혼성화(CISH: chromogenic in situ hybridization)를 이용하여 측정될 수 있다. 신생물은 비소세포 폐암을 포함하는 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 또는 전이성 세포 암종일 수 있다.
대상체는 포유류일 수 있다. 포유류는 인간일 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명의 조합의 투여는 이 조합이 치료학적 유효량의 성분 화합물의 개별 투여와 비교할 때 i) 대부분의 활성 단일 물질보다 더 높은 항암 효과, ii) 상승적 또는 고도로 상승적 항암 활성, iii) 부작용 감소 프로필과 함께 향상된 항암 활성을 제공하는 투약 프로토콜, iv) 독성 효과 프로필의 감소, v) 치료 범위의 증가, vi) 성분 화합물의 하나 또는 둘 다의 생체이용률의 증가, 또는 vii) 개별 성분 화합물에 비해 아폽토시스의 증가의 개선된 특징 중 하나 이상을 제공할 것이라는 점에서 개별 성분 화합물에 비해 유리하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 그렇지 않으면 2개의 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체의 혼합물, 및 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체상으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, "포지오티닙", "세포독성제" 및 "분자로 표적화된 물질"의 용어의 각각은 상황에 적합할 수 있는 것처럼 언급된 화합물의 밀접히 관련된 형태 모두를 포함한다고 본원에서 이해된다. 예를 들어, 본원에서 "포지오티닙", "세포독성제" 및 "분자로 표적화된 물질"의 용어의 각각에 의해, 모든 호변이체 및 호변이체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 염은 범주 내에 포함된다. 포함된 범주에 대한 이 원칙은 바로 그 용어 "세포독성제" 및 "분자로 표적화된 물질"뿐만 아니라 이들 2개의 용어에 의해 한정된 군에 속하는 약물의 임의의 특정 구성원에 적용된다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 "시스플라틴"의 용어는 포지오티닙과 조합될 때 "세포독성제"의 용어에 대해 그런 것과 바로 동일하게 모든 이의 호변이체 및 호변이체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용질(본 발명에서, 용질은 포지오티닙 또는 이의 염과 세포독성제 또는 이의 염 및/또는 분자로 표적화된 물질 또는 이의 염일 수 있음) 및 용매에 의해 형성된 변하는 화학량론의 복합체인 것으로 이해되는 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 디메틸 설폭사이드, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합하게는, 사용된 용매는 약제학적으로 허용 가능한 용매이다. 적합하게는, 사용된 용매는 물이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 및 빈카 알칼로이드 항신생물 및 아로마타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸 및 아나스트로졸을 포함한다.
다른 실시형태에서, 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제, 예컨대 에버롤리무스, 템시롤리무스 및 시롤루무스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 항-EGFR 패밀리 항체를 포함한다. 다른 구체적인 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 탁산을 포함한다. 또 다른 구체적인 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 염기 유사체를 포함한다. 또 다른 구체적인 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 백금계 항신생물 약물을 포함한다. 또 다른 구체적인 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 빈카 알칼로이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 항-EGFR 패밀리 항체를 포함할 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 트라스투주맙, 세툭시맙, 마르게툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 네시투무맙 또는 페르투주맙일 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙과 트라스투주맙; 또는 포지오티닙과 세툭시맙일 수 있다. 포지오티닙은 염산염 형태일 수 있다. 조합은 세포독성제를 추가로 포함할 수 있다. 세포독성제는 유사분열 억제제일 수 있다. 유사분열 억제제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론, 또는 이들의 조합일 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙 및 트라스투주맙 및 비노렐빈을 포함할 수 있다. 비노렐빈은 주사 형태일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙 및 세툭시맙 및 파클리탁셀을 포함할 수 있다. 파클리탁셀은 주사 형태일 수 있다.
포지오티닙은 0.1 mg 내지 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 트라스투주맙은 체중 kg당 0.5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여될 수 있다. 세툭시맙은 체표면적당 100 mg/m2 내지 500 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
비노렐빈은 체표면적당 0.5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀은 체표면적당 100 mg/m2 내지 300 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
무엇보다도 상표명 HerceptinTM 하에 판매되는 트라스투주맙은 유방암을 치료하기 위해 사용된 단일클론 항체이다. 구체적으로는, 이것은 HER2 수용체 양성인 유방암에 사용된다. 트라스투주맙은 정맥으로의 느린 주사 및 피부 바로 아래의 주사에 의해 주어진다.
세툭시맙은 전이성 결장직장암, 전이성 비소세포 폐암 및 두경부암의 치료에 사용된 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제이다. 세툭시맙은 상표명 ErbituxTM 하에 미국 및 캐나다에서는 제약회사 Bristol-Myers Squibb에 의해 유통되고, 미국 및 캐나다 밖에서는 제약회사 Merck KGaA에 의해 유통되는 정맥내 주입에 의해 주어진 키메라(마우스/인간) 단일클론 항체이다. 일본에서, Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb 및 Eli Lilly는 공통유통을 갖는다.
무엇보다도 상표명 TaxolTM 하에 판매되는 파클리탁셀(PTX)은 다수의 유형의 암을 치료하기 위해 사용된 화학요법 약제이다. 이것은 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암 및 췌장암을 포함한다. 이것은 정맥으로의 주사에 의해 주어진다.
일 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 유사분열 억제제를 포함할 수 있다. 유사분열 억제제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴리드, 2-메톡시에스트라디올, GTx-230, 트라스투주맙 엠타신(T-DM1), 크롤리불린, D1302A-메이탄시노이드 접합체 IMGN-529, 로보투주맙 메르탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론, 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코데르몰리드, 엘레우테로빈, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙 및 탁산, 빈카 알칼로이드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙과 파클리탁셀; 또는 포지오티닙과 비노렐빈을 포함할 수 있다. 신생물은 Her2가 과발현된 유방암일 수 있다.
추가의 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 세포독성제는 포지오티닙 단독 또는 포지오티닙 및 제2 세포독성제와 조합된 EGFR 억제제, 예컨대 Raf 억제제, RAS 억제제, MEK 억제제, MAPK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다.
포지오티닙은 0.1 mg 내지 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 비노렐빈은 체표면적당 0.5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀은 체표면적당 100 mg/m2 내지 300 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
무엇보다도 상표명 NavelbineTM 하에 판매되는 비노렐빈(NVB)은 다수의 유형의 암을 치료하기 위해 사용된 화학요법 약제이다. 이것은 유방암 및 비소세포 폐암을 포함한다. 이것은 정맥으로의 주사에 의해 또는 입에 의해 주어진다. 비노렐빈은 약제의 빈카 알칼로이드 패밀리에 있다. 이것은 미세소관의 정상 기능을 차단하고 이로써 세포 분열을 중단시킴으로써 작용한다고 생각된다.
일 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 mTOR 억제제, 및 AKT 및/또는 P13k 시스템 억제제를 포함할 수 있다. mTOR 억제제는 조타롤리무스, 우미롤리무스, 템시롤리무스, 시롤리무스, 시롤리무스 NanoCrystalTM, 시롤리무스 TransDermTM, 시롤리무스-PNP, 에버롤리무스, 바이올리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 페르세이바(Perceiva), XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙 및 라파마이신을 포함할 수 있다. 라파마이신은 주사 형태일 수 있다. 시롤리무스로도 공지된 라파마이신은 박테리아 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산된 화합물이다.
포지오티닙은 0.1 mg 내지 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 라파마이신은 체표면적당 0.5 mg/m2 내지 10 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 항대사물질을 포함할 수 있다. 항대사물질은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 페메트렉시드, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈, 하이드록시카바마이드, 데카르바진, 하이드록시우레아 및 아스파라기나아제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙 및 플루오로우라실을 포함할 수 있다. 5-플루오로우라실은 주사 형태일 수 있다.
포지오티닙은 0.1 mg 내지 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 5-플루오로우라실은 체표면적당 100 mg/m2 내지 3,000 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
무엇보다도 상표명 AdrucilTM 하에 판매되는 플루오로우라실(5-FU)은 암을 치료하기 위해 사용된 약제이다. 정맥으로의 주사에 의해, 이것은 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 유방암 및 자궁경부암에 사용된다. 이것은 크림으로서 기저 세포 암종에 사용된다. 플루오로우라실은 약제의 항대사물질 및 피리미딘 유사체 패밀리이다. 이것이 어떻게 작용하는지는 전적으로 명확하지는 않지만, 티미딜레이트 합성효소의 작용을 차단하고 이로써 DNA의 생산을 중단하는 것을 수반하는 것으로 생각된다.
일 실시형태에서, 조합은 포지오티닙 및 백금계 항신생물 약물을 포함할 수 있다. 백금계 항신생물 약물은 시스플라틴, 카보플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합의 예는 포지오티닙 및 시스플라틴을 포함할 수 있다. 시스플라틴은 주사 형태일 수 있다.
포지오티닙은 0.1 mg 내지 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 시스플라틴은 체표면적당 1 mg/m2 내지 100 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
시스플라틴은 다수의 암을 치료하기 위해 사용된 화학요법 약제이다. 이것은 고환암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 방광암, 두경부암, 식도암, 폐암, 중피종, 뇌종양 및 신경모세포종을 포함한다. 이것은 정맥으로의 주사에 의해 사용된다. 시스플라틴은 약제의 백금계 항신생물 패밀리에 있다. 이것은 부분적으로 DNA에 결합하고 DNA 복제를 억제함으로써 작용한다.
조합은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고, 약제학적 제제화가 가능하고, 이의 수혜자에게 해롭지 않다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 약물 조합 - 세포독성제 및/또는 분자로 표적화된 물질과 조합된 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 이의 염을 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법이 또한 제공되고, 상기 세포독성제 및/또는 분자로 표적화된 물질은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 상기 표시된 바대로, 사용된 약제학적 조합의 이러한 요소는 별개의 약제학적 조성물에 존재할 수 있거나, 하나의 약제학적 제제에서 함께 제제화될 수 있다.
약제학적 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 당업자에게 공지된 것처럼, 용량당 활성 성분의 양은 치료되는 병태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분의 일일 용량 또는 하위용량, 또는 이의 적절한 분수를 함유하는 것이다. 게다가, 이러한 약제학적 제제는 약제학적 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
세포독성제 및/또는 분자로 표적화된 물질과 조합된 포지오티닙은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 조합의 수혜자의 상태 및 치료되는 암에 따라 변할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 투여되는 각각의 물질이 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있고, 모든 성분 화합물이 약제학적 조성물/제제와 함께 배합될 수 있다고 또한 이해될 것이다. 적합하게는, 모든 성분 화합물은 별개의 약제학적 조성물에서 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 캡슐, 정제 또는 주사용 제제와 같은 편리한 투여형으로 혼입된다. 고체 또는 액체 약제학적 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체는 단독으로 또는 왁스와 함께 연장 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하지만, 적합하게는 투여량 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g일 수 있다. 액체 담체가 사용될 때, 제제는 적합하게 시럽, 엘릭시르, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 무균 주사용 액체, 예컨대 앰플 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 산제는 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 약제학적 담체, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조된다. 하나 이상의 착항료, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
상기 언급된 성분 이외에, 제제가 해당 제제의 유형과 관련하여 당해 분야에 관습적인 다른 물질을 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적절한 것은 착항료를 포함할 수 있다고 이해되어야 한다.
다른 양태에서, 본 발명의 조합(세포독성제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물 및/또는 분자로 표적화된 물질 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물과 조합된 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염)의 치료학적 유효량은 동시에 또는 연속하여 요법에서 인간에게 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 투여된 물질의 치료학적 유효량은 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 병태, 병태의 중증도, 제제의 성질 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로는, 치료학적 유효량은 주치의의 결정에 따를 것이다.
적합하게는, 본 발명은 야생형 또는 돌연변이체인 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하는 것에 관한 것이다. 이는 HER1, HER2 및 HER4의 하나에 대한 야생형 및 HER1, HER2 및 HER4의 둘에 대한 돌연변이체, HER1, HER2 및 HER4의 둘에 대한 야생형 및 HER1, HER2 및 HER4의 하나에 대한 돌연변이체, 및 HER1, HER2 및 HER4의 모두에 대한 돌연변이체인 환자를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "야생형"은 게놈 변형이 없는 자연적 집단에서 생기는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 지칭하는 것으로 당해 분야에서 이해된다. 당해 분야에 또한 이해되는 것처럼, "돌연변이체"는 각각 야생형 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에서 발견된 상응하는 아미노산 또는 핵산과 비교하여 아미노산 또는 핵산의 적어도 하나의 변형을 갖는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP: Single Nucleotide Polymorphism)이 돌연변이체의 용어에 포함되는데, 여기서 가장 널리 퍼진 발견된 (야생형) 핵산 가닥과 비교하여 핵산 가닥의 순서에서 단일 염기쌍 차이가 존재한다. HER1, HER2 또는 HER4에 대한 야생형 또는 돌연변이체이거나, HER1, HER2 또는 HER4 유전자의 증폭을 갖거나, HER1, HER2 또는 HER4 단백질의 과발현을 갖는 암을 포함하는 신생물은 공지된 방법에 의해 확인된다.
예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 HER1, HER2 및 HER4 종양 세포는 DNA 증폭 및 서열분석 기법, 각각 비제한적인 예로서 노던(Northern) 및 써던(Southern) 블롯을 포함하는 DNA 및 RNA 검출 기법 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기법 또는 인시츄 혼성화에 의해 확인될 수 있다. 야생형 및 돌연변이체 폴리펩타이드는 비제한적인 예로서 ELISA, 웨스턴 블롯 또는 면역세포화학과 같은 면역진단 기법을 포함하는 다양한 기법에 의해 검출될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 약제 또는 약제들의 제조에서의 조합 약물의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 포지오티닙과 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료학적 유효량을 포함하는 활성 성분의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물 및 조합에 관한 설명은 상기 설명에 정의된 바와 동일하다.
구체적인 실시형태에서 신생물은
(ⅰ) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암;
(ⅱ) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암;
(ⅲ) HER2가 발현되지만 이것이 과발현되지는 않은 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암;
(ⅳ) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
(ⅴ) HER2, 프로게스테론 수용체 및 에스트로겐 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암;
(ⅵ) HER2의 과발현을 갖는 식도암;
(ⅶ) HER2의 과발현을 갖는 위암;
(ⅷ) 763번 내지 778번 아미노산 사이의 3개 내지 18개의 뉴클레오타이드의 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실을 포함하거나, A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에서 2개, 3개 또는 4개의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖고/갖거나, C797 잔기에서 EGFR 돌연변이를 갖지 않는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암;
(ⅸ) A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH 및 N771dupNPH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 엑손 20 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구체적인 실시형태에서, 치료되는 신생물 및 조합은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 파클리탁셀
(a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암,
(b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는
(c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
(2) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 시스플라틴
(a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암,
(b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는
(c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
(3) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 5-플루오로우라실
(a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암,
(b) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는
(c) HER2의 과발현을 갖는 식도암;
(4) HER1의 과발현을 갖는 L858R 및 T790M의 EGFR 치환을 보유하는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 세툭시맙;
(5) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 트라스투주맙
(a) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는
(b) HER2의 과발현을 갖는 위암; 및
(6) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 비노렐빈
(a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암,
(b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 및 트라스투주맙-내성 유방암,
(c) HER1 및 HER2의 과발현과 관련하여 이중 음성인 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암, 또는
(d) HER2, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암.
또한, 본 발명의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에 고려되고, 여기서 약물 조합의 구성성분 약물은 프로드럭의 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
투약 프로토콜을 언급할 때, "일", "일당" 등의 용어는 자정에 시작하고 다음날 자정에 끝나는 하루의 달력일 내의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하는" 및 이의 파생어에 의해 이를 필요로 하는 환자에 대한 치료학적으로 효과적인 요법이 의도된다. 특정 병태와 관련하여, 치료는 (1) 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 상태를 개선하거나 예방하는 것, (2) (a) 병태로 이어지거나 이의 원인인 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해하는 것, (3) 병태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상 또는 이의 치료를 개선하는 것, 또는 (4) 병태의 진행 또는 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 느리게 하는 것을 의미한다. 예방학적 치료가 또한 이로써 고려된다. 당업자는 "예방"이 절대 용어가 아니라는 것을 이해할 것이다. 의학에서, "예방"은 병태 또는 이의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 이러한 병태 또는 이의 생물학적 징후의 발병을 지연시키는 약물의 예방학적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 대상체가 암을 발생시킬 높은 위험에서 있다고 고려될 때, 예컨대 대상체가 암의 강한 가족 병력을 가질 때 또는 대상체가 발암물질에 노출될 때 예방학적 치료가 적절하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 예를 들어 조사자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생리 반응 또는 의학 반응을 유발하는 약물 또는 약제학적 물질의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양을 받지 않는 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진행의 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상 생리 기능을 향상시키기에 효과적인 양을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "조합"에 의해 치료학적 유효량의 구성성분 약물 - 세포독성제 및/또는 분자로 표적화된 물질과 조합된 포지오티닙 - 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 동시의 투여, 또는 별개의 순차적인 투여의 임의의 방식이 의도된다. 바람직하게는, 투여가 동시가 아니면, 화합물들은 서로에 근접한 가까운 시간에 투여된다. 더욱이, 화합물들이 동일한 투여형으로 투여되면, 예를 들어 하나의 화합물이 국소로 투여될 수 있고, 다른 화합물이 경구로 투여될 수 있으면 이는 중요하지 않다. 적합하게는, 화합물 둘 다는 경구로 투여된다.
적합하게는, 본 발명의 조합은 "규정 기간" 내에 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "규정 기간" 및 이의 파생어에 의해 본 발명의 조합의 구성성분 약물 중 하나와 다른 구성성분 약물의 투여 사이의 시간 간격이 의도된다. 달리 정의되지 않는 한, 규정 기간은 동시 투여를 포함할 수 있다. 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에서, 본 발명의 화합물 둘 다가 매일 1회 투여될 때 규정 기간은 단일 일자 동안 관련 순서에서 포지오티닙 및 기타의 투여의 시기를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 하나 또는 둘 다가 매일 1회 초과 투여될 때, 규정 기간은 특정 일자에 각각의 화합물의 제1 투여에 기초하여 계산된다. 특정 일자 동안 처음에 후속하는 본 발명의 화합물의 투여 모두는 특정 기간을 계산할 때 고려되지 않는다.
적합하게는, 화합물들이 "규정 기간" 내에 투여되고 동시에 투여되지 않으면, 이들은 둘 다 서로 약 24시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간 또는 1시간(들) 내에 투여되고 - 이 경우에, 규정 기간은 약 24시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간 또는 1시간(들)일 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 약 45분 미만으로 떨어진 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물의 투여는 동시 투여로 생각된다.
적합하게는, 본 발명의 조합이 "규정 기간" 동안 투여될 때, 화합물들은 "시간 기간" 동안 동시투여될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "시간 기간" 및 이의 파생어에 의해 본 발명의 화합물 둘 다가 표시된 수의 연속일 동안 "규정 기간" 내에 투여되고, 선택적으로 다수의 연속일이 후행하는데, 이때 성분 화합물 중 오직 하나가 투여된다는 것이 의도된다.
"규정 기간" 투여와 관련하여, 적어도 하나의 실시형태에서, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일 또는 30일(들) 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이 경우에, 시간 기간은 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일 또는 30일(들)일 것이다. 치료 과정 동안 화합물 둘 다가 30일 초과 동안 규정 기간 내에 투여될 때, 치료는 만성 치료로 생각되고, 환자의 암 상태의 재평가 또는 상태의 변경과 같은 변경 사건이 프로토콜의 변형을 보장할 때까지 지속될 것이다.
다른 실시형태에서, "규정 기간" 투여와 더 관련하여, 2종의 구성성분 약물 조합에 의한 치료 과정 동안 구성성분 약물 둘 다는 적어도 1일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일(들) 동안 포지오티닙 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 2일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 포지오티닙 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일 또는 9일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 3일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 포지오티닙 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 4일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일 또는 7일 동안 포지오티닙 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 5일, 6일, 7일, 8일 또는 11일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 5일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 동안 포지오티닙 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일일 것이다. 다른 실시형태에서, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 연속 1일 내지 3일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이후 연속 3일 내지 7일 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다.
다른 실시형태에서, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 연속 3일 내지 6일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이후 연속 1일 내지 4일 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 연속 2일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이후 연속 3일 내지 7일 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 7일 기간에 걸쳐 1일 내지 3일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날짜 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 또 다른 실시형태에서, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날짜 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다.
"규정 기간" 투여와 더 관련하여, 치료 과정 동안, 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해 화합물 둘 다는 적어도 1일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일(들) 동안 다른 구성성분 약물 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 2일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 다른 구성성분 약물 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일 또는 9일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 3일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 다른 구성성분 약물 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 4일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일 또는 7일 동안 다른 구성성분 약물 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 5일, 6일, 7일, 8일 또는 11일일 것이고; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 5일 동안 규정 기간 내에 투여된 후, 적어도 연속 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 동안 다른 구성성분 약물 단독이 투여될 것이고 - 이 경우에, 시간 기간은 적어도 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일일 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 연속 1일 내지 3일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이후 연속 3일 내지 7일 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 연속 3일 내지 6일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이후 연속 1일 내지 4일 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 연속 2일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 이후 연속 3일 내지 7일 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 7일 기간에 걸쳐 1일 내지 3일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날짜 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날짜 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다.
"규정 기간" 투여와 더 관련하여, 치료 과정 동안, 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물은 7일 기간에 걸쳐 1일 내지 3일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날짜 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이 7일 프로토콜은 2 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물은 7일 기간에 걸쳐 1일 내지 3일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 7일 기간의 다른 날짜 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이 7일 프로토콜은 2 사이클 또는 14일 동안; 적합하게는 4 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물은 14일 기간에 걸쳐 1일 내지 5일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 14일 기간의 다른 날짜 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이 14일 프로토콜은 2 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물은 14일 기간에 걸쳐 1일 내지 5일 동안 규정 기간 내에 투여될 것이고, 14일 기간의 다른 날짜 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이 14일 프로토콜은 2 사이클 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 화합물들이 "규정 기간" 동안 투여되지 않으면, 이들은 순차적으로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "순차적인 투여"에 의해 예를 들어 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해 포지오티닙과 다른 구성성분 약물 중 하나는 연속 1일 이상 동안 투여되고, 포지오티닙과 다른 구성성분 약물 중 다른 것이 후속하여 연속 1일 이상 동안 투여된다는 것이 의도된다. 달리 정의되지 않는 한, "순차적인 투여"는 2종의 구성성분 약물 조합의 경우에 본원에 기재된 모든 투약 프로토콜에서 치료 시작에 의해 시작하고 치료 종료에 의해 종료할 필요는 없고, 포지오티닙과 다른 구성성분 약물 중 하나의 투여, 이어서 다른 것의 투여, 또는 표시된 투약 프로토콜이 치료 과정 동안 일부 시점에 일어날 것이 오직 요구된다. 또한, 포지오티닙과 다른 구성성분 약물 중 하나와 다른 것 사이의 순차적인 투여 사이에 약물 휴약이 본원에 고려된다. 본원에 사용된 바와 같이, 약물 휴약은 포지오티닙과 다른 구성성분 약물 중 하나의 순차적인 투여 후와 포지오티닙도 다른 구성성분 약물도 투여되지 않을 때의 다른 것의 투여 전의 날짜 기간이다. 적합하게는 약물 휴약은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일로부터 선택된 날짜 기간일 것이다.
순차적인 투여와 관련하여:
적합하게는, 예를 들어 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 포지오티닙과 다른 구성성분 약물 중 하나는 연속 1일 내지 30일 동안 투여되고, 이후 선택적으로 약물이 휴약되고, 이어서 연속 1일 내지 30일 동안 다른 것이 투여된다.
적합하게는, 예를 들어 2종의 구성성분 약물 조합의 실시형태에 대해, 다른 구성성분 약물은 순서에서 처음에 투여되고, 이어서 선택적으로 약물이 휴약되고, 이어서 포지오티닙이 투여될 것이다.
적합하게는, 포지오티닙은 순서에서 처음에 투여되고, 이어서 선택적으로 약물이 휴약되고, 이어서 다른 구성성분 약물이 투여될 것이다.
"규정 기간" 투여 및 "순차적인" 투여에 반복 투약의 하나 이상의 사이클이 후행할 수 있거나, 대안적인 투약 프로토콜이 후행할 수 있고, 약물 휴약은 반복 투약 또는 대안적인 투약 프로토콜에 선행할 수 있다고 이해된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합의 부분으로 투여되는 포지오티닙의 양은 약 0.1 mg 내지 약 50 mg에서 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 1 mg 내지 약 50 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 5 mg 내지 약 50 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 1 mg 내지 약 30 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 5 mg 내지 약 20 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 1 mg 내지 약 10 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 1 mg일 것이고, 적합하게는, 그 양은 5 mg일 것이고, 적합하게는, 그 양은 10 mg일 것이고, 적합하게는, 그 양은 20 mg일 것이고, 적합하게는, 그 양은 30 mg일 것이고; 적합하게는, 그 양은 50 mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 조합의 일부로서 투여되는 포지오티닙의 양은 약 0.1 mg 내지 약 50 mg에서 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 조합의 일부로서 투여되는 포지오티닙의 양은 적합하게는 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg 및 50 mg에서 선택된다. 적합하게는, 포지오티닙의 선택된 양은 하나 이상의 정제에서 1일 1회 내지 4회 투여된다. 적합하게는, 포지오티닙의 선택된 양은 하나 이상의 정제에서 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 포지오티닙의 선택된 양은 하나 이상의 정제에서 1일 1회 투여된다. 적합하게는, 포지오티닙의 투여는 로딩 약물로서 시작할 것이다. 적합하게는, 로딩 용량은 유지 용량의 2배 내지 100배; 적합하게는 2배 내지 10배; 적합하게는 2배 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 로딩 용량은 1일 내지 7일; 적합하게는 1일 내지 5일; 적합하게는 1일 내지 3일; 적합하게는 1일 동안; 적합하게는 2일 동안; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투약 프로토콜이 후행할 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합의 부분으로 투여되는 포지오티닙이 아닌 제2 구성성분 약물의 양은 약 0.1 mg 내지 약 3,500 mg/m2, 약 0.5 mg 내지 약 3,500 mg/m2에서 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 1.0 mg 내지 약 3,500 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 10.0 mg 내지 약 3,500 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 50.0 mg 내지 약 3,500 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100.0 mg 내지 약 3,500 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100.0 mg 내지 약 3,000 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 10 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 10 mg/kg에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 50 mg 내지 약 1,000 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100 mg 내지 약 500 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100 mg 내지 약 300 mg/m2에서 선택될 것이고; 적합하게는, 포지오티닙이 아닌 제2 구성성분 약물의 선택된 양은 1일 1회 내지 4회이다. 적합하게는, 제2 구성성분 약물의 선택된 양은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물(들)에 대해 기재된 모든 양은 용량당 유리 화합물 또는 무염화된(unsalted) 화합물 및 비용매화된 화합물의 투여된 양으로 표시된다.
따라서, 본 발명은 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물(들), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 키트가 제공되고, 키트는 제1 부분 및 제2 부분을 포함하고, 여기서 제1 부분은 포지오티닙을 포함하고, 제2 부분은 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 키트는 또한 대상체에서의 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 이의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있다.
포지오티닙, 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질의 설명 및 "HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체" 및 "과발현"의 표현은 상기 설명에 정의된 바와 동일하다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "조합 키트"에 의해 약물을 투여하기 위해 사용된 약제학적 조성물 또는 조성물들이 의도된다. 예를 들어, 포지오티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 염은, 또한 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로부터 선택된 적어도 하나와 연관된다. 화합물들이 동시에 투여될 수 있을 때, 화합물들의 적어도 2종은 단일 약제학적 조성물, 예컨대 정제에 있을 수 있다. 화합물들이 동시에 투여되지 않을 때, 조합 키트는 별개의 약제학적 조성물에서 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 함유할 것이다. 조합 키트는 단일 패키지에서 별개의 약제학적 조성물에서 또는 별개의 패키지에서 별개의 약제학적 조성물에서 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
조합 키트에서, 성분은 순차, 별개 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다.
"조합 키트"는 또한 설명서, 예컨대 투여량 및 투여 설명서가 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 설명서는 예를 들어 약물 제품 라벨에 의해 의사에게 제공된 종류일 수 있거나, 이것은 환자에 대한 설명서와 같은 의사에 의해 주어진 종류일 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 이를 필요로 하는 대상체에서 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하는 방법이 기재되어 있고, 여기서 본원에 기재된 적합한 병용 치료의 투여 전에, HER1, HER2, HER4와 같은 대상체 EGFR의 유전자형분석 및/또는 표현형분석 상태가 결정된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체의 HER1, HER2 및 HER4의 이러한 상태는 적합한 면역조직화학 또는 인시츄 재혼성화 방법론에 의해 결정될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 또한 HER1, HER2 또는 HER4 돌연변이에 대한 이러한 인간 환자 개체의 소인을 처음에 결정하고, 이후 본원에 기재된 치료학적으로 효과적인 조합을 투여함으로써 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 병태를 발생시킬 위험에 있는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
하나 이상의 실시형태는 하기 실시예를 참조하여 이제 더 자세히 기재될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 실시형태의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 세포 성장 억제 검정 및 조합 데이터 분석
암 세포 성장 억제에 대한 본 발명의 조성물의 효과는 EGFR-과발현된 또는 -돌연변이된 암 세포주에서 수행되었다.
1. 세포주 및 세포 성장 조건 및 개별 화합물 및 이들의 조합의 IC50 결정
암 세포 및 세포 성장 조건의 정보는 하기 표 1에 기재되어 있다.
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약어
ER: 에스트로겐 수용체; PR: 프로게스테론 수용체; HER2: 인간 표피 성장 인자 수용체 2; HER1: 인간 표피 성장 인자 수용체 1; PIK3CA: 포스포이노시티드-3-키나제, 촉매량, 알파 폴리펩타이드; PTEN: 포스파타제 및 텐신 동족체 ; +: 양성(과발현); -: 음성; m: 돌연변이체; ATCC: 미국 균주 협회(American Type Culture Collection); FBS: 소 태아 혈청.
H1975을 제외하고 모든 세포를 세포 플레이팅 전 72시간 동안 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에서 4 내지 15 x 103개의 세포/웰로 시딩하였다. 플레이팅 후 대략 24시간에, 세포를 시험 개별 화합물 또는 2종의 물질의 일정한 몰 대 몰 비 또는 비일정한 비에서의 2종의 시험 화합물의 조합의 10가지의 2배 또는 3배 연속 희석액에 노출시켰다. 세포를 H1975를 제외하고 3일에서 화합물의 존재 하에 항온처리하고, H1975는 3 x 103개의 세포/웰로 2일 동안 있었다.
2. 세포 성장 억제(CI)의 측정
세포 단백질 함량의 측정에 기초한 세포 성장 억제는 "Nat Protoc. 2006; 1(3), 1112-6"에 따라 술포로다민 B 비색 검정에 의해 결정된다. 흡광도는 540 nm에서 SpectraMaxTM 플레이트 판독기에서 판독되었다. H1975 세포에 대해, 세포 성장(%)은 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiterTM 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay 시약(Promega)을 첨가하여 결정된다.
세포 성장의 억제는 항온처리 시간(2일 내지 3일) 동안 시험 물질 또는 시험 물질의 조합에 의한 치료 후에 신호를 비히클(DMSO)로 치료된 세포와 비교하여 추정되었다. 세포 성장(%)은 하기 식에 의해 계산되었다.
성장 억제 백분율은 하기를 이용하여 계산되었다:
a. Ti = Tz에 대한 농도에 대해, [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100
b. Ti < Tz에 대한 농도에 대해, [(Ti-Tz)/Tz] x 100
각각의 T 값은 흡광도를 의미한다. Tz: 0 시간(시험 그룹의 치료 전의 세포 밀도 그룹), C: 시험 물질에 의한 100% 대조군 성장, Ti: 농도 수준에서의 약물의 존재 하의 시험 성장. 50% 억제가 발생하는 농도인 GI50은 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50으로부터 계산되었다.
효력에 대한 조합 효과는 CalcusynTM 소프트웨어를 이용하여 조합 지수에 의해 평가되었다. 2종의 화합물에 대한 조합 지수(CI)의 범위는 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00003
3. 결과
생체내 세포 성장에 대한 각각의 단일 물질 및 조합 효과(CI)의 성장 억제 효과는 표 3a 내지 표 3f에 요약되어 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
포지오티닙과 파트너 약물의 조합에 대한 50% 성장 억제 값(GI50)이 계산되었고, 콤보 GI50 용량에서의 단일 투약 성장 억제(%)는 GraphPad PrismTM v6을 이용하여 또한 계산되었다. 조합 GI50 용량에서의 조합 지수(CI)는 CalcuSynTM(Biosoft)을 이용하여 평가되었다. 시험관내 세포 성장의 조합 효과는 표 4에 요약되어 있다.
Figure pct00010
실시예 2: 선택된 세포주의 세포 증식에 대한 상승작용 효과 연구
이 실시예에서, 단독의 또는 다른 물질과 조합된 포지오티닙으로 치료된 선택된 암 세포주인 Calu-3, BT-474 및 SK-BR-3의 직접적인 세포 사멸의 효과가 평가되었다.
1. 세포주 및 세포 성장 조건 및 개별 화합물 및 이들의 조합의 IC50 결정.
모든 세포를 37℃의 온도, 5% CO2 및 95% 습도에서 기재된 배지에서 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에서 4 내지 15 x 103개의 세포/웰로 시딩하였다. 플레이팅 후 대략 24시간에, 세포를 시험 개별 화합물 또는 2종의 물질의 일정한 몰 대 몰 비 또는 비일정한 비에서의 2종의 시험 화합물의 조합의 10가지의 2배 또는 3배 연속 희석액에 노출시켰다. 세포를 3일 동안 화합물의 존재 하에 항온처리하였다.
각각의 개별 및 조합 요법의 성장 억제 효과가 본원에서 하기에 제공된다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
다양한 작용 기전을 나타내는 개별 시험된 화합물의 세포 억제 활성은 Calu-3, BT-474 및 SK-BR-3 세포주에서 실험되었다. 포지오티닙은 3개의 세포주에서 세포 증식 억제에 대한 더 높은 효력을 나타냈고, IC50은 별개로 Calu-3에 대해 0.001 μM 내지 0.009 μM이고, BT-474에 대해 0.0015 μM 및 0.001 μM 미만이고, SK-BR-3에 대해 0.001 μM이다. Calu-3 세포주에 대해, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라메티닙의 IC50은 각각 4.475, 0.167 및 0.042 μM이지만, BT-474는 레트로졸, 팔보시클립 및 트라메티닙의 치료시 약한 반응을 나타내거나 반응을 나타내지 않았다. 페메트렉시드는 이들 2개의 세포에서 효과적이지 않았고, 오히려 T-DM1은 가장 반응성이고, IC50은 Calu-3에 대해 90.449 μg/ml이고, SK-BR-3에 대해 0.030 μg/ml 미만이었다.
2. 세포 성장 억제(CI)의 측정
세포 성장의 억제는 항온처리 시간(2일 내지 3일) 동안 시험 물질 또는 시험 물질의 조합에 의한 치료 후에 신호를 비히클(DMSO)로 치료된 세포와 비교하여 추정되었다. 세포 성장(%)은 하기 식에 의해 계산되었다.
성장 억제 백분율은 Bliss 독립 모델 및 Lowewe 가산성 모델 둘 다를 이용하여 계산되었다. 5 초과의 점수는 상승작용을 나타내고, -5 미만의 점수는 길항작용을 나타낸다.
Figure pct00014
3. 결과
Calu-3, BT-474 또는 SK-BR-3 세포주는 본원에서 하기 표에 기재된 조합으로 기재된 것처럼 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 3일 동안 6 x 6 콤보 행렬에서 각각 제2 화합물과 조합된 포지오티닙에 의해 치료되었다:
Figure pct00015
Figure pct00016
하기 표는 선택된 암 세포주에 대한 2-화합물 조합의 CI 값(또는 세포 생존율 그래프)을 나타낸다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
도 8 (A) 및 (B)는 Calu3 세포주에 대한 포지오티닙 및 페메트렉시드 또는 레트로졸 조합의 효과를 나타낸다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
이 연구는 Calu-3, BT-474 및 SK-BR-3 세포주에서 상기 조합의 가능한 상승 효과를 추가로 평가하기 위해 수행되었다. 조합 지수(CI)를 이용한 분석으로부터, 대부분의 조합은 특히 이의 각각의 중간 농도 범위에서 2종의 시험 화합물의 치료시 상승작용을 나타냈다.
4. 토의
상기 표에 도시된 것처럼, 일 실시형태에 따른 포지오티닙 및 다른 약물의 조합은 HER1 또는 HER 2 유전자가 과발현되거나 돌연변이된 유방암, 위암, 폐암 또는 식도암의 세포와 관련하여 성장 억제 시험에서 상승 효과를 나타냈다.
비소세포 폐 암종(NSCLC)의 경우에, 우수한 상승 효과는 Her1에 대한 활성화 돌연변이인 엑손19del 돌연변이를 갖는 HCC827 세포에서 포지오티닙과 조합된 파클리탁셀 또는 시스플라틴의 투여시 나타났다. 포지오티닙이 5-FU와 조합될 때, 동일한 시험 조건 하에 상승 효과가 관찰되지 않았다. T790M 돌연변이의 존재로 인해 1세대 EGFR TKI에 내성을 갖는 세포주인 H1975 세포에서, 포지오티닙이 포지오티닙 단독의 GI50이거나 이보다 낮은 농도에서 EGFR 항체인 세툭시맙과 조합될 때 우수한 상승 효과가 나타났다. H1975 세포에서, 포지오티닙이 파클리탁셀 또는 5-FU와 조합될 때, 일부 농도에서 상승 효과가 나타났지만, 포지오티닙이 동일한 시험 조건 하에 시스플라틴과 조합될 때 상승 효과가 관찰되지 않았다.
유방암의 경우에, Her2-과발현되고 에스트로겐 수용체(ER)에 내성인 BT-474 세포에서 포지오티닙이 파클리탁셀, 시스플라틴 또는 5-FU와 조합될 때 높은 상승 효과가 나타났다. 포지오티닙이 트라스투주맙과 조합될 때, 포지오티닙 단독의 GI50이거나 이보다 낮은 농도에서 약한 상승 효과가 나타났다. 포지오티닙이 비노렐빈과 조합될 때, 포지오티닙 단독의 GI50이거나 이보다 낮은 농도에서 상승 효과가 관찰되지 않았다. 유사하게, Her2-과발현되고 ER-음성인 SK-BR-3 세포에서 비노렐빈이 포지오티닙과 조합될 때 충분한 효과가 상승작용을 나타내는 관찰되었다. 그러나, 포지오티닙과 비노렐빈의 조합은 HERr2-과발현되고 ER-양성이고 트라스투주맙 내성인 세포주인 MDA-MB-361 세포에서 일부 농도에서 상승 효과를 나타냈고, 이 조합은 HER1 및 HER2-과발현되지 않고 ER-양성인 MCF-7 세포에서 모든 농도에서 상승작용을 나타냈다.
또한, HER2 음성이고 ER-음성이고 HER1-과발현된 삼중 음성 유방암 세포인 MDA-MB-468 세포에서 일부 농도에서 포지오티닙 및 비노렐빈의 조합에 의해 상승 효과가 관찰되었다. 트라스투주맙 내성 유방암 세포 중에서 HER2가 과발현된 세포인 MBA-MB-453 세포에서, 파클리탁셀, 5-FU, 시스플라틴 또는 트라스투주맙이 포지오티닙과 조합될 때, 포지오티닙 단독의 GI50이거나 이보다 낮은 농도에서 우수한 상승 효과가 관찰되었다.
포지오티닙과 다른 약물의 조합의 상승 효과는 HER2-과발현된 식도암 세포주인 TE 세포에서 포지오티닙이 5-FU와 조합될 때 또한 우수하였다. 또한, HER2-과발현된 위암 세포주인 N-87 세포에서 포지오티닙이 트라스투주맙과 조합될 때, 일부 농도에서 상승 효과가 관찰되었다.
이 결과는 일 실시형태에 따른 포지오티닙 및 다른 표적 항암제 또는 세포독성 항암제의 조합이 유방암, 위암, 폐암 및 식도암과 같은 암에서 고도로 효과적이고, 종래의 치료제에 내성인 암을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 보여준다. 일 실시형태에 따른 조합이 HER1 또는 HER2 과발현, 또는 이의 돌연변이체를 갖지 않는 암 세포에서도 효과적일 수 있다고 확인된다.
상기 기재된 바대로, 하나 이상의 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 조합 약물이 제공되고, 이 조합은 신생물을 효과적으로 치료하도록 사용될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하는 방법이 제공되고; 이 방법이 이를 필요로 하는 환자에서 사용될 때, 신생물은 효과적으로 치료될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 대상체에서 HER1, HER2 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 조합 키트 및 약제학적 조성물은 신생물을 효과적으로 치료하도록 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 활성 성분으로서의 포지오티닙과 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질의 신규의 조합 및 조합의 약물 요법을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 항신생물 약물 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. EGFR 패밀리 억제제는 항-EGFR 패밀리 항체일 수 있다. 조합은 포지오티닙 및 항-EGFR 패밀리 항체를 포함할 수 있고, 여기서 항-EGFR 패밀리 항체는 트라스투주맙, 마르게툭시맙 세툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 네시투무맙 또는 페르투주맙일 수 있다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제는 mTOR 억제제일 수 있다. 조합은 포지오티닙 및 탁산을 포함할 수 있다. 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합은 포지오티닙 및 염기 유사체를 포함할 수 있다. 염기 유사체는 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 카페시타빈, 겜시타빈, 페메트렉시드, 메토트렉세이트, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈 및 데카르바진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합은 포지오티닙 및 백금계 항신생물 약물을 포함할 수 있다. 백금계 항신생물 약물은 시스플라틴, 카보플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합은 포지오티닙 및 빈카 알칼로이드를 포함할 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, 빈카미놀, 빈부르닌, 비네리딘 및 빈데신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. mTOR 억제제는 조타롤리무스, 우미롤리무스, 템시롤리무스, 시롤리무스, 시롤리무스 NanoCrystal, 시롤리무스 TransDerm, 시롤리무스-PNP, 에버롤리무스, 바이롤리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 페르세이바, XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 세포독성제는 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 세툭시맙, 트라스투주맙 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합 약물은 (A) 포지오티닙 및 파클리탁셀; (B) 포지오티닙 및 시스플라틴; (C) 포지오티닙 및 5-플루오로우라실; (D) 포지오티닙 및 세툭시맙; (E) 포지오티닙 및 트라스투주맙; 및 (F) 포지오티닙 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조합 약물 요법을 위해, 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 및 전이성 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 신생물은 (i) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암; (ii) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암; (iii) HER2가 발현되지만 이것이 과발현되지는 않은 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암; (iv) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암; (v) HER2, 프로게스테론 수용체 및 에스트로겐 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암; (vi) HER2의 과발현을 갖는 식도암; 및 (vii) HER2의 과발현을 갖는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조합 약물 및 치료되는 신생물은 (1) (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암, (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는 (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 파클리탁셀; (2) (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암, (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는 (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 시스플라틴; (3) (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, (b) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는 (c) HER2의 과발현을 갖는 식도암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 5-플루오로우라실; (4) HER1의 과발현을 갖는 L858R 및 T790M의 EGFR 치환; 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 세툭시맙; (5) (a) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는 (b) HER2의 과발현을 갖는 위암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 트라스투주맙, 및 (6) (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 및 트라스투주맙-내성 유방암, (c) HER1 및 HER2의 과발현과 관련하여 이중 음성인 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암, 또는 (d) HER2, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 HER1, HER2, 과발현된 암의 치료를 필요로 하거나 이를 발생시킬 위험에 있는 대상체에서 신생물을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 활성 성분으로서의 포지오티닙과 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질의 치료학적 유효량을 별개로 또는 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 항신생물 약물 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 방법의 적어도 하나의 세포독성제는 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 세툭시맙, 트라스투주맙 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 별개의 또는 조합의 투여는 (a) 포지오티닙 및 파클리탁셀; (b) 포지오티닙 및 시스플라틴; (c) 포지오티닙 및 5-플루오로우라실; (d) 포지오티닙 및 세툭시맙; (e) 포지오티닙 및 트라스투주맙; 및 (f) 포지오티닙 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 또는 전이성 세포 암종일 수 있다. 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 신생물은 (i) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암; (ii) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암; (iii) HER2가 발현되지만 이것이 과발현되지는 않은 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암; (iv) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암; (v) HER1, HER2 및 에스트로겐 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암; (vi) HER2의 과발현을 갖는 식도암; 및 (vii) HER2의 과발현을 갖는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 방법의 투여 및 치료되는 신생물은 (1) (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암, (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는 (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 파클리탁셀; (2) (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암, (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는 (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 시스플라틴; (3) (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, (b) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는 (c) HER2의 과발현을 갖는 식도암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 5-플루오로우라실; (4) HER1의 과발현을 갖는 L858R 및 T790M의 EGFR 치환; 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 세툭시맙; (5) (a) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는 (b) HER2의 과발현을 갖는 위암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 트라스투주맙, 및 (6) (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 및 트라스투주맙-내성 유방암, (c) HER1 및 HER2의 과발현과 관련하여 이중 음성인 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암, 또는 (d) HER2, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 대상체에서 신생물을 치료하기 위한 키트에 관한 것이고, 키트는 제1 부분 및 제2 부분을 포함하고, 여기서 제1 부분은 포지오티닙을 포함하고, 제2 부분은 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고, 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 항신생물 약물 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키트는 대상체에서의 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 이의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 실시형태가 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 오직 예시로서 고려되어야 한다고 이해되어야 한다. 각각의 실시형태 내의 특징 또는 양태의 설명은 전형적으로 다른 실시형태에서의 다른 유사한 특징 또는 양태에 이용 가능한 것으로 고려되어야 한다. 하나 이상의 실시형태가 도면과 관련하여 기재되어 있지만, 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 상세내용의 다양한 변화가 이것 내에 이루어질 수 있다고 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (31)

  1. 대상체에서 신생물을 치료하기 위한 조합 약물로서, 상기 조합 약물은 포지오티닙과 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질의 조합을 활성 성분으로서 포함하고,
    상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 항신생물 약물 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    상기 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 패밀리 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 EGFR 패밀리 억제제는 항-EGFR 패밀리 항체인, 조합 약물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조합은 포지오티닙 및 항-EGFR 패밀리 항체를 포함하는, 조합 약물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항-EGFR 패밀리 항체는 트라스투주맙, T-DM1, 마르게툭시맙 세툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 네시투무맙 또는 페르투주맙인, 조합 약물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제는 mTOR 억제제인, 조합 약물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조합은 포지오티닙 및 탁산을 포함하는, 조합 약물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조합은 포지오티닙 및 염기 유사체를 포함하는, 조합 약물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염기 유사체는 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 카페시타빈, 겜시타빈, 페메트렉시드, 메토트렉세이트, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈 및 데카르바진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조합은 포지오티닙 및 백금계 항신생물 약물을 포함하는, 조합 약물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 백금계 항신생물 약물은 시스플라틴, 카보플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조합은 포지오티닙 및 빈카 알칼로이드를 포함하는, 조합 약물.
  13. 제12항에 있어서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, 빈카미놀, 빈부르닌, 비네리딘 및 빈데신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  14. 제5항에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 조타롤리무스, 우미롤리무스, 템시롤리무스, 시롤리무스, 시롤리무스 NanoCrystal, 시롤리무스 TransDerm, 시롤리무스-PNP, 에버롤리무스, 바이올리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 페르세이바(Perceiva), XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 세포독성제는 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 세툭시맙, 트라스투주맙, T-DM1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조합은
    (A) 포지오티닙 및 파클리탁셀;
    (B) 포지오티닙 및 시스플라틴;
    (C) 포지오티닙 및 5-플루오로우라실;
    (D) 포지오티닙 및 세툭시맙;
    (E) 포지오티닙 및 트라스투주맙;
    (F) 포지오티닙 및 T-DM1; 및
    (G) 포지오티닙 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 및 전이성 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 신생물은
    (ⅰ) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암;
    (ⅱ) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암;
    (ⅲ) HER2가 발현되지만 이것이 과발현되지는 않은 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암;
    (ⅳ) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
    (ⅴ) HER2, 프로게스테론 수용체 및 에스트로겐 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암;
    (ⅵ) HER2의 과발현을 갖는 식도암; 및
    (ⅶ) HER2의 과발현을 갖는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 조합 및 치료되는 신생물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합 약물:
    (1) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 파클리탁셀
    (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는
    (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
    (2) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 시스플라틴
    (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는
    (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
    (3) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 5-플루오로우라실
    (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는
    (c) HER2의 과발현을 갖는 식도암;
    (4) HER1의 과발현을 갖는 L858R 및 T790M의 EGFR 치환 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 세툭시맙;
    (5) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 트라스투주맙
    (a) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는
    (b) HER2의 과발현을 갖는 위암; 및
    (6) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 비노렐빈
    (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 및 트라스투주맙-내성 유방암,
    (c) HER1 및 HER2의 과발현과 관련하여 이중 음성인 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암, 또는
    (d) HER2, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암.
  22. 대상체에서 신생물을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 활성 성분으로서 포지오티닙과 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질의 치료학적 유효량을 별개로 또는 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 항신생물 약물 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    상기 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR: mammalian target of rapamycin) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 적어도 하나의 세포독성제는 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 세툭시맙, 트라스투주맙, T-DM1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 투여는
    (a) 포지오티닙 및 파클리탁셀;
    (b) 포지오티닙 및 시스플라틴;
    (c) 포지오티닙 및 5-플루오로우라실;
    (d) 포지오티닙 및 세툭시맙;
    (e) 포지오티닙 및 트라스투주맙;
    (f) 포지오티닙 및 T-DM1; 및
    (g) 포지오티닙 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 또는 전이성 세포 암종인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 신생물은 비소세포 폐암, 유방암, 위암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 신생물은
    (ⅰ) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이; 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암;
    (ⅱ) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암;
    (ⅲ) HER2가 발현되지만 이것이 과발현되지는 않은 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암;
    (ⅳ) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
    (ⅴ) HER1, HER2 및 에스트로겐 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암;
    (ⅵ) HER2의 과발현을 갖는 식도암; 및
    (ⅶ) HER2의 과발현을 갖는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제22항에 있어서, 투여 및 치료되는 신생물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (1) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 파클리탁셀
    (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는
    (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
    (2) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 시스플라틴
    (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는
    (c) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암;
    (3) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 5-플루오로우라실
    (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는
    (c) HER2의 과발현을 갖는 식도암;
    (4) HER1의 과발현을 갖는 L858R 및 T790M의 EGFR 치환; 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 포지오티닙 및 세툭시맙;
    (5) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 트라스투주맙
    (a) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙-내성 유방암, 또는
    (b) HER2의 과발현을 갖는 위암; 및
    (6) 하기를 치료하기 위한 포지오티닙 및 비노렐빈
    (a) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체-음성 유방암,
    (b) HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 및 트라스투주맙-내성 유방암,
    (c) HER1 및 HER2의 과발현과 관련하여 이중 음성인 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암, 또는
    (d) HER2, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체와 관련하여 삼중 음성인 HER1-과발현 유방암.
  30. 대상체에서 신생물을 치료하기 위한 키트로서, 상기 키트는 제1 부분 및 제2 부분을 포함하고, 상기 제1 부분은 포지오티닙을 포함하고, 상기 제2 부분은 세포독성제 및 분자로 표적화된 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고,
    상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금계 항신생물 약물 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 적어도 하나의 분자로 표적화된 물질은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
  31. 제30항에 있어서, 대상체에서의 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 이의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 추가로 포함하는, 키트.
KR1020217001963A 2018-06-25 2019-06-25 포지오티닙과 세포독성제 및/또는 다른 분자로 표적화된 물질의 조합 및 이의 용도 KR20210024568A (ko)

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