PT1339458E

PT1339458E - Combinação compreendendo um agente para diminuir a actividade do vegf e um agente para diminuir a actividade do egf

Info

Publication number: PT1339458E
Application number: PT01997301T
Authority: PT
Inventors: Peter Traxler; Guido Bold; Jeanette Marjorie Wood; Ralf Brandt
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2007-11-09
Also published as: CA2427184A1; ES2290199T3; AU2002223684A1; EP1339458A2; JP2004513964A; ATE369894T1; US20060270665A1; EP1810715A3; WO2002041882A3; DE60130017D1; EP1339458B1; DE60130017T2; WO2002041882A2; EP1810715A2; US20040034026A1

Description

ΡΕ1339458 1 DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO COMPREENDENDO UM AGENTE PARA DIMINUIR A ACTIVIDADE DO VEGF E UM AGENTE PARA DIMINUIR A ACTIVIDADE DO EGF" O invento refere-se a uma combinação que compreende um primeiro ingrediente activo que é um composto vasculostático, preferencialmente um composto que diminui a actividade do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e um segundo ingrediente activo que diminui a actividade do factor de crescimento epidérmico (EGF), especialmente para atrasar a progressão ou efectuar o tratamento de uma doença associada à angiogénese desregulada, em particular uma doença proliferativa; uma composição farmacêutica compreendendo uma tal combinação; a utilização de uma tal combinação para a preparação de um medicamento para atrasar a progressão ou efectuar o tratamento de doença proliferativa; embalagem comercial ou produto compreendendo uma tal combinação como preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial; utilização de um um composto vasculostático em combinação com um composto que diminui a actividade do EGF. A utilização de compostos vasculostáticos para o tratamento de doenças proliferativas é já conhecida na técnica. No centro da rede que regula o crescimento e a 2 ΡΕ1339458 diferenciação do sistema vascular e dos seus componentes, ambos durante o desenvolvimento embriónico e o crescimento normal e num número maior de anomalias e doenças patológicas, reside o factor angiogénico conhecido como "Factor de Crescimento Endoletial Vascular", em conjunto com os seus receptores celulares (ver Breler, G., et al., Trends in Cell Biology 445-6 (1998) e as referências ai citadas) . 0 VEGF é uma glicoproteína dimérica 46-kDa com ligação dissulfureto. Os receptores VEGF são tirosina cinases dos receptores transmembrana. Estes são caracterizados por um domínio extracelular com sete domínios do tipo imunoglobina e um domínio tirosina cinase. Certas doenças são conhecidas como estando associadas a angiogenese desregulada, por exemplo, doenças provocadas por neovascularização ocular, tais como retinopatias (incluindo retinopatia diabética), degeneração da mácula relacionada com a idade, psoríase, hemangloblastoma, hemangioma, arteriosclerose, uma doença inflamatória, tal como uma doença inflamatória reumatóide ou reumática, especialmente artrite, tal como artrite reumatóide ou outras doenças inflamatórias crónicas, tais como a asma crónica, a aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, a endometriose e, especialmente, doenças proliferativas, por exemplo, os designados tumores sólidos e tumores líquidos (tais como as leucemias).

Um grande número de tumores humanos, especialmente gliomas e carginomas, expressam elevados níveis de VEGF e dos seus receptores. Evidência directa in vivo do 3 ΡΕ1339458 papel do VEGF como factor de angiogénese de tumores foi obtido a partir de estudos em que a expressão do VEGF ou a actividade do VEGF foi inibida. Isto foi conseguido com anticorpos que inibem a actividade do VEGF com mutantes VEGFR-2 dominante-negativos (também designados KDR) que inibem a transdução de sinal, ou com a utilização de técnicas de ARN antisense-VEGF. Todas as aproximações conduzem a uma redução do crescimento de linhas de células de glioma ou outras linhas de células de tumores in vivo como resultado da angiogénese do tumor inibida. A actividade de tirosina cinase do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGF), incluindo células humanas, especialmente células epiteliais, células do sistema imunológico e células do sistema nervoso central e periférico. Por exemplo, em vários tipos de células, a activação induzida por EGF da tirosina proteina cinase associada ao receptor (EGF-R-TPK) é um pré-requisito para a divisão celular e, assim, para a proliferação da população de células. Um aumento no número dos inibidores de tirosina cinase específicos associados ao receptor de EGF inibe, deste modo, a proliferação das células.

Os compostos que inibem a actividade da tirosina cinase do receptor para o factor de crescimento epidérmico são, por isso, úteis, por exemplo, no tratamento de tumores benignos ou malignos. Estes são capazes de evitar a formação de metástases do tumor e o crescimento de micrometástases. Estes podem ser especialmente utilizados 4 ΡΕ1339458 no caso da hiperproliferação epidérmica (psoriase), no tratamento de neoplasias de carácter epitelial, e.g. carcinomas mamários, e em leucemias. Tais compostos podem ser também utilizados no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico em que a transmissão de sinal ou, especialmente, uma única tirosina proteína cinase(s) e/ou serina/treonina proteína cinase(s) está/estão envolvida (s) .

Foi descrito na técnica um grande número de inibidores da actividade de tirosina cinase de VEGF e EGF. Também são conhecidos os inibidores do receptor de VEGF e EGF e os compostos de ligação ao VEGF ou EGF, e.g. anticorpos. No caso de uma doença proliferativa, em geral, o máximo efeito que pode ser conseguido com estes agentes é, na maioria dos casos, uma doença estável, i.e. uma estase do tumor. Os efeitos secundários conhecidos para os inibidores de tirosina cinase do receptor de EGF são a diarreia e erupções cutâneas.

Surpreendentemente, verificou-se agora que o efeito anti-proliferativo de uma combinação que compreende um primeiro ingrediente activo que é um composto vasculos-tático, i.e. um composto que diminui a actividade do VEGF e um segundo ingrediente activo que diminui a actividade do EGF, é maior do que o efeito máximo que pode ser alcançado com qualquer um dos tipos de ingrediente como monoterapia.

Assim, o invento refere-se a uma combinação, tal 5 ΡΕ1339458 como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, que compreende um primeiro ingrediente activo que é um composto vasculostático e um segundo ingrediente activo que diminui a actividade do EGF, em que os ingredientes activos estão presentes, em cada caso, sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea, separada ou sequencial. 0 primeiro ingrediente activo é um composto que diminui a actividade do VEGF. Tal combinação pode ser utilizada para atrasar a progressão ou, preferencialmente, o tratamento de uma doença associada à angiogénese desregulada, em particular uma doença proliferativa e, especialmente, uma doença proliferativa que responda ao tratamento com os ingredientes activos únicos.

Tal como aqui descrito, em muitos casos observa-se a regressão do tumor após tratamento do tumor com uma tal combinação. 0 ingrediente activo que diminui a actividade do VEGF é seleccionado do grupo constituído por compostos que inibem a tirosina cinase do receptor de VEGF, compostos que inibem um receptor de VEGF e compostos que se ligam ao VEGF. 0 segundo ingrediente activo que diminui a actividade do factor de crescimento epidérmico EGF é seleccionado do grupo constituído por compostos que inibem 6 ΡΕ1339458 a tirosina cinase do receptor de EGF, compostos que inibem um receptor de EGF e compostos que se ligam ao EGF. É relatado um certo número de péptidos como afectando a actividade do VEGF ou do EGF. Os péptidos possuem a desvantagem de serem facilmente hidrolisados sob condições fisiológicas, especialmente as condições fisiológicas que se encontram no sangue ou estômago de animais de sangue quente. Por isso, tais compostos no presente invento não são péptidos. A potência do composto para inibir uma tirosina cinase, e.g., tirosina cinase de VEGF ou EGF pode e.g. ser avaliada incubando compostos com a tirosina cinase na presença de [33P]-ATP e um substrato artificial, utilizando condições optimizadas de tampão e de sal. A tirosina fosforilada no substrato é então detectada através de um contador de cintilação β. A concentração de fármaco requerida para inibir a actividade do enzima VEGF ou EGF em 50% (valor IC50) dos compostos que inibem uma tirosina cinase do receptor de VEGF ou EGF, tal como aqui definido, está tipicamente entre 10 e 150 nM, preferencialmente entre 15 e 50 nM. O "composto que inibe uma tirosina cinase do receptor de VEGF", tal como aqui definido, é um composto que interage mais fortemente com, pelo menos, uma tirosina cinase de receptor de VEGF do que com uma tirosina cinase de receptor de EGF. Preferencialmente, a interacção com a 7 ΡΕ1339458 tirosina cinase de receptor de VEGF é, pelo menos, 4 vezes, mais preferencialmente, pelo menos, 10 vezes e muito preferencialmente, pelo menos, 50 vezes, mais forte do que a interacção com a tirosina cinase de receptor de EGF. O "composto que inibe uma tirosina cinase de receptor de EGF", tal como aqui definido, é um composto que interage mais fortemente com uma tirosina cinase de receptor de EGF do que com uma tirosina cinase de receptor de VEGF. Preferencialmente, a interacção com a tirosina cinase de receptor de EGF é, pelo menos, 4 vezes, mais preferencialmente, pelo menos, 10 vezes e muito preferencialmente, pelo menos, 50 vezes, mais forte do que a interacção com a tirosina cinase de receptor de VEGF. O "composto que inibe um receptor de VEGF", tal como aqui definido, interage mais fortemente com um receptor de VEGF do que com um receptor de EGF. O composto que se liga ao VEGF, tal como aqui definido, interage mais fortemente com o VEGF do que com o EGF. Preferencialmente, em ambos os casos, a interacção com um receptor de VEGF ou VEGF é, pelo menos, 4 vezes, mais preferencialmente, pelo menos, 10 vezes e, muito preferencialmente, pelo menos, 25 vezes, mais forte do que a interacção com a tirosina cinase de receptor de EGF ou EGF, respectivamente. O "composto que inibe um receptor de EGF", tal como aqui definido, interage mais fortemente com um receptor de EGF do que com um receptor de VEGF. O composto ΡΕ1339458 que se liga ao EGF, tal como aqui definido, interage mais fortemente com o EGF do que com o VEGF.Preferencialmente, em ambos os casos, a interacção com um receptor de EGF ou EGF é, pelo menos, 4 vezes, mais preferencialmente, pelo menos, 10 vezes e, muito preferencialmente, pelo menos, 25 vezes, mais forte do que a interacção com a tirosina cinase de receptor de VEGF ou VEGF, respectivamente. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser retirados da edição actual do compêndio corrente "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications). Qualquer especialista na matéria é perfeitamente capaz de identificar os ingredientes activos e, com base nestas referências, do mesmo modo, capaz de produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste correntes, quer in vivo quer in vitro. O termo "uma preparação combinada", tal como aqui utilizado, define especialmente um "kit de partes" no sentido de o primeiro e o segundo ingrediente activo, tal como definidos acima, poderem ser doseados independentemente ou através da utilização de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos ingredientes, i.e. simultaneamente ou em diferentes pontos de tempo. As partes do kit de partes podem então, e.g. ser simultaneamente administradas ou cronologicamente escalonadas, ou seja em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais 9 ΡΕ1339458 ou diferentes para qualquer uma das partes do kit. Muito preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de modo a que o efeito na doença tratada na utilização combinada das partes é maior do que o efeito que seria obtido através da utilização de apenas qualquer um dos ingredientes activos. A razão das quantidades totais do inqrediente activo 1 em relação ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g. de modo a respeitar as necessidades de uma subpopulação doente a ser tratada ou as necessidades do doente único cujas diferentes necessidades podem ser devidas a idade, sexo, peso corporal, etc. dos doentes. Existe, pelo menos, um efeito benéfico, e.g. uma melhoria mútua do efeito do primeiro e do segundo ingrediente activo, em particular um sinergismo, e.g. um efeito mais do que aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dose não eficaz de um ou ambos o primeiro e o segundo ingrediente activo e, especialmente, um forte sinergismo do primeiro e segundo ingrediente activo. 0 termo "atraso na progressão", tal como aqui utilizado significa a admninistração da combinação farmacêutica a doentes que estão num pré-estágio de uma doença associada a angiogénese desregulada, especialmente uma doença proliferativa, a ser tratada, doentes em que uma pré-forma da doença correspondente é diagnosticada ou doentes que estão numa condição, e.g., durante um tratamento médico ou uma condição resultante de um acidente 10 ΡΕ1339458 sob a qual é provável que uma doença correspondente se desenvolva. O termo "uma doença associada a angioqénese desregulada" refere-se, especialmente, a doenças provocadas pela neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tais como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, tal como hemangloma, doença proliferativa da célula mesangial, tal como doenças renais crónicas ou agudas, e.g. nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromas de microan-giopatia trombótica ou de rejeição de transplantes ou, especialmente, doença renal inflamatória, tal como glome-rulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangiopro-liferativa, síndroma hemolítico-urémico, nefropatia diabética, nefrosclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, doenças fibró-ticas (e.g. cirrose hepática), doenças neurodegenerativas e, especialmente, doenças proliferativas (tumores sólidos, mas também leucemias e outros "tumores líquidos" especialmente os que expressam c-kit, KDR ou fit-1), tal como, especialmente, cancro da mama, cancro do cólon e de uma maneira geral do tracto GI, cancro cervical, e.g. glioma, cancro dos ovários, cancro do pulmão, especialmente cancro do pulmão de célula pequena, mas também cancro do pulmão de célula não pequena e mesotelioma, cancro da cabeça e do pescoço, cancro da pele, em particular carcinoma de células escamosas da pele, cancro da bexiga, cancro renal, cancro da próstata, especialmente cancro da próstata refractário e 11 ΡΕ1339458 sarcoma de karposi. As combinações aqui descritas inibem o crescimento de tumores e são especialmente adequadas para evitar o espalhamento metástico de tumores e o crescimento de micrometástases.

Será entendido que na discussão dos métodos, as referências dos ingredientes activos pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, estes podem formar sais de adição ácidos. Sais de adição ácidos correspondentes podem ser também formados possuindo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os ingredientes activos possuindo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser também utilizado sob a forma de um hidrato ou incluir outros solventes utilizados para cristalização .

Uma combinação farmacêutica que compreende um composto vasculostático e um segundo ingrediente activo que diminui a actividade do EGF, em que os ingredientes activos estão presentes em cada caso sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos estiver presente um grupo de formação de sal, será referida daqui para a frente como COMBINAÇÃO DO INVENTO. A natureza das doenças proliferativas é multifac-torial. Sob certas circunstâncias, podem ser combinados 12 ΡΕ1339458 fármacos com diferentes mecanismos de acção. Contudo, considerando apenas qualquer combinação de fármacos possuindo diferentes modos de acção mas actuando num domínio semelhante não conduz necessariamente a combinações com efeitos vantajosos. 0 mais surpreendente é a descoberta experimental de que a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO resulta não apenas num documentado efeito terapêutico, benéfico, especialmente sinergístico, e.g. através de um aumento da taxa global de sobrevivência, mas também em mais efeitos benéficos surpreendentes, e.g. menos efeitos secundários, em comparação com uma monoterapia aplicando apenas um dos ingredientes activos farmacêuticos utilizados na COMBINAÇÃO DO INVENTO.

Pode ser demonstrado pelos modelos de testes estabelecidos, e.g. testes in vivo em relação a tumores do pulmão de célula pequena humano NCI H-596 ou tumores da mama de ratos geneticamente modificados accionados por NeuT, ou um estudo clínico e, especialmente, aqueles modelos de testes e estudos aqui descritos, que uma COMBINAÇÃO DO INVENTO resulta num mais eficaz atraso da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa em comparação com os efeitos observados com os ingredientes activos sós. Um especialista na matéria pertinente é perfeitamente capaz de seleccionar um modelo de teste relevante para provar as indicações terapêuticas e os efeitos benéficos aqui atrás e aqui à frente mencionados. A actividade farmacológica de 13 ΡΕ1339458 uma COMBINAÇÃO DO INVENTO pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clínico ou num procedimento de teste, tal como essencialmente aqui descrito a seguir. Tais estudos clínicos são, preferencialmente, efectuados ao acaso, duplamente cegos, estudos clínicos em doentes com carcinoma avançado. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos das COMBINAÇÕES DO INVENTO. Os efeitos benéficos nas doenças proliferativas podem ser directamente determinados através dos resultados destes estudos ou através de alterações no esquema do estudo que são conhecidos como tais por um especialista na matéria. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia utilizando os ingredientes activos numa COMBINAÇÃO DO INVENTO. A eficácia do tratamento é determinada nestes estudos, e.g. após 18 a 24 meses através de avaliação radiológica dos tumores a cada 6 semanas em relação ao controlo obtido por monoterapia com um ou ambos os ingredientes activos mais um placebo correspondendo ao segundo de ambos os ingredientes activos. Os doentes são tratados com uma COMBINAÇÃO DO INVENTO ou um ou ambos os ingredientes activos, e.g. uma vez a cada três semanas.

Um outro benefício é a de que podem ser utilizadas doses menores dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO, por exemplo, as dosagens não necessitam apenas de, frequentemente, serem mais pequenas mas são também aplicadas menos frequentemente, ou podem ser utilizadas de modo a diminuir a incidência de efeitos secundários. Isto 14 ΡΕ1339458 está de acordo com os desejos e requisitos dos doentes a serem tratados. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade que é, em conjunto, terapeuticamente eficaz contra uma doença associada com a angiogénese desregulada, compreendendo um composto vasculostático ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente activo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com diminuição da actividade do EGF e, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável. Nesta composição o primeiro e o segundo ingrediente podem ser administrados em conjunto, um após o outro, ou separadamente, numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode ser uma combinação fixa.

As composição farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de modo conhecido per se e são aquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um ingrediente farmacologicamente activo, só ou em combinação com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é oralmente. 15 ΡΕ1339458 A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cerca de 10% até cerca de 100%, preferencialmente de cerca de 20% até cerca de 60% dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitárias, tais como os comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e, para além disso, ampolas. Se não for indicado de outro modo, estas são preparadas de modo conhecido per se, por exemplo, através de meios convencionais de processos de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Será apreciado que o teor unitário do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessite por si só de constituir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.

Ao preparar as composições para forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes de sabor, conservantes, agentes de cor; ou portadores, tais como amidos, açúcares, celulose microcris-talina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e outros do género; no caso de preparações sólidas orais, tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, com as preparações orais sólidas a serem preferidas em relação às preparações 16 ΡΕ1339458 líquidas. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral caso em que são obviamente empregues portadores farmacêuticos sólidos.

Para além disso, o presente invento refere-se à utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO para a preparação de um medicamento para o atraso da progressão ou tratamento de uma doença associada à angiogénese desregulada.

Além disso, o presente invento proporciona uma emblagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO, em conjunto com instruções para a utilização simultânea, separada ou sequencial desta no atraso da progressão ou no tratamento de uma doença associada à angiogénese desregulada.

Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO pode ser administrada simultaneamente, ou sequencialmente e, preferencialmente, em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como combinação fixa. Por exemplo, o atraso da progressão ou o tratamento de doenças de acordo com o invento podem compreender (I) administração do primeiro ingrediente acti-vo sob forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e (II) administração do segundo ingrediente activo sob forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades 17 ΡΕ1339458 conjuntas terapeuticamente eficazes, preferencialmente, em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondendo às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO podem ser administrados separadamente em tempos diferentes, durante o decurso da terapia ou concorrentemente em formas de combinação divididas ou únicas. 0 presente invento deve, por isso, ser entendido como englobando todos estes regimes de tratamento simultâneo ou alternativo e o termo "administrando" deve ser interpretado de acordo com isto. A menos que mencionado de outro modo, na presente descrição os radicais orgânicos e os compostos designados como "inferiores" não contêm mais do que 7, preferencialmente, não mais do que 4 átomos de carbono.

Os compostos que inibem a tirosina cinase do receptor de VEGF são os de fórmula I

em que r é 0 a 2, n é 0 a 2, 18 ΡΕ1339458 m é 0 a 4,

Ri e R2 (i) são alquilo inferior ou (ii) em conjunto formam uma ponte na subfórmula I*

sendo a ligação conseguida através de dois átomos de carbono terminais, ou (iii) em conjunto formam uma ponte na subfórmula J * * in

Va*1* em que um ou dois dos membros do anel Ti, T2, T3 e T4 são azoto, e os outros são, em cada caso CH, e a ligação é conseguida através de Ti e T4; A, B, D e E são, independentemente uns dos outros, N ou CH, com a condição de não mais do que 2 destes radicais serem N; G é alquileno inferior, alquileno inferior substituído com aciloxi ou hidroxi, -CH2-0-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa (-0-), tia (-S-) , ou imino (-NH-); 19 ΡΕ1339458 Q é alquilo inferior; R é H ou alquilo inferior; X é imino, oxa ou tia; Y é arilo, piridilo, ou cicloalquilo não substituído ou substituído; e Z é amino, amino mono ou dissubstituído, halogé-neo, alquilo, alquilo substituído, hidroxi, hidroxi eteri-ficado ou esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono ou N,N-dissubstituído, amidino, quanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquil(inferior) tio, alquilfeniltio, fenil-sulfonilo, fenilalquil(inferior)sulfonilo ou alquilfenil-sulfinilo, sendo os substituintes Z os mesmos ou diferentes um do outro se estiver presente mais do que 1 radical Z; e em que as ligações caracterizadas, se presentes, por uma linha ondulada, são quer ligações simples quer duplas, ou um N-óxido do composto definido, em que 1 ou mais atómos de N suportam um átomo de oxigénio; com a condição de, se Y for piridilo ou cicloalquilo não substituído, X é imino e os radicais remanescentes são tal 20 ΡΕ1339458 como definidos, G é seleccionado do grupo constituído por alquileno inferior, -CH2-0-, -CH2-S-, oxa e tia; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os radicais e símbolos tal como utilizados na definição de um composto de fórmula I possuem os significados tal como descritos no documento WO 98/35938.

Os compostos de fórmula I são, preferencialmente, administrados ao doente duas vezes por dia. O termo "PTK787", tal como aqui utilizado, significa um inibidor da tirosina do receptor do VEGF de fórmula I em que r, n e m são, cada um, O, Ri e R2 em conjunto formam uma ponte de subfórmula I*, A, B, D e E são cada um CH, G é metileno, X é imino, Y é 4-clorofenilo e as ligações caracterizadas por uma linha ondulada são ligações duplas. O inibidor da tirosina do receptor do VEGF de fórmula I do presente invento é ο PTK787. Muito preferencialmente, ο PTK787 é empregue sob a forma do seu sal succinato.

Os compostos que inibem a tirosina cinase do receptor de EGF são os derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula IV 21 ΡΕ1339458

q' é 0 ou 1, n' é de 1 a 3

Re é halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, alca-noiloxi inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquil(inferior)carbamoilo, N,N-dialquil(inferior)carbamoílo, ciano, amino, alcanoil(inferior) amino, alquil(inferior)amino, N, N-dialquil(inferior)-amino ou trifluorometilo, sendo possivel quando vários radicais RE estão presentes na molécula que aqueles radicais sejam idênticos ou diferentes, a) REi e RE2 são cada um independentemente do outro a) fenilo substituído com carbamoilmetoxi, carboximetoxi, benziloxicarbonilmetoxi, alcoxi(inferior)-carbonilmetoxi, fenilo, amino, alcanoil(inferior)amino, alquil (inferior) amino, N,N-dialquil(inferior)amino, hidroxi, alcanoiloxi(inferior), carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)carbamoílo, N,N-dialquil(inferior) carbamoílo, ciano ou nitro; 22 ΡΕ1339458 β) hidrogénio sob a condição de que Rei e RE2 não podem representar hidrogénio ao mesmo tempo; γ) piridilo não substituído ou substituído com halo ou alquilo inferior; δ) N-benzilpiridinio-2-ilo; naftilo; ciano; carboxi; alcoxi(inferior)carbonilo; carbamoílo; N-alquil-(inferior)carbamoílo; Ν,Ν-dialquil(inferior)carbamoílo; N-benzilcarbamoílo; formilo; alcanoílo inferior; alcenilo inferior; alceniloxi inferior; ou ε) alquilo inferior substituído com εα) halogéneo, amino, alquil(inferior)amino, piperazino, dialquil(inferior)amino, εβ) fenilamino que é não substituído ou substituído na porção fenilo com halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)-carbamoílo, N,N-dialquil(inferior)carbamoílo, ciano, amino, alcanoil(inferior)amino, alquil(inferior)amino, Ν,Ν-dialquil (inferior) amino ou trifluorometilo, εγ) hidroxi, alcoxi inferior, ciano, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil(inferior)carbamoílo, mercapto ou 23 ΡΕ1339458 εδ) um radical de fórmula RE3-S(0)m-, em que RE3 é alquilo inferior em' é o, 1 ou 2, ou b) quando q' é 0, um dos radicais REi e RE2 é alquilo inferior não substituído ou fenilo não substituído e o outro dos radicais REi e RE2 tem um dos significados dados acima no parágrafo a) com a excepção de hidrogénio, ou c) quando q' é 1, REi e RE2 são cada um independentemente do outro fenilo não substituído ou possuem um dos significados dados acima no parágrafo a), e RE6 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi(inferior) carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)carbamoílo ou Ν,Ν-dialquil(inferior)carbamoílo, e os sais destes.

Os radicais e símbolos, tal como utilizados na definição, de um composto de fórmula IV possuem os significados tal como descritos no documento WO 97/02266. O termo "PKI166", tal como aqui utilizado significa um inibidor da tirosina do receptor de EGF de fórmula IV em que q' é 1, n' é 0, REi é hidrogénio, RE2 é fenilo substituído com 4-hidroxi e RE6 é metilo. 24 ΡΕ1339458

Um inibidor da tirosina do receptor de EGF de fórmula IV do presente invento é ο PKI166. 0 PKI166 é, preferencialmente, administrado a um sujeito humano menos frequentemente do que numa base diária. Em particular, o presente invento refere-se a um regime de tratamento em que ao longo de, pelo menos, um período de três semanas, o inibidor da tirosina do receptor de EGF PKI166 é administrado em apenas cerca de 40% a cerca de 71% dos dias. Numa tal forma de concretização, especi-ficamente, o presente invento refere-se a um método dde tratamento de um sujeito humano com PKI166 que compreende a administração de tal derivado de pirimidina a um sujeito humano de três a cinco vezes em cada período de sete dias durante um período de três semanas ou mais, mais especi-ficamente, três a quatro vezes por semana em dias alternados durante um período de três semanas ou mais. Numa forma de concretização específica, ο PKI166 é administrado três vezes em cada semana em dias alternados, por exemplo, às segundas-feiras, quarta-feiras e sexta-feiras de cada semana, durante, pelo menos, três semanas. Preferencialmente, tal regime de dosagem é realizado ao longo de, pelo menos quatro a seis semanas, por exemplo, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas. Alternativamente, ο PKI166 é administrado diariamente durante um período de uma a três semanas, e.g. duas semanas, seguido por um período de uma a três semanas, e.g. duas semanas, sem administrar o composto ao doente. 25 ΡΕ1339458 0 outro inibidor da tirosina do receptor de EGF de fórmula IV do presente invento é um composto de fórmula IV em que q' é 1, n' é 0, , REi é hidrogénio, RE2 é fenilo substituído com CH3-CH2-CO-NH- e RE6 é metilo.

Na primeira forma de concretização do invento o primeiro ingrediente activo é um composto que inibe a torsina cinase do receptor de VEGF, viz. PTK787 e o segundo ingrediente activo é um composto que inibe a tirosina cinase do receptor de EGF, viz. PKI166.

Numa forma de concretização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO é utilizada no tratamento do cancro do cólon e, geralmente, do tracto GI, glioma, cancro renal ou cancro da próstata, especialmente cancro da próstata hormono-refractário. A COMBINAÇÃO DO INVENTO pode ainda compreender ingredientes activos adicionais, e.g. um agente antineo-plásico seleccionado do grupo constituído por inibidores de aromatase, antiestrogénicos, inibidores da topoisomerase I, inibiores da topoisomerase II, agentes activos microtúbulo, agentes de alquilação, antimetabólicos antineoplásicos, compostos de platina, agonistas da gonadorelina, antian-drogénicos e bisfosfonatos. O termo "antimetabolitos antineoplásicos" inclui, mas não está limitado a, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato e edatrexato. A capecitabina pode 26 ΡΕ1339458 ser administrada, e.g. sob a forma em que é comercializada, e.g. sob a marca registada XELODA™. A gemcitabina pode ser administrada, e.g. sob a forma em que é comercializada, e.g. sob a marca registada GEMZAR™. 0 termo "agentes activos microtúbulo" refere-se a agentes estabilizadores microtúbulo e a agentes desesta-bilizadores microtúbulo incluindo, mas não limitados aos taxanos paclitaxel e docetaxel, os alcaloides vinca, e.g. vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincris-tina, especialmente sulfato de vincristina e vinorelbina, discodermolide e epotilonas. 0 docetaxel pode ser administrado, e.g. sob a forma em que é comercializado, e.g. sob a marca registada TAXOTERE™. 0 sulfato de vinblastina pode ser administrado, e.g. sob a forma em que é comercializado, e.g. sob a marca registada VINBLASTIN R.P.™. 0 sulfato de vincristina pode ser administrado, e.g. sob a forma em que é comercializado, e.g. sob a marca registada FARMISTIN™. 0 discodermolide pode ser obtido, e.g. tal como descrito no documento US 5.010.099.

Numa forma de concretização preferida do invento, é empregue uma combinação consistindo de PTK878, PKI166 e XELODA™ para o tratamento de uma doença de tumor sólido, especialmente glioma ou cancro colorectal.

Noutra forma de concretização preferida do invento é empregue uma combinação compreendendo PTK787, PKI166 e um taxano, e.g. paclitaxel ou docetaxel, para o tratamento 27 ΡΕ1339458 de uma doença de tumor sólido, especialmente cancro da próstata resistente a hormonas.

Além disso, o presente invento refere-se a um tratamento de um animal de sangue quente, em particular um humano, possuindo uma doença proliferativa compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO compreendendo um primeiro ingrediente activo que é um composto vasculostático e um segundo ingrediente activo que diminui a actividade do EGF, numa quantidade que é em conjunto terapeuticamente eficaz contra uma doença associada com a angiogénese desregulada e em que os compostos podem estar também presentes sob a forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de concretização preferida de um tal tratamento de um animal de sangue quente a referida combinação é administrada ao referido mamifero em série ou simultaneamente com terapia de radiação.

Adicionalmente, o presente invento refere-se à utilização de um composto vasculostático em combinação com um composto que diminui a actividade do EGF. Para além disso, o presente invento refere-se à utilização de um composto vasculostático para a preparação de um medicamento para atrasar a progressão ou efectuar o tratamento de uma doença associada à angiogénese desregulada para ser utilizado em combinação com um composto que diminui a actividade do EGF e à utilização de um composto que diminui 28 ΡΕ1339458 a actividade do EGF para a preparação de um medicamento para atrasar a progressão ou efectuar o tratamento de uma doença associada à angiogénese desregulada a ser utilizada em combinação com um composto vasculostático. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes activos empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO pode variar dependendo do composto particular ou da composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da condição a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada. Deste modo, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DO INVENTO é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clínico ou veterinário com conhecimentos gerais pode facilmente determinar a prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos únicos requeridos para evitar, contrariar ou parar o progresso da condição. Uma precisão óptima para conseguir a concentração dos ingredientes activos dentro da gama que origina eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética das disponibilidade dos ingredientes activos em locais alvo. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.

Se o animal de sangue quente for um humano, a dosagem de um composto de fórmula I está, preferencialmente, na gama de 150 a 4000, mais preferencialmente 200 a 2000 e, muito preferencialmente 250 a 1000 mg/dia no caso de um doente adulto. 29 ΡΕ1339458 0 caso de um composto de fórmula IV a dosagem está preferencialmente na gama de 50 a 700, mais preferencialmente 100 a 500 e, muito preferencialmente 150 a 300 mg/dia. O 5-fluorouracilo pode ser administrado a um humano com uma dosagem na gama que varia de 50 a 1000 mg/m2dia, e.g. 500 mg/m2dia. A capecitabina pode ser administrada a um humano com uma dosagem na gama que varia de 10 a 1000 mg/m2dia. O cloridrato de gemcitabina pode ser administrado a um humano com uma dosagem na gama de 1000 mg/semana. O metotrexato pode ser administrada a um humano com uma dosagem na gama que varia de 5 a 500 mg/m2dia. O paclitaxel pode ser administrada a um humano com uma dosagem na gama que varia de 50 a 300 mg/m2dia. O docetaxel pode ser administrado a um humano com uma dosagem na gama que varia de 25 a 100 mg/m2dia.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento descrito atrás. 30 ΡΕ1339458

Exemplo 1: Tratamento de carcinoma da mama em ratos por transfecção das células epiteliais da mama com neuT (modelo de tumor em órgãos transgénico) O tratamento duplo com PTK787 sob a forma do seu sal succinato (ingrediente activo 1, Exemplo 62 do documento WO 98/35958) e um inibidor da tirosina do receptor do EGF de fórmula IV em que q' é 1, n' é 0, Rei é hidrogénio, RE2 é 3-acetilaminofenilo e RE6 é metilo (ingrediente activo 2, exemplo 22e do documento WO 97/02266) é realizado num modelo de tumor geneticamente modificado, que utiliza órgãos "transgénicos" em ratos normais. Células epiteliais mamárias de rato de NeuT (o ponto de mutação de homólogo de ratazana de erbB-2) transfecato com HC11 apitelial são transplantadas para tecido de gordura mamária sem glândulas (tecido gordo limpo) da quarta glândula mamária de ratos BALB/c fêmeas de acordo com um método estabelecido (DeOme, Faukin, et al. al., Câncer Res. 19: 515-520, 1959). No espaço de 4 a 6 semanas as células epiteliais mamárias transfectadas com ongogéneo transplantado desenvolvem tumores da mama. Os tumores são de morfologia focal e heterogénea, e oncogéneos e outras expressões de marcador molecular. Os tumores crescem rapidamente e muitos dos animais desenvolvem bilateralmente tumores da mama após transplantação. Os animais são alocados aleatoriamente em três grupos de tratamento diferentes. Um primeiro grupo é tratado com 100 mg/kg de ingrediente activo 1 doseado apenas uma vez por dia; um segundo grupo é tratado com 100 mg/kg de 31 ΡΕ1339458 ingrediente 2 activo doseado apenas uma vez por dia; um terceiro grupo é tratado com a combinação de ambos os ingredientes activos doseados com 100 mg/kg uma vez por dia. O tratamento com ingrediente activo 1 só resulta numa regressão de 7% (1/14), 21% (2/14) dos tumores com doença estável e 78% (11/14) de tumores sem resposta ao tratamento com o inibidor da tirosina do receptor de VEGF. O tratamento com ingrediente activo 2 só resulta em 46% (6/13) de tumores com regressão, 30% (4/13) de tumores apresentam doença estável, enquanto 23% (3/13) dos tumores não mostram resposta ao inibidor da tirosina do receptor de EGF. O tratamento duplo com ambos os ingredientes activos resulta em 82% (9/11) de tumores com regressão, 9% (1/11) de tumores com doença estável e 9% (1/11) de tumores sem resposta ao tratamento duplo.

Exemplo 2: Crescimento de linhas de células humanas de carcinoma da próstata DU145 i.d. em ratos imunodeficientes

Linhas de células humanas de carcinoma da próstata DU145 são feitas crescer i.d. em ratos sem pêlo. Células do tumor (106) são intradermicamente injectadas (i.d.) no flanco esquerdo e direito de ratos imunodefi-cientes. O tratamento com compostos é iniciado após 25-32 dias quando os tumores atingem uma dimensão de 80-100 mm2. Nesta altura os animais são divididos em grupos com uma média e gama de dimensões de tumores equivalentes. O tratamento é então feito aleatoriamente nos diferentes 32 ΡΕ1339458 grupos. A dimensão dos tumores é medida com craveiras numa base semanal.

Exemplo 2.1 (comparativo): Após 4 semanas de tratamento, 50 mg/kg/dia de PTK787 (ingrediente activo 1) reduz o crescimento do tumor em 7 4%. 50 mg/kg/dia do inibidor de tirosina cinase do receptor de EGF, tal como descrito no Exemplo 1 do documento WO 96/33980 (ingrediente activo 2) reduz o crescimento do tumor em 91%. Os efeitos máximos de cada um dos agentes administrados a sós neste modelo é uma doença estável. O tratamento simultâneo com ambos os ingredientes activos (50 mg/kg/dia de cada ingrediente activo) resulta na regressão do tumor (25% de regressão em comparação com peso inicial do tumor).

Exemplo 2.2: Após 2 semanas de tratamento, 50 mg/kg/dia de PTK787 (ingrediente activo 1) reduz o crescimento do tumor em 41%. 50 mg/kg/dia do inibidor de tirosina cinase do receptor de EGF selectivo PKI166, reduz o crescimento do tumor em 44%. O tratamento com simultâneo com ambos os ingredientes activos (50 mg/kg/dia de cada ingrediente activo) reduz o crescimento do tumor em 74%.

Exemplo 3: Crescimento de linhas de células do carcinoma cervical humano A431 em ratos imunodeficientes

Linhas de células do carcinoma cervical humano A431 são injectadas subcutaneamente na parte de trás de ratos imunodeficientes atimicos. O crescimento do tumor é 33 ΡΕ1339458 monotorizado diariamente medindo diâmetros perpendiculares. 0 tratamento é iniciado quando os tumores atingem uma dimensão de, pelo menos, 0,175 cm3. Nesta altura, os animais são divididos em grupos com médias e gamas equivalentes de dimensões de tumor. O tratamento é então

feito aleatoriamente aos diferentes grupos. A dimensão do tumor é medida com craveiras numa base semanal. O primeiro grupo recebe simultaneamente 50 mg/kg/dia de PTK787 (ingrediente activo 1) e 50 mg/kg/dia do inibidor de tirosina cinase do receptor de EGF selectivo PKI166. O segundo grupo recebe 50 mg/kg/dia de PTK787 (ingrediente activo 1) em conjunto com, diariamente, uma dose aplicada loco-regionalmente de 3 Gy durante quatro dias consecutivos utilizando uma unidade de raios X a 0,7 Gy/min durante cerca de 30 minutos, após a aplicação do composto PTK787. O terceiro grupo recebe simultaneamente 50 mg/kg/dia de PTK787 (ingrediente activo 1) e 50 mg/kg/dia do inibidor de tirosina cinase do receptor de EGF selectivo PKI166 em conjunto com, diariamente, uma dose aplicada loco- regionalmente de 3 Gy durante quatro dias consecutivos utilizando uma unidade de raios X a 0,7 Gy/min durante cerca de 30 minutos, após a aplicação dos compostos.

Exemplo 4: Estudo clínico tipo I

Um doente humano sofrendo de cancro de célula renal é tratado durante um período de 16 semanas em 4 ciclos consistindo da administração de 600 mg de PKI166 diariamente durante duas semanas seguido de 2 semanas sem 34 ΡΕ1339458 administração do fármaco. Adicionalmente, ο PTK787 é administrado duas vezes por dia, com uma dose total diária de 300 mg. O volume do tumor é medido através de imagiologia de ressonância magnética a cada 28 dias.

Exemplo 5: Estudo clinico tipo II

Um doente humano sofrendo de cancro de célula renal é tratado durante um período de 16 semanas em 4 ciclos consistindo da administração de 450 mg de PKI166 diariamente durante duas semanas seguido de 2 semanas sem administração do fármaco. Adicionalmente, ο PTK787 é administrado duas vezes por dia, com uma dose total diária de 500 mg. O volume do tumor é medido através de imagiologia de ressonância magnética a cada 28 dias.

Os exemplos demonstram claramente que a COMBINAÇÃO DO INVENTO excede o efeito antitumoral de cada um dos ingredientes activos administrados como fármaco único.

Lisboa, 29 de Outubro de 2007

Claims

ΡΕ1339458 1 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação que compreende como um primeiro ingrediente activo ο PTK787 e como um segundo ingrediente activo ο PKI166, um derivado da 7H-pirrolo[2,3—d]pirimidina de fórmula IV

em que q' é 1, n' é 0, REi é hidrogénio, RE2 é fenilo substituído com 4-hidroxi e RE6 é metilo; em que os ingredientes activos estão presentes em cada caso sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea, separada ou sequencial.
2. Combinação que compreende como um primeiro ingrediente activo ο PTK787 e como um segundo ingrediente activo ο PKI166, um derivado da 7H-pirrolo[2,3—d]pirimidina de fórmula IV 2 ΡΕ1339458

em que q' é 1, n' é 0, Rei é hidrogénio, RE2 é fenilo substituído com CH3-CH2-CO-NH- e RE6 é metilo; em que os ingredientes activos estão presentes em cada caso sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea, separada ou sequencial.
3. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 para utilização simultânea, separada ou sequencial para atrasar a progressão ou efectuar o tratamento de uma doença associada a angiogénese desregulada.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 3 em que a doença associada com a angiogénese desregulada é uma doença proliferativa.
5. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 compreendendo ainda um agente antineo-plásico seleccionado do grupo constituído por inibidores de aromatase, antiestrogénicos, inibidores da topoisomerasae 3 ΡΕ1339458 I, inibidores da toposiomerase II, agentes activos microtubulo, agentes de alquilação, antimetabolitos antine-oplásicos, compostos de platina, agonistas da gonadorelina, antiandrogénicos e bisfosfonatos.
6. Combinação de acordo com a reivindicação 5 consistindo de PTK787, PKI166 e XELODA™.
7. Combinação de acordo com a reivindicação 5 consistindo de PTK787, PKI166 e um taxano.
8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade que é, em conjunto, terapeuticamente eficaz contra uma doença associada com a angiogénese desregulada de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável.
9. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento para atrasar a progressão ou efectuar o tratamento de uma doença associada com a angiogénese desregulada. Lisboa, 29 de Outubro de 2007 1 ΡΕ1339458 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e a EPO rejeita quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • WO 9535958 A * US56136S9A WQ 9702260 A * WO 9633888 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * BREÍER, G, et aí. Timds ií5 CeU Siobgy, 1896. vd. ♦ DEOME; FAOLKÍÍÍ ei 6,454-6 1¾ 51S-523