KR20110028651A - (ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물 - Google Patents

(ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물 Download PDF

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소뵈르-미셀 마이라
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수잔 위
크리스틴 프리츠
토비 나겔
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 포함하는, 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 제약 조합물; 상기와 같은 조합물을 포함하는 제약 조성물; 상기와 같은 조합물의 증식성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도; 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 상기와 같은 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 온혈동물, 특히 인간에 대한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

(Ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (Ｂ) ＲＡＳ/ＲＡＦ/ＭＥＫ 경로의 조절제의 조합물 {COMBINATION OF (A) A PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR AND (B) A MODULATOR OF RAS/RAF/MEK PATHWAY}
본 발명은 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 특히 증식성 질환, 특히 Ras/Raf/MeK 및 PI3K/Akt 경로가 동시에 이상조절되는 증식성 질환의 치료를 위한 제약 조합물; 그러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기와 같은 조합물의 용도; 상기와 같은 조합물을 동시, 개별 또는 순차적으로 사용되는 조합 제제로서 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 온혈동물, 특히 인간에 대한 치료 방법에 관한 것이다.
WO2006/122806에는 이미다조퀴놀린 유도체가 기재되어 있으며, 이는 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제의 활성을 억제하는 것으로 기재되었다. 본 발명에 적합한 특정 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 제법 및 상기 유도체를 함유한 적합한 제약 제형물은 WO2006/122806에 기재되어 있으며, 이에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물이 포함된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴로 치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노; 비치환되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환된 피페라지닐로 치환된 피리딜; 비치환되거나 또는 저급 알콕시로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고,
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이고;
단, n=1인 경우, 라디칼 R6을 지닌 N-원자는 양전하를 가지며;
R7은 수소 또는 아미노이다.
화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 라디칼 및 기호는 WO2006/122806에 개시된 의미를 가지며, 이 문헌은 참조로 본원에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO2006/122806에 구체적으로 기재된 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트 염 (화합물 A)이다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴의 합성은 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 1로서 기재되어 있다. 본 발명의 또다른 매우 바람직한 화합물은 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)이다. 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성은 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 86으로서 기재되어 있다.
WO07/084786에는 피리미딘 유도체가 기재되어 있으며, 이 유도체는 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제의 활성이 있는 것으로 나타났다. 본 발명에 적합한 특정 피리미딘 유도체, 그의 제법 및 이 유도체를 함유한 적합한 제약 제형물은 WO07/084786에 기재되어 있으며, 이에는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이 포함된다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 CRw 또는 N이고, 여기서 Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미도
로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, 및
(23) -SO2NR1aR1b
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, R1a 및 R1b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서 R2a 및 R2b는
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, R3a 및 R3b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 정의에 사용된 라디칼 및 기호는 WO07/084786에 개시된 의미를 가지며, 이 문헌은 이에 의해 참조로 본원에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO07/084786에 구체적으로 기재된 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 C)이다. 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 합성은 WO07/084786에 실시예 10으로서 기재되어 있다.
Ras/Raf/Mek 신호 변환 경로는 각각의 동족 리간드의 RTK에의 최초 세포외 결합 및 그에 의한 자극을 통해 활성화된다. RTK의 세포질 도메인에서 특정 티로신 잔기가 자가인산화되면, Grb2-Sos 복합체는 원형질 막으로 이동하여, 비활성 Ras·GDP를 활성 Ras·GTP로 변환시킨다. Grb2와 활성화된 키나제 또는 인산화된 수용체 결합 단백질 간의 상호작용은 특정 포스포티로신 서열을 인식하는 신호전달 단백질의 SH2 도메인에 의해 매개된다. GTP 결합시 Ras는 형태 변화를 거치는데, 이는 Raf-1을 세포질 막으로 소집하며 여기서 이는 여러 키나제에 의해 인산화되고, 동시에 단백질 포스파타제-2B에 의해 핵심 잔기가 탈인산화된다. 활성화된 Raf는 활성화 루프 내의 2개의 세린 잔기 상의 Mek를 인산화하며, 이는 이 단백질 키나제의 활성화를 초래한다. 그런 다음, Mek는 Erk를 인산화하여 활성화하며, 이로 인해 Erk는 핵으로 이동하게 되며, 거기서 전사 인자들을 인산화하여 다양한 유전자의 발현을 가능하게 한다. 본 절에서 나타나 있듯이, Raf/Mek/Erk 캐스케이드의 여러 구성요소는 암 치료를 위한 특별한 기회를 나타내는데, 예를 들어 HRAS, KRAS, NRAS 또는 BRAF 돌연변이와 같은 유전자 변이 또는 유전자 증폭이다.
넥사바(Nexavar)TM 또는 BAY 43-9006으로도 알려져 있는 소라페닙은 진행된 신세포 암종 (RCC)의 치료를 위해 판매 허가를 받은 최초의 Raf 키나제 조절제이다. 소라페닙은 하기 구조의 바이-아릴 우레아 유도체이다.
Figure pct00003
소라페닙 및 그의 제조 방법은 예를 들어 US7235576 또는 US7351834에 기재되었다.
RAF265 (과거에는 CHIR-265로 공지됨)는 하기 구조의 경구적으로 생체이용가능한 또다른 Raf 조절제이다.
Figure pct00004
RAF265 및 그의 제조 방법은 예를 들어 WO07/030377에 기재되어 있다.
추가적인 Raf 키나제 조절제로는 예를 들어 SB590885, XL281, PLX4032를 들 수 있다.
Mek 키나제 조절제로는 WO02/06213에 기재된 화합물, 특히 하기 구조를 갖는 화합물 PD-0325901이 있다.
Figure pct00005
또다른 관련 Mek 키나제 억제제는 화합물 PD-181461이다.
추가적인 Mek 키나제 조절제로는 WO03/077914에 기재된 화합물, 특히 하기 구조의 화합물 ARRY142886/ AZD6244
Figure pct00006
및 ARRY-509, 및 과다증식성 질환의 치료를 위한 MEK 억제제로서의 N3-알킬화 벤즈이미다졸 및 다른 유사한 헤테로시클릭 유도체를 다루는 WO05/051906, WO05/023251, WO03/077855 및 US20050049419에 기재된 화합물이 있다.
추가적인 Mek 키나제 조절제로는 예를 들어 XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 포함하는 조합물, 예컨대 조합 제제 또는 제약 조성물에 관련된다. 더욱 특히는, 제1 실시양태에서, 본 발명은 (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 및 (b) Raf 키나제 조절제 또는 Mek 키나제 조절제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "조합 제제"는 상기 정의된 조합 파트너 (a) 및 (b)를 독립적으로 투여하거나 또는 차별적인 양의 조합 파트너 (a) 및 (b)를 갖는 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여할 수 있다는 점에서 특히 "부품의 키트"를 규정한다. 부품의 키트의 부품은, 예를 들어 동시에 또는 시간상으로 시차를 두어 (즉, 상이한 시점에), 부품의 키트의 어느 한 부품에 대해서 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여되는 조합 파트너 (a) 대 조합 파트너 (b)의 총량의 비율은, 예를 들어 치료 대상 환자 소-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위하여 달라질 수 있다.
PI3K 억제제 및 raf-키나제 또는 mek-키나제 억제제를 이용한 조합 요법은 종양 질환의 치료에서 예기치 않은 개선을 일으키는 것으로 나타났다. PI3K 억제제 및 raf-키나제 또는 mek-키나제 억제제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여시 상승작용 방식으로 상호작용하여 세포 증식을 억제한다. 이러한 예기치 않은 상승작용은 각각의 화합물의 요구 투여량의 감소를 허용하여, 화합물 및 치료의 임상적 효과의 증진 및 부작용 감소를 초래한다.
하나 이상의 구성요소 간의 상승작용적 상호작용, 그 효과를 위한 각각의 구성요소의 최적의 범위 및 그 효과를 위한 각각의 구성요소의 절대 투여량 범위를 결정하는 것은 치료를 요하는 환자에 상기 구성요소들을 상이한 w/w 비율 범위 및 투여량으로 투여함으로써 명확히 측정가능하다. 인간에 있어서는, 환자에 대한 임상 연구 수행의 복잡성 및 비용으로 인해 이러한 형태의 시험을 상승작용에 대한 주된 모델로서 사용하는 것은 비현실적이다. 그러나, 하나의 종에서 상승작용이 관찰된다면 상승작용 효과를 측정하기 위한, 본원에 기재된 다른 종 및 동물 모델에서도 그러한 효과가 존재하리라는 것을 예측할 수 있고, 그러한 연구의 결과는 또한 약물동태학/약력학 방법을 응용하여 다른 종에서 요구되는 유효한 투여량 및 혈장 농도 비율 범위 및 절대 투여량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용될 수 있다. 종양 모델과 사람에서 관찰되는 효과 간의 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이 예를 들어 하기 실시예에 기재된 BN472 종양 모델 또는 췌장 PANC1 및 MiaPaCa2 종양 모델에서 나타날 수 있음을 시사한다.
일 측면으로 본 발명은, (a) PI3K 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 상승작용적 상호작용을 확인하기 위해 사용된 종양 모델, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 종양 모델에서 관찰된 범위에 상응하는 조합 범위 (w/w)로 포함하는, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물을 제공한다. 적합하게는, 인간에서 이 비율 범위는, 50:1 내지 1:50 중량부, 50:1 내지 1:20, 50:1 내지 1:10, 50:1 내지 1:1, 20:1 내지 1:50, 20:1 내지 1:20, 20:1 내지 1:10, 20:1 내지 1:1, 10:1 내지 1:50, 10:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 1:1, 1:1 내지 1:50, 1.1 내지 1:20 및 1:1 내지 1:10으로부터 선택되는 비-인간 범위에 상응한다. 더욱 적합하게는, 이 인간 범위는 10:1 내지 1:1 또는 5:1 내지 1:1 또는 2:1 내지 1:1 중량부 정도의 비-인간 범위에 상응한다.
추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 (a) PI3K 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 각 구성요소의 투여량 범위가, 일차적으로 상승작용적 상호작용을 확인하기 위해 사용된 적합한 종양 모델, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 종양 모델에서 관찰되는 상승작용적 범위에 상응하는, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물을 제공한다. 적합하게는, 인간에서 PI3K 억제제 화합물의 투여량 범위는 적합한 종양 모델, 예를 들어 하기 실시예에서 기재된 래트 또는 마우스 모델에서의 1 내지 50 mg/kg, 더욱 적합하게는 1 내지 30 mg/kg의 투여량 범위 (예를 들어 화합물 A의 경우 1 내지 35 mg/kg 또는 1 내지 10 mg/kg, 화합물 B의 경우 1 내지 25 mg/kg)에 상응한다.
Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물에 있어서, 인간에서의 투여량 범위는 적합하게는 적합한 종양 모델, 예를 들어 하기 실시예에서 기재된 래트 또는 마우스 모델에서의 1 내지 50 mg/kg 또는 1 내지 30 mg/kg (예를 들어 1 내지 25 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg 또는 1 내지 2.5 mg/kg)의 상승작용 범위에 상응한다.
적합하게는, 인간에서 사용하기 위한 PI3K 억제제 화합물의 투여량은 1일 1회 또는 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 (t.i.d.)의 1 내지 1200 mg, 1 내지 500 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 1 내지 25 mg, 500 내지 1200 mg, 100 내지 1200 mg, 100 내지 500 mg, 50 내지 1200 mg, 50 내지 500 mg, 또는 50 내지 100 mg, 적합하게는 50 내지 100 mg으로부터 선택되는 범위이고, Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물의 투여량은 1일 1회, b.i.d 또는 t.i.d.의 1 내지 1000 mg, 1 내지 500 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 1 내지 25 mg, 10 내지 100 mg, 10 내지 200 mg, 50 내지 200 mg 또는 100 내지 500 mg으로부터 선택되는 범위이다.
추가적인 측면에 따르면 본 발명은, (a) 최대 허용 투여량 (MTD)의 10％ 내지 100％, 바람직하게는 50％ 내지 100％ 또는 더욱 바람직하게는 70％ 내지 100％, 80％ 내지 100％ 또는 90％ 내지 100％의 PI3K 억제제 화합물 및 (b) MTD의 10％ 내지 100％, 바람직하게는 50％ 내지 100％ 또는 더욱 바람직하게는 70％ 내지 100％, 80％ 내지 100％ 또는 90％ 내지 100％의 Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 포함하는, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서 화합물 중 하나, 바람직하게는 PI3K 억제제 화합물은 MTD로 투여되고, 다른 화합물, 바람직하게는 Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물은 MTD의 50％ 내지 100％, 바람직하게는 MTD의 60％ 내지 90％로 투여된다. MTD는 허용되지 않는 부작용없이 제공될 수 있는 약의 최고 투여량에 상응한다. MTD를 결정하는 것은 당업계의 기술에 속한다. 예를 들어 MTD는 적합하게는 투여량 제한 독성 및 생물학적으로 활성인 용인되는 투여량 수준의 결정을 특징분석하는 용량의 단계적 상승 (dose escalation)을 비롯하여 I상 임상 연구에서 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물은 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, (b) Raf 키나제 조절제는 소라페닙, Raf265, SB590885, XL281 및 PLX4032로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, (b) Mek 키나제 조절제는 PD325901, PD-181461, ARRY142886 / AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 및 AS703026으로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환의 진행의 지연을 가져오는 치료를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "진행의 지연"은 치료 대상 증식성 질환의 전단계 또는 초기 단계에 있는 환자에 조합물을 투여하는 것을 의미하는데, 여기서 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 예비-형태가 진단된 환자이거나 또는 상응하는 질환이 발달할 가망성이 있는 상태 (예를 들어 의학적 치료 도중의 상태 또는 사고로 인해 발생한 상태)에 있는 환자이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 증식성 질환은 흑색종, 폐암, 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예컨대 신세포 암종 (RCC), 간암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 갑상선암, 췌장암, 신경섬유종증 또는 간세포 암종이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 용어 "고형 종양"은 특히 유방암, 난소암, 결장 및 일반적으로 GI (위장) 관의 암, 자궁경부암, 폐암, 특히 소세포 폐암, 및 비-소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 조합물은 고형 종양뿐 아니라, 액형 종양의 성장도 억제한다. 나아가, 종양 유형 및 사용된 특정 조합물에 따라 종양 부피의 감소를 달성할 수 있다. 본원에 개시된 조합물은 또한 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 발달을 예방하는데 적합하게 되어 있다. 본원에 개시된 조합물은 예후가 좋지 않은 환자, 특히 전이성 흑색종 또는 췌장암을 가진 상기와 같은 예후가 좋지 않은 환자의 치료에 특히 적합하다.
치료 대상 암은 Ras/Raf/Mek 신호 변환 경로에서 유전자 변이, 예를 들어 HRAS, KRAS, NRAS 또는 BRAF 돌연변이 또는 유전자 증폭을 갖는 것일 수 있다. 일 실시양태에서 치료 대상 암은 KRAS 돌연변이를 갖는 암, 예를 들어 KRAS 돌연변이된 췌장암, 결장암, 폐암 (예를 들어 NSCLC) 또는 백혈병이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람인 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 최근판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예컨대 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 알아낼 수 있다. 그의 상응하는 내용은 참조로 본원에 포함된다.
조합 파트너 (a) 및 (b)에 관한 언급은 제약상 허용되는 염도 포함하는 의미임을 이해할 것이다. 이들 조합 파트너 (a) 및 (b)가 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요하다면, 추가로 존재하는 염기성 중심을 가진 상응하는 산 부가염을 또한 형성시킬 수 있다. 산 기 (예를 들어 COOH)를 가진 조합 파트너 (a) 및 (b)는 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 조합 파트너 (a) 또는 (b) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
활성 성분이 각 경우 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물은 이하 본 발명의 조합물로 언급될 것이다.
본 발명의 조합물은, 효능 및 안전성 모두에 있어서 상승작용적 및 상가적 이점을 갖는다. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물과 Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물의 조합물의 치료학적 효과는 조합물 중의 각각의 구성요소의 투여량 범위를 안전하게 더 낮아지도록 할 수 있다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은, 예를 들어, 본질적으로 이하에 기재되는 임상 연구 또는 시험 절차로 입증될 수 있다. 적합한 임상 연구는, 예를 들어, 진행된 고형 종양을 가진 환자에서의 공개적 비-무작위 용량 단계적 상승 연구이다. 그러한 연구는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상가작용 또는 상승작용을 입증할 수 있다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 이러한 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에 그러한 것으로 공지된 연구 설계에서의 변화에 의해 측정할 수 있다. 활성 성분을 이용한 단일요법의 효과와 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는 연구가, 특히 적합하다. 바람직하게는, 조합 파트너 (a)는 고정 투여량으로 투여하고, 조합 파트너 (b)의 투여량은 최대 허용되는 투여량에 도달할 때까지 단계적으로 상승시킨다.
본 발명의 한 가지 목적은 증식성 질환에 대해 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 포함한 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 조합 파트너 (a) 및 (b)는 하나의 조합 단위 투여 형태 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수도 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 조성물이다. 별법으로, 활성제를 개별적으로 투여하는 경우, 하나는 장용 제형물일 수 있고, 다른 하나는 비경구적으로 투여될 수 있다.
이 신규한 제약 조성물은, 예를 들어, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법을 위한 제약 제제는, 예를 들어, 단위 투여 형태의 제제, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제, 및 나아가 앰풀이다. 다른 표시가 없는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조한다. 복수의 투여 단위를 투여함으로써 필요한 유효량을 달성할 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없다는 것은 이해될 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 제약 매질 중 임의의 것이 이용될 수 있는데, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제; 또는 경구 고체 제제 (예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제)의 경우 담체 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 있으며, 여기서 고체 경구 제제가 액체 제제에 비해 바람직하다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 명백히 이용된다.
특히, 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각의 치료 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의 순서로 투여될 수 있으며, 이 구성요소들은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환에 대한 진행의 지연 또는 치료 방법은, (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 조합 파트너의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 조합 파트너의 투여를 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 하되, 연합하여 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로 하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법 과정 동안의 상이한 시간에 개별적으로 또는 분리된 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 나아가, 용어 "투여하는"에는 또한 생체내에서 상기와 같은 조합 파트너로 전환되는 조합 파트너의 전구약물을 이용하는 것도 포함된다. 본 발명은 따라서 그러한 모든 동시적 또는 교대적 치료 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물은 조합 제제 또는 제약 조성물일 수 있다.
나아가, 본 발명은, 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대해 치료상 유효한 양으로 동물에 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 가진 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 조합물의, 증식성 질환의 치료를 위한 용도 및 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도에 관련된다.
나아가, 본 발명은, 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을, 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료에서의 이들의 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 설명서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는
ㆍ 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C 및 소라페닙,
ㆍ 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C 및 RAF265
를 포함하는 조합물로 대표된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
ㆍ 화합물 A 및 소라페닙, Raf265, SB590885, XL281 또는 PLX4032
ㆍ 화합물 B 및 소라페닙, Raf265, SB590885, XL281 또는 PLX4032
ㆍ 화합물 C 및 소라페닙, Raf265, SB590885, XL281 또는 PLX4032
ㆍ 화합물 A 및 PD325901, PD-181461, ARRY142886 / AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 또는 AS703026
ㆍ 화합물 B 및 PD325901, PD-181461, ARRY142886 / AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 또는 AS703026
ㆍ 화합물 C 및 PD325901, PD-181461, ARRY142886 / AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 또는 AS703026
을 포함하는 조합물을 제공한다
추가적인 측면으로, 본 발명은
ㆍ 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 활성 성분이 각 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물의 형태로 존재하는 본 발명의 조합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물;
ㆍ 증식성 질환에 대해 연합하여 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물;
ㆍ 증식성 질환의 치료를 위한 본 발명의 조합물의 용도;
ㆍ 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도;
ㆍ PI3K 억제제가 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C로부터 선택되는 것인 본 발명의 조합물의 용도;
ㆍ Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물이 Raf 키나제 활성을 조절하는 화합물, 예를 들어 소라페닙, RAF265, SB590885, XL281, PLX4032인 본 발명의 조합물의 용도; 및
ㆍ Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물이 Mek 키나제 활성을 조절하는 화합물, 예를 들어 PD-0325901, PD-181461, ARRY142886/ AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 또는 AS703026인 본 발명의 조합물의 용도.
를 제공한다
나아가, 특히, 본 발명은, (a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
나아가, 특히, 본 발명은 (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 포함하는 조합물의, 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도에 관련된다.
본 발명의 조합물에 이용되는 조합 파트너 각각의 유효한 투여량은 이용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가진 전문의, 임상의 또는 수의사는 상기 상태를 예방하거나, 방지하거나 또는 그의 진행을 저지하는데 필요한 유효량의 단일 활성 성분을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 활성 성분의 농도를 독성을 일으키지 않고 효능을 산출하는 범위 내로 달성함에 있어 최적의 정확성을 위해서는 표적 부위에 이용가능한 활성 성분의 반응속도에 기초한 요법이 요구된다.
본 발명의 조합물에 이용되는 조합 파트너가 단일 약물로서 시판되는 형태로 적용되는 경우, 이의 투여량 및 투여 방식은, 본원에서 다르게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 유익한 효과를 일으키기 위해 각각의 시판 약물의 사용설명서(package insert) 상에 제공된 정보에 따라 할 수 있다.
화합물 A는 약 50 내지 800 mg/일의 다양한 투여량 범위로 인간에 투여될 수 있다.
화합물 B는 약 25 내지 800 mg/일의 다양한 투여량 범위로 인간에 투여될 수 있다.
화합물 C는 약 25 내지 800 mg/일의 다양한 투여량 범위로 인간에 투여될 수 있다.
소라페닙은 약 75 내지 800 mg/일의 다양한 투여량 범위로, 더욱 바람직하게는 400 mg씩 1일 2회로 인간에 투여될 수 있다.
하기 실시예는 상기 기재한 본 발명을 설명하지만, 그러나, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다. 본 발명의 조합물의 유익한 효과는 또한 관련 업계의 숙련된 자에게 그와 같은 것으로 공지된 다른 시험 모델로써 측정할 수도 있다.
도 1: A549 세포를 단독이거나 또는 조합된 화합물 A 및 PD03251901 (250 nM)와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 세포를 거두어들여, 표준 웨스턴-블랏팅으로 Akt, p70S6K 또는 ERK의 인산화 수준을 추정하였다.
도 2: BN472 종양을 가진 래트를 표시된 화합물로 단독으로 또는 조합하여 표시된 투여량 및 일정으로 처치하였다. 연구의 전 과정에 걸쳐 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장의 변화를 추적하였다. *, P<0.05 (던넷(Dunnett's)).
도 3: BN472 종양을 가진 래트를 표시된 화합물로 단독으로 또는 조합하여 표시된 투여량 및 일정으로 처치하였다. 연구의 전 과정에 걸쳐 체중의 변화를 추적하였다. *, P<0.05 (던넷).
도 4: KRAS 돌연변이 PANC1 세포를 할란(Harlan) 누드 마우스의 옆구리의 피하에서 성장시킨 후, 화합물 A 및 AZD6244를 단독으로 또는 조합하여 이용하여 12일 동안 처치하였다. 연구의 전 과정에 걸쳐 종양 부피 (A) 및 체중 (B)의 변화를 측정하였다. *, p <0.05 (던넷).
도 5: KRAS 돌연변이 MiaPaCa2 세포를 할란 누드 마우스의 옆구리의 피하에서 성장시킨 후, 화합물 A 및 AZD6244를 단독으로 또는 조합하여 이용하여 12일 동안 처치하였다. 연구의 전 과정에 걸쳐 종양 부피 (A) 및 체중 (B)의 변화를 측정하였다. *, p <0.05 (던넷).
도 6: KRAS 돌연변이 MiaPaCa2 세포를 할란 누드 마우스의 옆구리의 피하에서 성장시킨 후, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 C, 여기서 cpd B로 지칭됨) 및 AZD6244를 단독으로 또는 조합하여 이용하여 12일 동안 처치하였다. 연구의 전 과정에 걸쳐 종양 부피 (A) 및 체중 (B)의 변화를 측정하였다. *, p <0.05 (던넷).
실시예
실시예 1: MEK 억제제 PD0325901은 항증식 분석법에서 화합물 A와 상승작용을 나타내었다. KRAS 돌연변이 NSCLC 세포주를 표준 메틸렌 블루 증식 분석법에 사용하였다. 이 분석법에서, 화합물 A 및 PD0325901은 증식을 각각 9.41 및 36.8 nM의 GI50 (즉, 50％의 성장 억제가 관찰되는 농도)으로 억제하였다 (표 1). 조합하여 시험시, BEZ235의 경우 GI50은 3.2 nM로 감소하였는데, 다시 말해, PD0325901의 존재 하에서는, 유사한 증식 감소를 관찰함에 있어 3배 더 적은 BEZ235가 필요하였다. 역으로, PD0325901의 경우 GI50는 화합물 A의 존재 하에서 11.5 nM로 감소하였다. 수득된 조합 지수는 0.718로서, 이는 중간 정도의 상승작용에 상응한다 (표 2).
화합물 단독시 GI50 (nM 단위) 조합시 GI50 (nM 단위) 조합 지수 (CI)
화합물 A 9.41 4.46 0.718
NVP-LBW624 36.8 11.5
A549 세포를 단독이거나 조합된 화합물 A 또는 PD0325901 (NVP-LBW624)과 함께 이들의 양을 증가시키면서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 표준 메틸렌 블루 분석법으로 증식을 평가하였다. GI50을 측정하고, CalcuSyn 소프트웨어를 이용하여 CI를 정량화하였다.
CI 값 표현형적 반응
1.1 내지 10 길항작용
0.9 내지 1.1 상가작용에 가까움
0.85 내지 0.9 약간 상승작용
0.7 내지 0.85 중간 정도 상승작용
0.3 내지 0.7 상승작용
0.1 내지 0.3 강한 상승작용
실시예 2: 세포에서 단독으로 인큐베이션시 MEK 억제제 및 화합물 A는 각자의 하류 이펙터 (ERK 및 Akt)를 차단하였다. A549 세포를 두 억제제 모두의 존재 하에서 인큐베이션한 경우, 두 경로 모두 효과적으로 및 동시에 차단되었다 (도 1).
실시예 3: BN472 종양 모델에서 10 mg/kg (p.o., 1q24h)의 투여량의 화합물 A 또는 Raf 억제제 Raf265 (2.5 mg/kg의 투여량으로, po, &q24h)의 투여는 83 및 76의 유의미하지 않은 약한 항종양 활성을 산출하였다(T/C로 표현됨). 그러나, 화합물 A (10 mg/kg)와 RAF265의 조합물은 34％의 T/C로서 통계학적으로 유의미한 강한 항종양 활성을 산출하였다 (도 2). 이 조합물은 체중에 대한 영향이 없는 것으로 측정될 수 있었던 바, 만족스럽게 용인되었다 (도 3).
실시예 4: KRAS 돌연변이 PANC1 세포를 할란 누드 마우스의 옆구리의 피하에서 성장시켰다. 그런 다음, 종양을 가진 동물을 도 4에 표시된 화합물 및 투여 요법으로 처치하였다. 동물을 희생시킨 제12일까지 연구의 전 과정에 걸쳐 종양 부피 (A) 및 체중 (B)의 변화를 측정하였다. *, p <0.05. 일원(One way) ANOVA에 이은 튜키 (Tukey) 사후 검정에 의하면, 조합 군에서 수득된 항종양 활성은 대조군 및 단일 작용제 처치군과는 유의미하게 상이한 것으로 나타났다(두 화합물 간의 상승작용 활성).
실시예 5: KRAS 돌연변이 MiaPaCa2 세포를 할란 누드 마우스의 옆구리의 피하에서 성장시켰다. 그런 다음, 종양을 가진 동물을 도 5 및 6에 표시된 화합물 및 투여 요법으로 처치하였다. 동물을 희생시킨 제12일까지 연구의 전 과정에 걸쳐 종양 부피 (A) 및 체중 (B)의 변화를 측정하였다. *, p <0.05. 일원 ANOVA에 이은 튜키 사후 검정에 의하면, 조합 군에서 수득된 항종양 활성은 대조군 및 단일 작용제 처치군과는 유의미하게 상이한 것으로 나타났다(두 화합물 간의 상승작용 활성).

Claims (15)

  1. (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 활성 성분이 각 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물의 형태로 존재하는, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합물.
  2. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물의 형태로 존재하는 (a) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 상승작용적 비율로 포함하는 상승작용적 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물이 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C인 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물이 Raf 키나제 활성을 조절하는 것인 조합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물이 Mek 키나제 활성을 조절하는 것인 조합물.
  6. 제4항에 있어서, Raf 키나제 활성을 조절하는 화합물이 소라페닙, Raf265, SB590885, XL281 또는 PLX4032인 조합물.
  7. 제5항에 있어서, Mek 키나제 활성을 조절하는 화합물이 PD325901, PD-181461, ARRY142886 / AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701173, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 또는 AS703026인 조합물.
  8. 증식성 질환에 대해 연합하여 치료상 유효한 양의 제1항 또는 제7항에 따른 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제8항에 정의된 바와 같은 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 증식성 질환이 고형 종양인 조합물.
  11. 제9항에 있어서, 증식성 질환이 흑색종, 폐암, 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC), 간암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 갑상선암, 췌장암, 신경섬유종증 또는 간세포 암종인 조합물.
  12. (a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 포스포이노시타이드-3 키나제 억제제 및 (b) 하나 이상의 단위 투여 형태의 Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을 포함하는 조합 제제.
  13. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물의 형태로 존재하는 PI3K 억제제 화합물 및 Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을, BN472 종양 모델 또는 췌장 종양 모델인 PANC1 및 MiaPaCa2에서 10:1 내지 1:1 중량부의 상승작용적 조합 범위에 상응하는 w/w 조합 범위로 포함하는, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물.
  14. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물의 형태로 존재하는 PI3K 억제제 화합물 및 Ras/Raf/Mek 경로를 조절하는 화합물을, BN472 종양 모델 또는 췌장 종양 모델인 PANC1 및 MiaPaCa2에서 각각 1 내지 50 mg/kg 및 1 내지 30 mg/kg의 상승작용적 조합 범위에 상응하는 w/w 조합 범위로 포함하는, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물.
  15. PI3K 억제제 화합물을 대략 MTD로 포함하고, Ras/Raf/Mek를 조절하는 화합물을 MTD의 50％ 내지 100％로 포함하는, 인간에게 투여하기 위한 상승작용적 조합물.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
MX336723B (es) 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
BRPI1010979A2 (pt) * 2009-05-15 2018-03-06 Novartis Ag "combinação de um inibidor de fosfoinositídeo 3- quinase e de uma composto antidiabético"
WO2012061683A2 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Glaxosmithkline Llc Methods for treating cancer
WO2012066451A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Pfizer Inc. Prognostic and predictive gene signature for colon cancer
US20130231346A1 (en) * 2010-11-17 2013-09-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer
WO2012068562A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for detection and treatment of b-raf inhibitor-resistant melanomas
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
AU2012246490B2 (en) * 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
WO2013066483A1 (en) * 2011-08-31 2013-05-10 Novartis Ag Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
US20140341916A1 (en) * 2011-10-28 2014-11-20 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
MX2014004991A (es) * 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
US20150017261A1 (en) * 2012-01-11 2015-01-15 Duke University Methods of Treating and Preventing Cancer by Disrupting the Binding of Copper in the Map Kinase Pathway
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
AR091876A1 (es) 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
BR112015002193A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Genentech Inc anticorpos anti-etbr e imunoconjugados
CA2879670A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Genentech, Inc. Anti-etbr antibodies and immunoconjugates
MX369518B (es) * 2012-08-16 2019-11-11 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de p13k e inhibidor de c-met.
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
RU2015132907A (ru) * 2013-01-09 2017-02-14 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Комбинация
US9611258B2 (en) * 2013-03-13 2017-04-04 The Regents Of The University Of Michigan Dual MEK/PI3K inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014160358A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Thomas Cooper Woods Use of mir-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
US9522130B2 (en) 2013-03-14 2016-12-20 Thomas Cooper Woods Use of miR-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
AU2014230098A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-01 Sanofi Anti-tumoral composition comprising a PI3kbeta inhibitor and a RAF inhibitor, to overcome cancer cells resistance
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CA2914310A1 (en) * 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
CN105745207A (zh) * 2013-10-03 2016-07-06 千年药物公司 使用PI3Kα抑制剂的增强的治疗方案
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2016011160A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
KR20160129609A (ko) 2015-04-30 2016-11-09 삼성전자주식회사 Ｂｒａｆ 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
CN107802838A (zh) * 2017-09-25 2018-03-16 石河子大学 PLCE1抑制剂与NF‑κB通路抑制剂联合在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用
CN110760582A (zh) * 2019-07-10 2020-02-07 中山大学 二甲双胍在治疗kras突变型结直肠癌中的应用
CN114053416A (zh) * 2021-10-11 2022-02-18 中山大学附属第一医院 Pi3k抑制剂在制备用于治疗对flt3抑制剂耐药的药物中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2192861C1 (ru) * 2001-06-29 2002-11-20 Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН Композиция для антибластической терапии
AU2002354957A1 (en) 2001-07-19 2003-03-03 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible polymer containing composition for treatment of prostate cancers
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
CA2608201C (en) 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP4718637B2 (ja) * 2006-09-15 2011-07-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリド（２，３−ｄ）ピリミジノン化合物およびｐｉ３阻害剤としてのその使用
MX336723B (es) 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
WO2011054620A1 (en) 2009-10-12 2011-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor

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CN102089007A (zh) 2011-06-08
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