RU2192861C1

RU2192861C1 - Композиция для антибластической терапии

Info

Publication number: RU2192861C1
Application number: RU2001118134A
Authority: RU
Inventors: В.В. Власов; С.А. Казаков; В.М. Плотников; О.П. Слюдкин; Н.А. Скорик
Original assignee: Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН; Новосибирский государственный университет
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2002-11-20

Abstract

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии для химиотерапии злокачественных опухолей. На основе установленного факта повышения антибластической активности координационных соединений платины при использовании их в сочетании с 1,10-фенантролином и аскорбиновой кислотой определена композиция, состоящая из указанных веществ в весовом соотношении 1: 1: 1-1: 1:10. Композиция проявляет выраженное повышение противоопухолевой цитостатической активности, свидетельствующее о закономерности эффекта потенцирования. 3 табл.

Description

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии для химиотерапии злокачественных опухолей.

В химиотерапии злокачественных опухолей широко используются координационные соединения платины /1/, /2/.

Существенным недостатком указанных препаратов является недостаточно высокая эффективность, ограниченная их побочным токсическим действием.

Задача, решаемая изобретением, - получение препарата на основе координационных соединений платины, обладающего высокой противоопухолевой активностью.

Задача решена путем создания композиции, состоящей из соединений платины, 1,10-фенантролина и аскорбиновой кислоты при весовом соотношении 1:1: 1-1:1:10.

В работе использованы следующие координационные соединения платины:
1) цис-дихлордиаминплатина(цис-ДДП, цисплатин);
2) дихлоро-N, N, N, N,- тетракис(2-аминоэтил)-1,6 гексаметилендиаминобисплатинодихлорид (Pt₂ACl₄);
3; K₂PtCl₄.

Исследование антибластического действия композиции проведено в условиях in vitro и in vivo.

Пример 1.

Изучение и оценка антибластической активности препаратов in vitro проведены на суспензионных культурах лейкозных клеток линии К-562 и лейкоза Раушера (2,5•10⁵ клеток /мл) по включению ³H-уридина и ³H-тимидина через 24-48 ч инкубации. Измерение радиоактивности проведено на бета-счетчике Mark -III.

Композицию получали смешиванием растворов указанных компонентов.

Результаты приведены в табл.1 и 2.

Как видно из табл.1 и 2, в условиях сочетанного применения с фенантролин-аскорбатной системой препараты платины оказывают более выраженное подавление пролиферации опухолевых клеток в сравнении с данными тех опытов, где платиновые соединения использовались изолированно.

Пример 2.

Токсикологическая характеристика 1,10-фенантролина изучена на 50 мышах линии BALB/c массой 18-20 г методом пробит-анализа при внутрибрюшном введении соединений в физиологическом растворе в отношении 1,10-фенантролин:аскорбиновая кислота, равном 1:10.

Величина среднесмертельной дозы 1,10-фенантролина (LD₅₀) составила 83 мг/кг, (LD₅₀ для цис-ДДП составляет 13,5 мг/кг, для Pt₂ACl₄- 40 мг/кг).

Одновременное введение мышам 1,10-фенантролина и аскорбиновой кислоты не сопровождалось усилением токсических реакций и повышением процента гибели подопытных животных (табл.3).

Пример 3.

Исследование антибластической активности соединений платины в комбинации с 1,10-фенантролином (ОР) и аскорбиновой кислотой (С) проведено на 250 мышах BALB/c с лейкозом Раушера, мастицитомой Р-815 и карциномой Эрлиха через 48 ч после внутрибрюшинной прививки опухолей (7•10⁶ клеток/мышь).

Пример 3.1 Однократное внутрибрюшное введение цис-ДДП в дозе 7 мг/кг в сочетании с 1,10-фенантролином и аскорбиновой кислотой (суммарная доза 360 мг/кг) сопровождалось статистически достоверным увеличением продолжительности жизни мышей (в каждой группе 15-20 животных): цис-ДДП 7мг/кг+(ОР+С) 353мг/кг - 40,3±0,9 дней; цис-ДДП 7 мг/кг - 34,6±0,5 дней; ОР+С - 28,4±0,7 дней; контрольная гр. - 25,5±0,6 дней. В каждой группе 15-20 животных.

Однократное введение мышам с опухолью Р-815 Pt₂ACl₄ в дозе 25 мг/кг в сочетании с ОР: С (суммарная доза 360 мг/кг) также привело к заметному (до 45±1,1 дней) возрастанию средней продолжительности жизни, на 32,5-77,6% превышая таковую в условиях изолированного применения (без ОР-С) препарата и в контроле (25,5±0,6 дней).

3.2. В условиях курсового четырехкратного введения мышам с лейкозом Раушера Pt₂ACl₄ в дозе 10 мг/кг в сочетании с ОР-С в дозе 220 мг/кг продолжительность жизни подопытных животных резко возросла ( до 117,3±1,8 дней), на 269 % от контроля (31,8±0,2) и на 150% от группы, где биядерная платина использовалась без системы ОР:С (68,4±0,7 дней).

3.3. При курсовом трехкратном введении комбинации препаратов K₂PtCl₄:OP: C в суммарной дозе 50 мг/кг мышам с карциномой Эрлиха, как и в предыдущих сериях опытов, наблюдалось повышение продолжительности жизни животных до 39,8±1,3 дней, в контроле -20,6±0,9 дней, т.е. на 93,2%, тогда как при раздельном применении компонентов средняя продолжительность жизни возрастала лишь на 5-7% от контроля.

Таким образом, анализ данных, полученных во всех сериях опытов, позволяет заключить, что при совместном применении комбинации фенантролина, аскорбиновой кислоты и координационных соединений платины наблюдается (статистически достоверное) выраженное повышение противоопухолевой цитостатической активности последних, свидетельствующее о закономерности данного эффекта потенцирования.

Источники информации
1. Циклоплатам, под редакцией И.К. Бухаровой, М., 1993 г., с. 58.

2. Е.Е. Крисс и др. Киев, Наукова Думка, 1986, с. 216.

Claims

Композиция для антибластической терапии на основе координационных соединений платины, отличающаяся тем, что наряду с координационным соединением платины она содержит 1,10-фенантролин и аскорбиновую кислоту при весовом соотношении 1: 1: 1-1: 1: 10.