CN100445293C - 超分子碳铂衍生物、其制备方法、包含该衍生物为活性成分的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的通式(I)所示的一类超分子碳铂衍生物，其中B为通式(II)所示的多元羧酸，且其中R1和R2以及n如说明书中所定义。本发明还涉及该类衍生物的制备方法、包含该类衍生物为活性成分的药物组合物以及该类衍生物在制备对肝癌、胃癌、肺癌等多种细胞癌具有治疗作用的药物组合物中的应用。该类衍生物在固体和水溶液中具有稳定的笼状化学结构和组成，对多种癌细胞的杀伤率明显优于碳铂，尤其是对肝癌细胞的杀伤率比碳铂高1-2倍，且几乎没有其他化疗药物的呕吐、脱发、白血球和血小板降低等毒副作用，小鼠急毒皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50分别约为300mg/kg和260mg/kg。因此，该类衍生物是有广泛应用前景的新一代顺铂类抗癌药。
Description
技术领域
本发明涉及一类新颖的超分子碳铂衍生物、该类衍生物的制备方法、包含该类衍生物作为活性成分的药物组合物以及该类衍生物和包含它们的药物组合物对肝癌、胃癌、肺癌等多种细胞癌症的临床治疗应用。
背景技术
自1969年Rosenberg和Camp首次报导了顺铂[Cis-Pt(NH3)2Cl2]具有抗癌活性以来(Trans.Met.Chem.，1987：14，77)，铂类抗癌药物引起了各国科学家的关注。三十多年来已开发并用于临床的铂类抗癌药物已有十余种，如异丙氨铂(GB1578323)，已草胺铂(J.Med.Chem.，1978：21，1315)，得那铂(J.Med.Chem.，1978：21，1315)，螺磺铂胺(EP176005)，卡铂(GB20244823)等。这些药物存在一些致命的缺点，如它们在水溶液中的稳定性差，不能用作口服剂；对人体毒性大，引起胃、肾、血液等一系列严重的毒性反应。为此许多药物专家多年来一直研究新的顺铂类新结构的衍生化合物，力图克服这些缺点，但迄今收效甚微。
1978年J.M.莱恩提出一种分子间弱相关力作用生成超分子化合物的新概念：当分子与分子之间以非共价键力(氢键、配位键、范德华力、静电引力等)结合时，生成分子聚集体，这种分子聚集体具有新的选择、识别、迁移等理化活性。他把这种新的分子聚集体称为“超分子化合物”(Supramolecular Compound)。他与C.J.皮特森、D.J.克拉姆等因在冠醚、穴醚等超分子化学的研究成果而荣获1987年诺贝尔化学奖(J.M.Lehn，Angew.Chem.，Inter.Ed.Engl.，27，89，1988)。但是现有技术尚未公开有关本发明提出的超分子药物化学结构的研究。
发明概述
本发明的发明人利用超分子化学理论，首次成功地设计并制造出一类以氢键缔合和配位键结合组成的笼状超分子碳铂类抗癌药物。
因此，本发明的目的是提供一类新型超分子碳铂衍生物。
本发明的另一目的是提供一种制备所述超分子碳铂衍生物的方法。
本发明的又一目的是提供包含所述起分子碳铂衍生物作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的是提供所述超分子碳铂衍生物对肝癌、胃癌、肺癌等细胞癌症的临床治疗应用。
发明详述
本发明一方面提供了一种如下通式(I)所示的超分子碳铂衍生物：
所述衍生物为由主体化合物A-碳铂与客体化合物B以分子间氢键结合组成的超分子化合物，其中客体化合物B为如下通式(II)所示的多元羧酸：
其中R1和R2相同或不同且独立地为氢、羟基、羧基、苯基或3，5-二羧基苯基；n为0-3的整数；条件是同一碳原子上的基团R1和R2不同时为羟基或羧基，且当n为2时，两个碳原子之间可以形成双键或R1和R2以及与其相连的碳原子可以一起形成环己烷环或任选进一步被一个或两个羧基取代的苯环。
优选客体化合物B选自草酸、1，3-丙二酸、1，4-丁二酸、1，5-戊二酸、顺丁烯二酸、2-羟基-1，4-丁二酸(苹果酸)、2，3-二羟基-1，4-丁二酸(酒石酸)、2-苯基-1，3-丙二酸、1，2-二羧基环己烷、3-羟基-3-羧基-1，5-戊二酸(柠檬酸)、邻苯二甲酸、1，3，4-苯三酸和1，2，4，5-苯四酸。更优选客体化合物B选自草酸、1，3-丙二酸、1，4-丁二酸、2-苯基-1，3-丙二酸、酒石酸、苹果酸和柠檬酸。
优选通式(I)所示化合物中主体化合物A-碳铂与客体化合物B分子间是以多个氢键结合，构成立体笼状空间结构的超分子化合物。例如当客体化合物B为苯基丙二酸时，所得超分子化合物具有如下结构式(III)：
本发明通式(I)所示的超分子化合物A-B在固体和水溶液中分子的笼子不解离；经UV、IR、NMR、MS和X光单晶衍射仪等分子光谱结构分析数据证明，它们不是混合物，而是有单一分子量、稳定化学元素组成和光谱特征的新型分子化合物；分子内-NH3的N原子为5价，不能与H+离子成盐(-NH4)；分子B中羧基的H与分子A-碳铂中的羰基形成分子内氢键，分子A-碳铂中氨基-NH3的H与分子B中的羰基形成分子内氢键，组成通式(I)所示超分子化合物。
另一方面，本发明提供了一种制备上述通式(I)所示化合物的方法，包括如下步骤：
a)分别制备主体化合物A-碳铂和客体化合物B的等摩尔浓度水溶液，
b)在4-40℃的温度下将两种原料溶液以等摩尔量混合，搅拌均匀，经灭菌、过滤，和
c)用纯水稀释步骤b)所得溶液，然后直接封装成50mg/5ml的水针剂，或在40℃以下的温度下将产物的水溶液浓缩、干燥成固体粉状原料药。
优选的是，在本发明的方法中，步骤b)的反应在pH为2-4的条件下进行。为了将pH值调节至上述范围，可以使用一定量的原料B。
本发明还涉及用于治疗各种细胞癌症的药物组合物，包含本发明的通式(I)所示化合物作为活性成分以及药物学上可接收的载体。所述药物组合物可以制成例如片剂、胶囊、丸剂、口服液等剂型。
本发明进一步涉及通式(I)所示超分子化合物对肝癌、胃癌、肺癌等多种细胞癌症的临床治疗应用。
本发明的通式(I)所示超分子化合物对癌细胞有高度的选择性，经体外培养的人体癌细胞实验发现，对肝癌、胃腺癌、结肠腺癌、大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等多种癌细胞的杀伤率明显优于碳铂，尤其是对肝癌细胞的杀伤率比碳铂高1-2倍，半有效抑制浓度IC50约10-15μg/ml。具体药理学数据的测试方法和结果如下所示。
方法：按国际通用的药效学细胞毒测定方法，用15％的小牛血清RPMI-1640培养液把待测药物稀释到所需浓度，经无菌滤膜过滤灭菌，配成200、100、50、10μg/ml浓度梯度，加入到含有已培养好的不同人体癌细胞的多孔培养板中，培养72小时，备孔加入0.5μl的0.2％噻唑蓝(MTT)溶液，4小时后加入DMSO显色，此时活细胞在酶的作用下使MTT显色，用Model 2550酶标仪测各孔的消光值，由此计算对癌细胞的杀伤率和半有效抑制浓度IC50值。
对癌细胞的杀伤率结果：
SMMC-7721肝癌细胞MTT试验杀伤率％
| 浓度μg/ml | SMAN<sup>1</sup> | SMAM<sup>2</sup> | SMAT<sup>3</sup> | 碳铂(KP) |
| 10 | 16.6 | 4.8 | - | - |
| 50 | 23.6 | 22.0 | 8.5 | 2.3 |
| 100 | 44.0 | 25.8 | 15.2 | 11.3 |
| 200 | 75.2 | 67.9 | 51.0 | 28.4 |
注：1-碳铂与柠檬酸形成的超分子化合物
2-碳铂与苹果酸形成的超分子化合物
3-碳铂与酒石酸形成的超分子化合物
SGC-7921胃腺癌细胞MTT试验杀伤率％
| 浓度μg/ml | SMAN<sup>1</sup> | SMAM<sup>2</sup> | SMAT<sup>3</sup> | 碳铂(KP) |
| 10 | 5.8 | - | - | - |
| 50 | 57.5 | 39.4 | 29.2 | 15.0 |
| 100 | 82.0 | 72.0 | 55.8 | 40.0 |
| 200 | 91.0 | 88.6 | 84.4 | 81.0 |
注：1-碳铂与柠檬酸形成的超分子化合物
2-碳铂与苹果酸形成的超分子化合物
3-碳铂与酒石酸形成的超分子化合物
LS-1747结肠腺癌细胞MTT试验杀伤率％
| 浓度μg/ml | SMAN<sup>1</sup> | SMAM<sup>2</sup> | SMAT<sup>3</sup> | 碳铂(KP) |
| 10 | 3.6 | 2.1 | 7.4 | 2.3 |
| 50 | 12.0 | 2.7 | 10.5 | 7.9 |
| 100 | 54.0 | 41.5 | 36.8 | 11.3 |
| 200 | 69.8 | 56.0 | - | 32.0 |
注：1-碳铂与柠檬酸形成的超分子化合物
2-碳铂与苹果酸形成的超分子化合物
3-碳铂与酒石酸形成的超分子化合物
PC-14肺癌细胞MTT试验杀伤率％
| 浓度μg/ml | SMAN<sup>1</sup> | SMAM<sup>2</sup> | SMAT<sup>3</sup> | 碳铂(KP) |
| 10 | - | - | - | - |
| 50 | - | - | - | - |
| 100 | 40.9 | 35.7 | 38.0 | 16.3 |
| 200 | 43.7 | 42.6 | 46.0 | 39.4 |
注：1-碳铂与柠檬酸形成的超分子化合物
2-碳铂与苹果酸形成的超分子化合物
3-碳铂与酒石酸形成的超分子化合物
RCAP-37人乳腺癌细胞MTT试验杀伤率％
| 浓度μg/ml | SMAN<sup>1</sup> | SMAM<sup>2</sup> | SMAT<sup>3</sup> | 磁铂(KP) |
| 50 | 3.0 | - | - | 2 |
| 100 | 17 | 8 | 6 | 4 |
| 200 | 38 | 23 | 16 | 14.7 |
注：1-碳铂与柠檬酸形成的超分子化合物
2-碳铂与苹果酸形成的超分子化合物
3-碳铂与酒石酸形成的超分子化合物
本发明的通式(I)所示超分子化合物几乎没有其他化疗药物的呕吐、脱发、白血球和血小板降低等毒副作用，对人体正常的蛋白、生物膜、DNA和RNA的毒性比碳铂降低约1倍。例如，本发明通式(I)所示超分子化合物对小白鼠皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50按如下方法测试。
方法：取50只18-22g昆明种小鼠，随机分成5组，每组10只。用本发明药物按400、300、200、100、50mg/kg剂量对小鼠皮下(sc)一次注射，给药量为0.2ml/10g小鼠体重，连续观察14天，记录各组死亡数。按Kurber法求出半致死量LD50。同法求出腹腔注射(ip)的LD50。
结果：以本发明药物SMAN(碳铂与柠檬酸形成的超分子化合物)为例，对小白鼠皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50分别为300mg/kg和260mg/kg。死亡一般发生在3-7天。
SMAN对小鼠死亡时间和死亡率％(sc)
| 死亡时间(天) | 一 | 二 | 三 | 四 | 五 | 六 | 七 | 死亡率％ |
| 400mg/kg | 1 | 1 | 2 | 3 | 3 | 100 | ||
| 300mg/kg | 1 | 2 | 3 | 1 | 70 | |||
| 200mg/kg | 1 | 3 | 1 | 50 | ||||
| 100mg/kg | 0 |
SMAN对小鼠死亡时间和死亡率％(ip)
| 死亡时间(天) | 一 | 二 | 三 | 四 | 五 | 六 | 七 | 死亡率％ |
| 400mg/kg | 1 | 4 | 5 | 100 | ||||
| 300mg/kg | 2 | 3 | 50 | |||||
| 200mg/kg | 1 | 10 | ||||||
| 100mg/kg | 0 |
尽管尚未完全确认本发明化合物的抗癌机理，但按现代分子生物学的一般原理，本发明人认为本发明通式(I)所示超分子化合物的抗癌机理可作如下解释。药物分子设计的关键是必须含有对抗癌有效的主体药物成分A和能够与它组成超分子笼子的客体组分B，由这两种成分以配位键和氢键组装成笼状超分子化合物，这个笼子在水溶液和体液中应保持相对稳定而不解离，只有遇到癌细胞中结构异常DNA时，被这种DNA中如腺嘌呤的游离碱基诱导打开这个超分子笼子的开关，释放出可杀死癌细胞的有效成分主体分子A。按此理论假说设计成本发明中的主体组分A，为临床对癌细胞有明显杀灭作用、毒性较低的药物碳铂；客体组分B的结构中必须含有多元羧酸基团，并与主体分子A以多个氢键缔合生成笼状结构的超分子A-B，它在体液内和细胞内保持相对稳定的笼状结构而不解离，不显现出主体组分A对蛋白、膜和正常DNA、RNA的“毒性”。当超分子A-B遇到癌细胞时，癌细胞中的双螺旋DNA结构中局部氢键被破坏，解离裸露出游离的碱基，诱发打开药物A-B分子中的超分子氢健开关，释放出主体分子A，A中的Pt原子与结构异常DNA中嘌呤外露的碱基相结合，有效地中止癌细胞中DNA的复制和转录。这个过程可概述如下：
实施例
本发明将通过下列实施例进行详细说明，但本发明的保护范围并不受这些实施例的限制。
实施例1.超分子苯基丙二酸铂(SMAP)抗癌化合物
主体分子A：碳铂
客体分子B：苯基丙二酸
产物：超分子苯基丙二酸铂A-B
分子式C15H20O8N2Pt，分子量551
化学结构式：
合成：
SMAP的制备方法：把371重量份原料组分A(碳铂)和180重量份组分B(苯丙二酸)分别制成等摩尔浓度的水溶液，在25℃的温度下以等摩尔量混合，搅拌均匀，经灭菌、过滤，在40℃以下将产物的水溶液浓缩、干燥成固体粉状原料药SMAP。
性状：白色结晶粉末，水中溶解度为3.5％，pH 2.5-3.0，难溶于醇和其他有机溶剂。对光、热不稳定。
光谱：UV：λmax 245nm(水溶液)；
IR：KBr压片，主要吸收峰(cm-1)：3269s，1648s，1612m，1500m，1381s，1349m；
1H-NMR(500MHz，DMSO溶剂)：δ1.6(组分A中2个H的5重峰)，2.6(组分A中4个H的3重峰)，4.1(组分A中单峰，2个N上的6个H)，5.8(组分B中CH的峰)，7.4(组分B中苯环的5个H)，12.3(组分B中羧基中的H)；
MS：ESI-MS，负离子谱准分子离子峰M-1：m/z 550。
药理：对肺癌、肝癌、胃癌等多种癌细胞的杀伤率50-70％；
毒理：小鼠皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50分别为290mg/kg和250mg/kg。
稳定性：固体样长期放置稳定，水溶液样稳定8小时。
实施例2.超分子酒石酸铂(SMAT)抗癌药
主体分子A：碳铂
客体分子B：酒石酸
产物：超分子酒石酸铂A-B
分子式C10H18O10N2Pt，分子量521
化学结构：
合成：
SMAT的制备方法：把371重量份原料组分A(碳铂)和150重量份组分B(酒石酸)分别制成等摩尔浓度的水溶液，在25℃的温度下以等摩尔量混合，搅拌均匀，经灭菌、过滤，用纯水稀释，直接封装成50mg/5ml的SMAT水针剂，或在40℃以下将产物的水溶液浓缩、干燥成固体粉状原料药。
性状：白色结晶粉末，水中溶解度为3.5％，pH 2.5-3.0，难溶于醇和其他有机溶剂。对光、热不稳定。
光谱：UV：λ225nm肩峰(水溶液)；
IR：KBr压片，主要吸收峰(cm-1)：3269s，1648s，1612m，1381s，1349m；
1H-NMR(500MHz，DMSO溶剂)：δ1.6(组分A中2个H的5重峰)，2.6(组分A中4个H的3重峰)，4.1(组分A中单峰，2个N上的6个H)；4.2(组分B中2个CH的峰)，12.6(组分B中羧基中的H)；
MS：ESI-MS，负离子谱准分子离子峰M-1：m/z 520。
药理：对肺癌、肝癌、胃癌等多种癌细胞的杀伤率60-80％；
毒理：小鼠皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50分别为290mg/kg和250mg/kg。
稳定性：固体和水溶液中长期放置稳定。
实施例3.超分子苹果酸铂(SMAM)抗癌药
主体分子A：碳铂
客体分子B：苹果酸
产物：超分子苹果酸铂A-B：
分子式C10H18O9N2Pt，分子量505
化学结构：
合成：
SMAM的制备方法：把371重量份原料组分A(碳铂)和134重量份组分B(苹果酸)分别制成等摩尔浓度的水溶液，在25℃的温度下以等摩尔量混合，搅拌均匀，经灭菌、过滤，用纯水稀释，直接封装成50mg/5ml的SMAM水针剂，或在40℃以下将产物的水溶液浓缩、干燥成固体粉状原料药。
性状：白色结晶粉末，水中溶解度为3.5％，pH 2.5-3.0，难溶于醇和其他有机溶剂。对光、热不稳定。
光谱：UV：λ225nm肩峰(水溶液)；
IR：KBr压片，主要吸收峰(cm-1)：3269s，1648s，1612m，1500m，1381s，1349m；
1H-NMR(500MHz，DMSO溶剂)：δ1.6(组分A中2个H的5重峰)，2.6(组分A中4个H的3重峰)，4.1(组分A中单峰，2个N上的6个H)；4.2(组分B中CH2的2重峰)，4.3(组分B中CH的4重峰)，12.6(组分B中羧基中的H)；
MS：ESI-MS，负离子谱准分子离子峰M-1：m/z 504。
药理：对肺癌、肝癌、胃癌等多种癌细胞的杀伤率50-80％；
毒理：小鼠皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50分别为290mg/kg和250mg/kg。
稳定性：固体和水溶液样长期放置稳定。
实施例4.超分子柠檬酸铂(SMAN)抗癌药
主体分子A：碳铂
客体分子B：柠檬酸
产物：超分子柠檬酸铂A-B
分子式C12H20O11N2Pt，分子量563
化学结构：
合成：
SMAN的制备方法：把371重量份原料组分A(碳铂)和192重量份组分B(柠檬酸)分别制成等摩尔浓度的水溶液，在25℃的温度下以等摩尔量混合，搅拌均匀，经灭菌、过滤，用纯水稀释，直接封装成50mg/5ml的SMAN水针剂，或在40℃以下将产物的水溶液浓缩、干燥成固体粉状原料药。
性状：白色结晶粉末，可溶于水，难溶于醇和其他有机溶剂。
光谱：UV：λ225nm肩峰(水溶液)；
IR：KBr压片，主要吸收峰(cm-1)：3269s，1648s，1610s，1384s，1349m；
1H-NMR(500MHz，DMSO溶剂)：δ1.6(组分A中2个H的5重峰)，2.6(组分A中4个H的3重峰)，4.1(组分A中单峰，2个N上的6个H)；4.2(组分B中2个磁不等价CH2的峰)，12.6(组分B中羧基中的H)；
MS：ESI-MS，负离子谱准分子离子峰M-1：m/z 562。
药理：对肺癌、肝癌、胃癌等多种癌细胞的杀伤率50-90％；
毒理：小鼠皮下注射(sc)和腹腔注射(ip)的LD50分别为300mg/kg和260mg/kg。
稳定性：固体和水溶液样长期放置稳定。
Claims (8)
1.一种如下通式(I)所示的化合物：
其中所述化合物为主体化合物A-碳铂与客体化合物B以分子间氢键结合组成的超分子化合物，且其中客体化合物B为如下通式(II)所示的多元羧酸：
其中R1和R2相同或不同且独立地为氢、羟基、羧基、苯基或3，5-二羧基苯基，n为1-3的整数，条件是同一碳原子上的基团R1和R2不同时为羟基或羧基，且当n为2时，两个碳原子之间可以形成双键或R1和R2以及与其相连的碳原子可以一起形成环己烷环或任选进一步被一个或两个羧基取代的苯环。
2.根据权利要求1的通式(I)所示化合物，其中主体化合物A-碳铂与客体化合物B分子间是以多个氢键结合，构成立体笼状空间结构的超分子化合物。
3.根据权利要求1的通式(I)所示化合物，其中客体化合物B选自草酸、1，3-丙二酸、1，4-丁二酸、1，5-戊二酸、顺丁烯二酸、2-羟基-1，4-丁二酸、2，3-二羟基-1，4-丁二酸、2-苯基-1，3-丙二酸、1，2-二羧基环己烷、3-羟基-3-羧基-1，5-戊二酸、邻苯二甲酸、1，3，4-苯三酸和1，2，4，5-苯四酸。
4.根据权利要求3的通式(I)所示化合物，其中客体化合物B为草酸、1，3-丙二酸、1，4-丁二酸、苯基丙二酸、酒石酸、苹果酸或柠檬酸。
5.根据权利要求4的通式(I)所示化合物，其中客体化合物B为苯基丙二酸且所述超分子化合物具有如下结构式：
6.一种制备根据权利要求1的通式(I)所示化合物的方法，包括如下步骤：
a)分别制备主体化合物碳铂和客体化合物B的等摩尔浓度水溶液，
b)在4-40℃的温度下将两种原料溶液以等摩尔量混合并使之反应。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤b)的反应在pH为2-5的条件下进行。
8.用于治疗各种细胞癌症的药物组合物，包含根据权利要求1-5中任一项的化合物作为活性成分以及药物学上可接收的载体。
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