CN109293702B - 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用。本发明目的在于提出一种高稳定性、高靶向性的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。本发明合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，通过利用多胺修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，本发明的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较繁琐的问题，脂溶性以及水溶性均较好。

Description

一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用。
背景技术
近几年，四价铂类抗肿瘤药物作为二价铂类药物的前药成为铂类药物研究开发的重点。四价铂中心铂离子属于d6电子构型，以d2sp3杂化轨道成键而形成稳定的内轨型配合物，它不仅保留了二价铂类药物广谱、高效的抗肿瘤特性，而且具有稳定性高、体内蓄积少、毒副作用低、靶向性强、无交叉耐药性等优点，同时四价铂轴向配体易于修饰的特点为四价铂化合物研究的多样性提供了更多可能。迄今已有赛特铂(JM216)、奥马铂(Ormaplatin)、异丙铂(JM9)三种药物先后进入临床实验，不同铂母核结构及不同的轴向配体都对其性质影响显著，目前对铂类药物修饰的重点主要是对四价铂轴向配体进行的靶向性修饰。
现有的研究发现65％-98％铂类药物进入体内后都与各种蛋白尤其是含硫蛋白(谷胱甘肽GSH及金属硫蛋白等)结合而被排出体外，只有不到1％的铂最后与DNA结合发挥了抗肿瘤作用，这很大程度上限定了活性铂的数量。如何通过对四价铂的结构修饰增强铂类药物靶向性的同时，通过调节肿瘤细胞微环境，改变细胞内的氧化还原状态，降低铂类药物被肿瘤细胞内大量存在的还原剂GSH毒化的问题，成为四价铂类药物发展中的重大问题之一。
由于肿瘤细胞对多胺类似物需求远高于正常细胞，同时肿瘤细胞膜表面多胺类似物转运体具有较高的表达，所以多胺类似物成为靶向肿瘤细胞的良好载体，据报道，多胺类似物可以调控肿瘤微环境中多胺稳态，在其诱导多胺循环中多胺氧化酶PAO活性明显增加，可以直接增加活性氧自由基ROS的生成，耗竭细胞内的还原性物质如GSH、GlutathionePeroxidase(GSH-Px)及ROS清除剂如过氧化氢酶CAT、超氧化物歧化酶SOD等。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提出一种高稳定性、高靶向性的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足，研究以奥沙利铂或顺铂为母核的四价铂多胺配合物是否对SSAT发挥双重的抑制作用，研究四价铂多胺配合物是否在进入体内后可协同的抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种用于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物，具有以下结构：
Figure BDA0001778420240000021
进一步的，用于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物，包含式2所示4种不同结构的多胺修饰的四价铂类配合物：
Figure BDA0001778420240000022
其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、
Figure BDA0001778420240000023
芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，
PA为腐胺、精胺、亚精胺、腐胺类似物、精胺类似物或亚精胺类似物；所述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子；
其中R1、R2、X、Y均是以配位键形式与Pt相连。
进一步的，式1、2中的
Figure BDA0001778420240000031
为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
Figure BDA0001778420240000032
中的一种。
进一步的，所述四价铂多胺配合物具体为下述结构的化合物：
Figure BDA0001778420240000033
其中，X、Y为单独配体时，各自独立地选自NH3、异丙胺、环丙胺、环戊胺、环己胺、2-甲基吡啶和2-氨甲基吡啶中的一种，X或Y为复合配体时，X或Y为1,2-乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-环己二胺、1,2-环庚二胺、1,1-二胺甲基环己烷和1,2-二胺甲基环丁烷中的一种；R1、R2为单独配体时，各自独立的选自Cl、甲氧基乙酸甲酯和十四酸甲酯中的一种，当R1或R2为复合配体时，R1或R2选自环丁基-1,1-二羧酸二乙酯、草酸二甲酯和丙二酸二甲酯中的一种；R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物；R5为n≤20的链状烷基，PA为
Figure BDA0001778420240000034
具体的，所述四价铂多胺配合物具体为下述结构的化合物：
Figure BDA0001778420240000035
Figure BDA0001778420240000041
其中，R为
Figure BDA0001778420240000042
Figure BDA0001778420240000043
Figure BDA0001778420240000044
m为0、5或14，n为0～5且n取整数。
本发明还包括一种四价铂糖基配合物的制备方法，所述制备方法是将式3所示化合物的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10～20分钟之后，再加入式4和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24～48h后得到带Boc保护基团的化合物，脱掉Boc保护基团即得式2对应的化合物，其中式3的结构式为：
Figure BDA0001778420240000045
式4的结构式为：
Figure BDA0001778420240000046
其中n为0-5且n取整数，其中，PA为内源性多胺(腐胺、精胺及亚精胺)及多胺类似物。
所述的四价铂多胺配合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其中，所述药物包含四价铂多胺配合物以及药学上可接受的载体。
具体的，所述肿瘤是指人子宫颈癌，人乳腺癌，人肺腺癌，人肝癌，人口腔表皮癌，人前列腺癌，耐顺铂人肺腺癌。
本发明中利用四价铂区别于二价铂的特殊的稳定性，同时利用肿瘤细胞区别于正常细胞对多胺摄入量较多的特性，以及肿瘤细胞表面较多的多胺转运受体，改变以往二价铂类化合物的较差的溶解性等问题，首次运用有机合成手段首次合成四价铂多胺配合物。
本发明设计并合成的四价铂多胺配合物可以在增强铂类药物靶向性的同时，通过调节多胺稳态来改变肿瘤细胞内的氧化还原状态，降低铂类药物被含硫蛋白GSH的毒化作用，进而提高肿瘤细胞内有效的铂含量、减少DNA的修复比例、增强铂类药物对先天和获得耐药细胞的作用。
相对于现有技术，本发明所述的于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物具有以下优势：
1、利用肿瘤细胞表面高表达的多胺转运蛋白，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，提高生物利用度，降低对正常细胞的毒副作用；
2、改善了铂类药物的水溶性，提高了肿瘤细胞对药物的摄入量；
3、通过调节四价铂轴向配体链的长度，调节其还原电位，影响了药物的活性；
4、通过对四价铂轴向配体的修饰，提高了药物的稳定性，延长了半衰期，减小了给药量，提高了机体对药物的最大耐受量；
5、提高药物与肿瘤细胞DNA的有效结合，利用四价铂药物结构优于二价铂类药物的特殊的稳定性，得到了可口服的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为部分进入临床实验的多胺类似物的结构示意图；
图2为SMMC-7721细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)SMMC-7721细胞中的铂，b)DNA(SMMC-7721)中的铂；
图3为MCF-7细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)MCF-7细胞中的铂，(b)DNA(MCF-7)中的铂；
图4为MDA-MB-231细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)MDA-MB-231细胞中的铂，b)DNA(MDA-MB-231)中的铂；
图5为A549R细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合铂含量的试验，a)A549R细胞中的铂，b)DNA(A549R)中的铂；
图6为四价铂的还原研究及与细胞核靶点DNA结合能力试验，其中a)在抗坏血酸存在的条件下与5’-dGMP结合的奥沙利铂在37℃孵育24h的反应；b)在抗坏血酸存在的条件下与5’-dGMP结合的化合物5a在37℃孵育24h的反应；
图7为化合物5a与HSA分别经过0、48和144h的结合效果的研究，a)化合物5a与HSA在37℃孵育0h，24h和48h的反应；b)奥沙利铂与HSA在37℃孵育0h，48h和144h的反应；
图8为SMMC-7721细胞药物摄入量试验；
图9为MCF-7细胞药物摄入量试验；
图10为MDA-MB-231细胞药物摄入量试验；
图11为A549R细胞药物摄入量试验。
具体实施方式
本发明所述的四价顺铂羧酸的合成方法是本领域技术人员熟知的，参见Dhar S,Liu Z,Thomale J,etal.Targeted Single-Wall Carbon Nanotube-Mediated Pt(IV)Prodrug Delivery Using Folate as a Homing Device.Journal of the AmericanChemical Society,2008,130(34)11467-76.
除了特别说明，本文中提及的各种试剂均来自市售满足实验要求的高纯度试剂；实施例中，图表所标注的Cis.是顺铂，Oxp.是奥沙利铂。
从本发明的试验结果可以看出四价铂多胺配合物对肿瘤生长及转移均具有较好的活性。
本发明中四价多胺配合物能被体内的还原性物质如VC、NADPH等物质还原，还原后的四价多胺配合物通过与肿瘤细胞的DNA结合发挥抗肿瘤作用。
部分进入临床实验的多胺类似物的结构如图1所示，在临床实验中发现，对称的多胺类似物DENSpm与单独使用DENSpm相比，其与奥沙利铂联用可对精胺/亚精胺N1-乙酰基转移酶(SSAT)的活性提高210倍，而SSAT在调节多胺稳态中发挥着至关重要的作用，铂类药物本身对多胺循环也起着重要的调节作用。合成的多胺类似物可通过调控多胺稳态来调节肿瘤细胞的氧化还原系统，并表现出良好的抗肿瘤生长及转移的活性。
本发明的药物是通过化学合成手段实现不同结构的多胺类似物与四价铂轴向配体的连接，从而合成的不同系列的四价铂多胺配合物。
本发明系列的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤化合物的设计、合成与抗癌活性的试验目的在于制备具有广谱、高效、低毒的抗癌活性分子，为癌症临床治疗提供新型候选药物。
表1为具有代表性的四价铂多胺配合物骨架化合物，本领域技术人员可知，本发明所示化合物不仅限于此。
Figure BDA0001778420240000061
Figure BDA0001778420240000071
将BESpd、DENSpm、PENSpm、CPENSpm等进入临床研究阶段的经典的非天然多胺类似物片段引入已有经典铂类药物母核，首次设计合成一系列四价铂多胺配合物，并对目标化合物结构进行表征，测试其体外及体内抗肿瘤活性，包括以下方面：
系列一：单功能和双功能四价铂多胺配合物1(a-f)、2(a-f)、3(a-f)和4(a-f)的结构如下：
Figure BDA0001778420240000081
化合物设计思路如下：
1)多胺转运蛋白(PAT)在肿瘤细胞膜表面高表达，目标分子中引入多胺羧酸的类似物，能增强靶向性。将多胺类似物的结构引入四价铂体系设计四价铂的多胺配合物1-4，在增强靶向性同时，增强化合物水溶性及稳定性，从而改善母核顺铂溶解性差、稳定性差、体内利用度低等缺陷。
2)为了研究不同铂类药物母核结构对活性的影响，本发明设计合成了第I代顺铂为母核的化合物1和3之外，又以第III代铂类抗肿瘤药奥沙利铂为母核结构设计了化合物2和4，将其活性与顺铂类化合物1和3进行比较，以寻求更适合多胺修饰的铂类药物母核。
3)临床实验研究表明，不同链长度的多胺结构的微小差异可能对其生物功能产生重大影响。因此，本发明将不同种类的进入过临床阶段的多胺类似物明星分子引入目标分子体系分别合成a-e，旨在探究不同种类的端基被烷基化(a-e)和不被烷基化的产物(f)对四价铂化合物活性的影响及对PAO活性的影响。
4)单侧轴向配体修饰的四价铂类羟基化合物表现出显著的抗肿瘤活性和还原电位上的优势，为了更好的研究四价铂类化合物的构效关系，我们设计了单多胺修饰四价铂系列化合物3和4。
系列二：具有较高脂溶性且能和HSA结合的四价铂多胺配合物5(a-f)和6(a-f)的结构如下：
Figure BDA0001778420240000091
5)脂水分配系数是药物极其重要的化学参数。考虑到ClogP值偏低会造成化合物吸收差、跨膜困难等缺陷。因此，本发明在四价铂轴向配体中引入不同长度脂肪链，设计了系列二化合物5-6。目标结构中不同长度烷基链的引入：a)可有较好的调节目标分子的脂水分配系数；b)促进目标分子与血液中HSA的结合，从而促进化合物在血液及组织中的转运；c)目标分子与HSA的结合可有效抑制铂类药物的降解，从而提高其体内利用率增强活性。
系列三：含有酰胺键的单功能和双功能四价铂多胺配合物7(a-f)、8(a-f)、9(a-f)和10(a-f)的结构如下：
Figure BDA0001778420240000092
其中n为0-5。
6)酰胺键是药物分子中常出现的结构片段，易于与组织和受体等形成氢键，从而增强目标分子与靶酶受体的结合能力。我们将酰胺键引入目标结构，设计化合物7-10，目的是得到性质更为优异的目标产物，同时设计单侧修饰的目标产物8和10。
四价顺铂羧酸的合成
Figure BDA0001778420240000101
Oxide-Cis.HRMS：Calcd.for Cl2H8N2O2Pt(M+):332.96,found:332.9827.
Cis(IV)-COOH HRMS：Calcd.for C4H12Cl2N2O5Pt(M+):432.98,found:432.9847.
其中，本发明列举了四价铂多胺配合物终产物1(a-f)-10(a-f)脱保护前的部分产物，其命名方式为在对应终产物的名称后加下标1，脱掉Boc保护基即可得到相应的终产物。
以下实施例列举3类，分别为：
1.能和HSA结合的双功能靶向四价铂多胺配合物5-6脱保护前的部分产物，其结构如下：
实施例1：5f1
Figure BDA0001778420240000102
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.36–2.91(m,13H),2.88–2.04(m,6H),1.56(d,J＝28.0,5H),1.42(d,J＝7.2,28H),1.26(m,19H),0.94(t,J＝34.0,3H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝175.08,174.30,164.74,158.27,157.17,80.47,80.10,55.67,40.87,40.39,40.08,37.00,32.95,30.71,30.37,28.77,28.18,27.51,26.90,23.63,14.51.
其制备方法如下：
Figure BDA0001778420240000111
其制备方法为：将化合物二价铂类化合物顺铂Cis.在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应4小时，可制备四价顺铂化合物Oxide-Cis.；将四价顺铂化合物Oxide-Cis.(1equiv)和棕榈酸酐(4equiv)溶解在DMF中，氮气保护条件下70℃反应过夜后油泵抽干，加入二氯甲烷析出固体后，用三氯甲烷、乙醚等洗涤可制备化合物Cis(IV)-COOH；将Cis(IV)-COOH的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10分钟之后，再加入全乙酰化葡萄糖氨和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24h后得到5f1，将5f1溶于适量甲醇，缓慢滴加4M HCl反应48h即可脱掉Boc保护基团得到终产物。
实施例2：5b1
Figure BDA0001778420240000112
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.22–3.00(m,14H),2.61–2.44(m,2H),2.36(d,J＝7.0,2H),2.24(t,J＝7.5,2H),1.56(m,8H),1.36(s,27H),1.29–1.12(m,24H),1.00(t,J＝7.0,3H),0.79(t,J＝6.5,3H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝175.19,174.37,157.15,151.31,80.92,80.89,80.71,55.75,46.25,46.19,45.82,37.01,34.93,33.03,32.73,30.78,30.74,30.65,30.53,30.45,30.31,30.20,28.83,26.97,26.05,23.70,19.32,14.51,13.21.
实施例3：5c1
Figure BDA0001778420240000121
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.35–3.16(m,2H),3.09(d,J＝11.2,11H),2.63–2.42(m,2H),2.35(d,J＝7.5,2H),2.23(s,2H),1.96–1.40(m,8H),1.35(s,27H),1.28–0.87(m,22H),0.78(t,J＝6.1,3H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝175.19,174.36,157.16,156.55,81.57,80.94,73.18,46.24,46.04,45.81,37.99,37.01,33.02,32.73,32.50,30.76,30.63,30.51,30.43,30.29,30.19,28.83,26.97,25.99,23.69,19.34,14.51.
实施例4：5d1
Figure BDA0001778420240000122
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.74(d,J＝6.1,1H),3.22(s,8H),2.60(d,J＝32.1,3H),1.77(d,J＝32.0,2H),1.40(d,J＝59.5,27H),0.92(s,1H),0.78(s,1H),0.67(d,J＝23.3,2H).13C NMR(300MHz,CDCl3)δ＝182.08,173.24,156.65,156.21,155.48,79.68,79.42,79.33,54.39,46.85,45.26,44.92,43.95,42.61,32.20,31.96,31.87,29.68,29.63,29.31,28.71,28.45,27.73,25.72,22.64,18.01,14.08,12.35,8.02.
实施例5：6b1
Figure BDA0001778420240000131
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.59–2.96(m,20H),2.16(t,J＝7.4,2H),1.67(s,6H),1.35(s,33H),1.32–1.08(m,28H),0.99(t,J＝6.8,4H),0.79(t,J＝6.5,3H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝177.98,171.99,171.61,164.86,157.34,157.15,81.04,80.98,80.79,46.23,46.09,45.64,40.41,39.90,38.67,38.36,35.02,33.07,30.77,30.71,30.61,30.48,30.44,30.25,28.82,26.13,23.74,19.30,17.14,17.01,14.45.
实施例6：6c1
Figure BDA0001778420240000132
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝4.07–3.47(m,2H),3.36–3.06(m,14H),2.95–2.82(m,1H),2.57(s,1H),2.19(dd,J＝16.4,9.0,2H),1.84–1.56(m,6H),1.55–1.25(m,33H),1.25–0.94(m,28H),0.81(t,J＝6.5,3H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝177.98,171.48,164.12,157.33,157.17,156.64,81.66,81.05,81.01,80.98,46.29,45.93,40.20,39.96,35.24,33.16,30.77,30.71,30.61,30.47,30.44,30.28,28.83,28.71,26.14,23.73,19.30,17.16,14.45.
实施例7：6d1
Figure BDA0001778420240000141
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.05(dd,J＝17.1,18H),2.49(d,J＝8.4,7H),1.89–1.00(m,65H),0.84(d,J＝6.8,2H),0.71(d,J＝5.7,2H),0.55(s,3H).13C NMR(300MHz,CDCl3)δ＝175.65,172.54,165.32,156.77,155.60,79.44,46.93,45.38,44.92,36.23,32.01,31.95,29.81,29.76,29.67,29.50,29.44,29.31,28.84,28.56,27.94,27.82,25.85,25.80,22.76,14.19,8.14.
2.具有pH和还原电位双靶向性质的四价铂多胺配合物(8和10)脱保护前的部分产物，其结构如下：
实施例8：10d1
Figure BDA0001778420240000142
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.75–2.64(m,12H),2.61–2.33(m,6H),2.09(s,6H),1.52–1.25(m,31H),1.16(s,12H).13C NMR(300MHz,CDCl3)δ＝172.83,172.73,165.38,165.31,155.97,155.89,155.82,79.68,69.43,53.83,53.74,53.07,42.05,40.86,31.78,31.23,29.62,29.22,28.39,28.00,25.67,19.27,17.95,12.14.
其制备方法如下：
Figure BDA0001778420240000151
其制备方法为：将化合物二价铂类化合物顺铂Cis.在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应4小时，可制备四价顺铂化合物Oxide-Cis.；将Oxide-Cis.(1equiv)和丁二酸酐(4equiv)溶解在DMF中，氮气保护条件下70℃反应过夜后油泵抽干，加入二氯甲烷析出固体后，用三氯甲烷、乙醚等洗涤可制备化合物Cis(IV)-COOH；将Cis(IV)-COOH的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10分钟之后，再加入全乙酰化葡萄糖氨和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24h后得到10d1，将10d1溶于适量甲醇，缓慢滴加4M HCl反应48h即可脱掉Boc保护基团得到终产物。
实施例9：8f1
Figure BDA0001778420240000152
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.29–2.80(m,8H),2.60(s,2H),2.14(s,2H),1.51–1.33(m,26H).13C NMR(300MHz,CDCl3)δ＝176.39,173.38,156.16,155.66,79.35,79.01,53.81,42.13,40.10,31.86,29.30,29.17,28.49,27.38.
实施例10：10b1
Figure BDA0001778420240000161
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝2.93(d,J＝95.5,14H),2.20(d,J＝85.7,6H),1.96–0.13(m,44H).13C NMR(300MHz,CDCl3)δ＝183.25,174.82,166.79,157.00,148.67,81.26,50.77,46.10,45.67,37.96,33.08,32.47,31.08,29.55,28.79,26.15,25.11,24.97,14.25.
实施例11：10c1
Figure BDA0001778420240000162
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.32–2.62(m,11H),2.55–2.15(m,6H),1.98–0.47(m,41H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝182.47,175.07,169.09,167.60,157.09,156.74,140.40,82.03,80.96,69.12,46.19,45.67,43.29,40.15,32.49,31.64,30.02,29.90,28.79,25.33,25.09,25.00,24.18.
实施例12：10f1
Figure BDA0001778420240000163
1H NMR(300MHz,MeOD)δ3.20(d,J＝7.0Hz,5H),3.11–2.77(m,3H),2.67(s,7H),2.20(dd,J＝17.2,9.0Hz,4H),1.48(m,26H),1.33–1.17(m,4H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ183.51,174.98,167.00,158.55,157.40,80.84,79.81,62.92,62.07,40.99,40.37,40.12,33.14,32.60,32.48,29.89,28.76,28.35,27.75,25.16,25.08.
3.相对应的双功能靶向四价铂多胺配合物(7和9)脱保护前的部分产物，其结构如下：
实施例13：7b1
Figure BDA0001778420240000171
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.51(dd,J＝13.1,6.6,4H),3.31–2.67(m,24H),2.64–2.16(m,8H),1.88–1.09(m,66H),0.93(dd,J＝32.1,25.3,6H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝175.95,174.34,164.80,157.07,152.05,80.89,55.93,46.17,45.55,43.70,36.96,31.62,31.49,30.19,28.73,18.62,17.19,13.11.
实施例14：7c1
Figure BDA0001778420240000172
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.76(s,2H),3.58–3.38(m,6H),2.94(dt,J＝12.8,6.4,21H),2.81–2.05(m,8H),1.63–1.29(m,10H),1.18(m,37H),1.13–1.04(m,21H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝175.98,174.14,157.09,156.50,152.14,80.73,80.04,79.47,55.75,45.94,43.67,31.52,30.67,29.96,28.76,18.47,17.05,12.82.
实施例15：7d1
Figure BDA0001778420240000181
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.58(dt,J＝13.1,6.6,8H),3.41–2.99(m,16H),2.78(d,J＝43.1,8H),1.32–1.12(m,74H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ＝152.21,141.47,136.28,130.30,122.03,55.78,43.78,28.73,27.55,19.26,18.69,17.47,17.25,16.97,13.15,10.14.
实施例16：7e1
Figure BDA0001778420240000182
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ182.32,173.17,164.09,155.66,155.59,79.29,79.15,53.96,46.56,42.21,31.98,31.38,29.60,29.31,28.54,26.09,25.63,18.79,17.46,12.13.。
实施例17：7f1
Figure BDA0001778420240000191
1H NMR(300MHz,MeOD)δ＝3.69(dt,J＝13.2,6.6,2H),3.31–2.83(m,12H),2.48(dt,J＝4.7,6.2,4H),1.76–0.86(m,46H).13C NMR(300MHz,MeOD)δ＝181.90,174.87,158.80,157.49,80.94,79.73,55.60,43.81,40.98,39.92,32.69,28.64,28.31,27.64.
实施例18：9f1
Figure BDA0001778420240000192
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.09(s,6H),2.82(s,2H),2.42(s,4H),2.11(s,2H),1.68–1.22(m,30H),1.12(dd,J＝18.9,13.4,4H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ＝182.67,174.43,167.40,158.48,157.07,80.73,79.69,61.92,55.47,43.58,40.85,40.10,39.74,32.10,31.95,28.52,28.49,27.43,26.48,24.60.
本申请还合成了很多化合物，其结构式可以由系列一、二、三得出，不再一一列举。
试验例1：目标分子生物活性评价
(1)体外抗肿瘤活性测试
本试验选用癌细胞株包括：人子宫颈癌细胞(Hela)，人乳腺癌细胞(Mcf-7)，人肺腺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人口腔表皮癌(KB)，人前列腺癌细胞(LNCap)，人前列腺癌细胞(PC3)，耐顺铂人肺腺癌细胞(A549R)。
测试方法：向96孔板加入细胞悬浮液100μL，控制细胞密度为3000-5000/孔，最后一列留作调零孔。放置37℃细胞培养箱培养24h后向96孔板中加入梯度浓度的化合物培养基溶液100μL，继续放置37℃细胞培养箱培养48h。向96孔板每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20μL，37℃细胞培养箱培养4h后取出，吸除培养基，加入DMSO 150μL于37℃摇床避光震摇20min。在470nm下用酶标仪测定每孔吸光度，计算其IC50值，每组实验至少重复三遍，测量结果如表2，表3和表4所示。其中我们加入四个阳性对照，分别为顺铂(Cis.)、奥沙利铂(Oxp.)，顺铂氧化物(Oxide-cis.)及奥沙利铂氧化物(Oxide-oxp.)。
表2具有HSA结合特性的铂(IV)-多胺配合物5-6(IC50单位：μM)在人体肿瘤细胞株的细胞毒性谱(RFa:Resistant factor＝IC50(A549R)/IC50(A549))。
Figure BDA0001778420240000201
表3具有pH和氧化还原双重反应特性的单官能化铂(IV)-多胺配合物8和10(IC50单位：μM)在人肿瘤细胞株的细胞毒性谱(RFa Resistant factor＝IC50(A549R)/IC50(A549))。
Figure BDA0001778420240000202
Figure BDA0001778420240000211
表4双官能化铂(IV)-多胺配合物7和9(IC50单位：μM)的在人肿瘤细胞株的细胞毒性谱(RFa:Resistant factor＝IC50(A549R)/IC50(A549))。
Figure BDA0001778420240000212
上述体外抗肿瘤活性测试结果显示，四价铂多胺配合物表现出明显优于四价铂母核的抗肿瘤活性，且不同结构的多胺配体对化合物的抗肿瘤活性影响较为显著。三个体系中，具有HSA结合能力的四价铂多胺配合物(表2中)的活性优于其他两类，表现为对各种测试肿瘤细胞均较好的活性。且顺铂为母核的产物活性明显优于奥沙利铂，且三个系列配合物均表现出对顺铂耐药的A549R细胞较好的活性，与顺铂无交叉耐药性，其RF值在0.86-1.89之间，与顺铂的3.02比，具有较大的优势。
其中，化合物4a、5a、12a表现为较好的抗肿瘤作用，其中5f对SMMC7721、Hela、MDA-MB-231、MCF-7、HCT-116、A549R表现为效果优于阳性药物顺铂及奥沙利铂。6d对MDA-MB-231及A549R表现为优于其他肿瘤细胞的活性，显示出此类结构对耐药株较大的选择性。
(2)体外对正常细胞毒性测试
本试验所需小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)，人正常肝细胞(HL-7702)均为外购，用上述MTT法测定目标化合物对正常细胞的杀伤能力。
表5具有HSA结合特性的铂(IV)-多胺配合物对癌细胞和与之相当的正常细胞生存能力的影响。
Figure BDA0001778420240000221
表6具有pH和氧化还原双重反应特性的单官能化铂(IV)-多胺配合物对癌细胞和与之相当的正常细胞生存能力的影响。
Figure BDA0001778420240000222
Figure BDA0001778420240000231
表7双官能化铂(IV)-多胺配合物的癌细胞和与之相当的正常细胞生存能力的影响。
Figure BDA0001778420240000232
从以上表5-7中的测试结果可以看出，三体系的四价铂多胺配合物除了其抗肿瘤活性差别很大之外，不同的结构的四价铂多胺配合物其对正常肝细胞及3T3细胞的差别也较大。其中，具有pH和还原电位双靶向性质的单功能四价铂多胺配合物(表6)的毒性相对较低，这可能与其结构及还原电位密切相关。
试验例2：四价铂多胺配合物细胞摄入量及DNA结合量测试
ICP-MS检测细胞药物摄入量及细胞核靶点DNA结合的铂含量。在含有100万细胞/孔的6孔板中加入待测化合物母液至10μM，37℃细胞培养箱培养12h，收集细胞，PBS洗涤三遍，加入浓硝酸1mL，硝化裂解细胞，120℃去除硝酸，将残渣溶于2％稀硝酸溶液，稀释10倍后利用ICP-MS定量检测铂元素含量，进而计算肿瘤细胞中化合物的摄入情况。如图2-5所示，其中铂配合物浓度10μM，检测时间17h。
图2-5的实验结果显示，本发明实施例中先导化合物在SMMC-7721、MCF-7、MDA-MB-231及A549R细胞中的摄入量均优于顺铂及奥沙利铂，表现出较好的优势，且其与DNA的结合含量也明显优于阳性对照药物顺铂及奥沙利铂。
试验例3：四价铂多胺配合物的还原研究及与细胞核靶点DNA结合能力。
四价铂的体外还原试验分为顺铂组、目标化合物组，通过添加抗坏血酸研究四价铂的还原性，前置试验是先将5’-GMP在37℃恒温震荡培养。试验中，顺铂组中的比例为：顺铂1mM+GMP 3mM；目标化合物组分为两组，一组加入还原剂抗坏血酸，比例为：化合物1mM+GMP 3mM+抗坏血酸5mM，一组不加抗坏血酸，比例为：化合物1mM+GMP 3mM。将上述分组分别在37℃恒温震荡培养箱中培养24h、48h以及72h后采用HPLC检测药物与GMP的结合情况。其中HPLC采用仪器的型号为Waters E2695-2998，Venusil MP C18colμMn色谱柱，HRMS检测其中的产物峰，ESI离子源。高效液相采用的流动相条件如表8所示。
表8四价铂还原产物高效液相采用的流动相条件。
Figure BDA0001778420240000241
四价铂的还原研究及与细胞核靶点DNA结合能力如图6所示，其中a)是在抗坏血酸存在的条件下与5’-dGMP结合的奥沙利铂在37℃孵育24h的反应后产物的检测图；b)在抗坏血酸存在的条件下与5’-dGMP结合的化合物5a在37℃孵育24h反应后产物的检测图；图6的试验结果显示目标化合物与靶点DNA的结合方式为先被还原剂还原后再与肿瘤细胞结合，且结合模式与奥沙利铂类似。
试验例4：目标化合物与HSA的结合能力测试
采用荧光光谱及HPLC研究目标产物与人血清白蛋白(HSA)的结合能力。将目标化合物与HSA以一定的比例溶解于培养基中，并放入37℃摇床中震摇，并模拟人体血液环境，分别在5min，30min，1h，3h，5h，7h，9h，11h，24h，36h，72h采用HPLC及荧光光谱法分别检测目标化合物、HSA、目标化合物与HSA结合产物的含量变化。
图7为化合物5a与HSA分别经过0、48和144h的结合效果的试验，a)是化合物5a与HSA在37℃孵育0h，24h和48h后产物的检测图；b)是奥沙利铂与HSA在37℃孵育0h，48h和144h的反应；
试验结果显示目标化合物具有类似棕榈酸酯链的结构，且其与HSA具有较好的结合能力，可以得出结论目标化合物具有较高的血液稳定性。
试验例5：四价铂多胺配合物对肿瘤组织的靶向性及靶向机制研究
在肿瘤细胞培养时，加入一定剂量的PAT转运蛋白的抑制剂，研究细胞IC50值的变化。同时将细胞质基质和细胞核分离，采用DNA少量抽提试剂盒将肿瘤细胞的DNA提取出来，采用硝酸对样品进行硝化处理，采用ICP-MS检测细胞质基质和细胞核中的铂含量，进一步确认肿瘤细胞膜表面的PAT蛋白与目标化合物之间的关系。具体方法如下：
将处于对数生长期的拟测定的HeLa(5*105/孔)和MCF-7(2*105/孔)细胞铺在六孔板中，并放入37℃，5％CO2的培养箱中培养，细胞贴壁生长，之后在六孔板中分别加入阳性参考药物顺铂、奥沙利铂以及目标化合物50μM，继续培养10h后收集细胞，PBS洗(1mL×3)，离心，将细胞用硝酸(70％)硝化，放入烘箱中，烘干后取出，将剩余物用硝酸(2％)复溶后，用于ICP-MS检测。同时，将六孔板中的HeLa细胞采用DNA少量抽提试剂盒将细胞内的DNA提取，之后采用硝酸硝化，2％硝酸复溶后，用于ICP-MS检测。
同时，加入亚精胺组为在加入相同剂量的药物组(10μM)时，同时加入相同剂量50μM亚精胺，并在加入亚精胺的同时加入氨基胍(1mM)防止血清对药物的干扰，与药物组作用相同的时间后采用ICP-MS测试其铂含量。不加入亚精胺组在相同时间加入等量的培养基作为对照。
如图8-11所示，图8-11为分别利用ICP-MS检测亚精胺(SPD)从SMMC-7721细胞、MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞、A549R细胞中摄取铂的能力的试验(其中亚精胺浓度50μM，铂配合物浓度10μM，氨基胍(AG)浓度1mM、无毒，氨基胍在入药前与细胞共孵育24h，检测时间17h)。
以上实验结果显示，多胺类似物修饰的四价铂产物实现了对肿瘤组织的靶向性，且不同的四价铂多胺配合物对不同肿瘤细胞膜表面的多胺转运体表现出较大的差别，体现出不同结构的产物对不同肿瘤细胞具有选择性，值得一提的是，PAT抑制剂作用下，目标产物对MDA-MB-231细胞的摄入量差别不大，提示目标化合物可能存在多种跨膜机制。
综上所述，本发明合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，另外由于多胺修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，另外，本发明提供的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较繁琐的问题，脂溶性以及水溶性均较好。由于其在体内被还原以前不容易和蛋白等结合，因此四价铂多胺配合物不仅可以提高体内利用度，增强疗效，还可以降低以往二价铂类药物对肾脏等的毒副作用。
本发明首次改变铂类药物不能口服的缺点，利用四价铂类药物特殊的稳定性，本发明药物的给药途径既可以是静脉注射，也可以是口服。

Claims (1)

1.一种四价铂多胺配合物，所述四价铂多胺配合物用于制备抗肿瘤药物，其特征在于，所述四价铂多胺配合物具体为下述结构的化合物：
Figure FDA0002362395460000011
其中，R为
Figure FDA0002362395460000012
Figure FDA0002362395460000013
Figure FDA0002362395460000014
m为0或5，n为0～5且n取整数。
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