CN110156841A - 一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 - Google Patents
一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110156841A CN110156841A CN201910343514.XA CN201910343514A CN110156841A CN 110156841 A CN110156841 A CN 110156841A CN 201910343514 A CN201910343514 A CN 201910343514A CN 110156841 A CN110156841 A CN 110156841A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cis
- diaminocyclohexane
- oxaliplatin
- water
- ionic complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 title description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 claims 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 abstract description 31
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- -1 hexamethylene Alkane Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYPECIVGRXBMO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)azobenzene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 JCYPECIVGRXBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000040710 Chela Species 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100403102 Mus musculus Mucl2 gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法和用途，它是一种高水溶性、离子型的奥沙利铂的Pt(IV)前药，化学结构如下，化学式：cis,trans,cis‑[Pt(IV)(1R,2R‑diaminocyclohexane)(H2O)2Cl2](CH3SO3)2,简称为SPt‑2，它属于奥沙利铂的一种前药，为离子型配位化合物，具有高水溶性和稳定的优点。在癌细胞内，它被还原为cis‑[Pt(II)(1R,2R‑diaminocyclohexane)Cl2]而发挥抗癌作用。SPt‑2体外和体外均显示出很高的抗癌活性、优于奥沙利铂，可以用于癌症的治疗，
Description
技术领域
本发明涉及Pt(IV)离子型配合物和制备方法及作为抗癌药物的用途，它一种高水溶性、离子型的奥沙利铂的前药，属于化学制药领域。
背景技术
以顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)和奥沙利铂(Oxaliplatin)为代表的铂类抗癌药物，是临床用于治疗常见多发的恶性肿瘤的一线药物[1]，已列入美国、日本、欧盟、中国等大部分国家和地区的药典中，在世界范围内得到普遍的临床应用。据最新统计，目前50％的临床联合化疗方案是以铂类药物为主或参与配伍[2]。
上述为顺铂、卡铂和奥沙利铂的化学结构。奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，对结肠癌有很好的疗效，与5-氟尿嘧啶联合，是结肠癌化疗的首选方案。同时，它对耐受顺铂的癌细胞有效，也用于肝癌、胃癌和卵巢癌的化疗。尽管如此，奥沙利铂的临床疗效仍然非常有限，并且，作为细胞毒性药物，它与其他铂类药物一样，存在较大的毒副作用，如骨髓抑制、胃肠道不良反应、神经毒性。特别是神经毒性，为奥沙利铂的剂量限制性毒性，表现为感觉迟钝、感觉异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常，临床上尚无有效的预防措施。因此，如何通过结构改造来提高铂类药物疗效、降低毒性一直是抗癌药物领域的研究热点。
在对奥沙利铂早期的研发中，科研人员发现：以氯离子为离去基团的cis-[Pt(1R,2R- 二氨基环环己烷)Cl2](结构式2)的抗癌活性明显高于cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)C2O4](即奥沙利铂)，但其水溶性非常低(<0.1mg/ml)且水溶液一般不稳定，氯离子很快会被水分子取代而降解，难于成药。为了提高水溶性和水溶液稳定性，日本科学家采用了草酸根替代氯离子作为离去基团，提高了水溶性(≈8mg/ml)，同时螯环配位也增加了化合物的水溶液稳定性，使得cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)C2O4]成为批准上市的第三代铂类药物。如下为cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)Cl2]和奥沙利铂的化学结构：
但是，氯离子的替换和草酸根的引入不但降低cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)Cl2] 抗癌活性，也带来了较大的神经毒性。现有很多研究表明,奥沙利铂在注射给药进入体内后,会发生化学解离反应，释放出药效基团cis-[Pt(1R,2R-二氨基环己烷)]2+和离去基团草酸根(C2O42-)，药效基团与癌细胞的DNA结合，破坏其的结构与功能，从而抑制 DNA的复制。离去基团C2O42-会与在细胞内的钙离子反应，生成草酸钙沉淀，导致钙离子代谢和信号传导的紊乱。草酸静脉给药具有高毒性，主要表现在神经系统的毒性，症状与奥沙利铂类似。因此很多学者认为奥沙利铂的神经系统毒性至少部分来自它的草酸根。基于这些思路，国内外科学家对奥沙利铂的离去基团草酸根作了大量的更换，采用了几乎可以作为离去基团的所有有机酸，包括二羧酸根(如丙二酸根及其衍生物、1,1 －环丁烷二羧根及其衍生物)α-羟基羧酸根及其衍生物(如乙醇酸根，乳酸根)，但所得到的目标化合物或是不溶于水(<1mg/ml)或是水溶液不稳定，成药性差。
上述所列参考文献如下：
1.韩锐,孙燕主编.新世纪癌的化学预防与药物治疗.人民军医出版社，2005，北京.
2.S.Dhara,S.J.Lippard.Mitaplatin,potent fusion of cisplatin and theorphan drug dichloroacetate.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106,22199-22204.
3.X.Chen1,Y.Wu1,H.Dong,C.-Y.Zhang and Y.Zhang.Platinum-based agentsfor individualized cancer treatment.Curr.Mol.Med.,2013,13,1603-1612 1603
4.L.Kelland.The resurgence of platinum-based cancerchemotherapy.Nature Rev.Cancer, 2007,7,573-584.
5.C.A.Rabic,M.E.Dolan.Molecular mechanisms of resistance and toxicityassociated with platinating agents.Cancer Treat.Rev.,2007,33,9-13.
6.I.Ali,W.A.Wani,K.Saleem,A.Haque.Platinum compounds:a hope forfuture cancer chemotherapy.Anti-Cancer Agents Med.Chem.,2013,13,296-306.
7.X.Han,J.Sun,Y.Wang,Z.He.Recent advances in platinum(IV)complex-based delivery systems to improve platinum(II)anticancertherapy.Med.Res.Rev.,2015,35,1268-1299
8.J.J.Wilson,S.J.Lippard.Synthetic methods for the preparation ofplatinum anticancer complexes.Chem.Rev.,2014,114(8),4470-4495
9.X.Wang,Z.Guo.Targeting and delivery of platinum-based anticancerdrugs.Chem. Soc.Rev.,2013,42,202-224.
10.L.M.Pasetto,Oxaliplatin-related neurotoxicity:How and why？,Critical Reviews in Oncology
/Hematology,2006,59,159-168
11.M.Fanelli,M.Formica,V.Fusi,L.Giorgi,M.Micheloni,P.Paoli.New trendsin platinum and palladium complexes as antineoplastic agents.Coord.Chem.Rev.,2016,310, 41-79
12.T.C.Johnstone,K.Suntharalingam,S.J.Lippard.The next generation ofplatinum drugs: targeted Pt(II)agents,nanoparticle delivery and Pt(IV)prodrugs.Chem.Rev.,2016,DOI: 10.1021/acs.chemrev.5b00597
13.S.Dilruba,G.V.Kalayda.Platinum-based drugs:past,present andfuture.Cancer Chemother.Pharmaco.,2016,DOI：10.1007/s00280-2976-z.
发明内容
采用Pt(IV)配合物是目前发展铂类抗癌药物的一种主流策略，以具有cis,trans,cis- [Pt(IV)A2Y2X2]化合物为代表，其中A为氨或胺配体，Y为Cl－或有机单羧酸，X为离去基团，它属于Pt(II)抗癌药物的前药(Prodrug)，在癌细胞内被还原为相应的Pt(II) 药物而发挥抗癌作用(如化学反应式1)。Pt(IV)化合物为六配位，具有八面体构型，与相应Pt(II)的比较，配位取代反应属于动力学惰性，水溶液性质稳定，同时可以通过轴向配体Y的调控，可以获得相应的化学特性的配合物。
化学反应式1：
迄今为止，有三个Pt(IV)配合物进入了临床试验，它们分别是Iproplatin，Satraplatin，Tetraplatin(化学结构式如下)，虽然具有一定的口服活性，但也存在水溶性差(≤ 1mg/ml)，药代动力学性质不理想缺点，未能获准上市。因此，发展高水溶性的铂类药物一直是本研究小组的一个重要目标。
进入临床研究的三个Pt(IV)化合物的化学结构。
本研究组经过大量的研究和试验，发明了一种全新结构的Pt(IV)抗癌配合物-cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-二氨基环己烷)(H2O)2Cl2](CH3SO3)2，即 cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-diaminocyclohexane)(H2O)2Cl2](CH3SO3)2，化学结构式如下所示，代号SPt-2。它含有奥沙利铂的药效基团，以2个水分子为轴向配体，甲基磺酸根处于配位外界，属于离子型化合物，水溶液的摩尔电导率为288.71Ω-1cm2·mol-1。与其他Pt(II)抗癌药物和Pt(IV)抗癌配合物比较，有很高的水溶性，室温达到50mg/mL。
Pt(II)与水分子和氯离子之间的配位键一般比较弱，容易被其他配体取代，但本发明的SPt-2为Pt(IV)的配合物，配位取代反应属于惰性，Pt(IV)-OH2和Pt(IV)-Cl键被取代的反应活性低，是比较稳定的。我们采用核磁共振谱的方法测定，即：取SPt-2 20mg 样品，溶于2mL D2O中，室温放置，不同时间点采用Bruker AM-500测定1H NMR，比较各个时间点测得的1H NMR与起始1H NMR变化，结果表明：在72h内SPt-2的 1H NMR无明显变化，说明它在水溶液中具有很好的稳定性，能维持稳定至少72h，
为本发明的Pt(IV)抗癌化合物的结构。
本发明的Pt(IV)化合物SPt-2的制备路线如下，以cis-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷)Cl2] 为起始原料，在一定温度下与过量的双氧水搅拌反应，得到cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R- 二氨基环己烷)(OH)2X2]，在水中重结晶提纯后，与化学计算量95-98％的甲磺酸反应，搅拌反应4小时后，浓缩至近干，加水溶解，过滤除去不溶物cis-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷)Cl2]，母液冷冻干燥得到目标产物，产率约80％，
本发明的Pt(IV)化合物SPt-2体内外具有很高的抗癌活性，体外对人结肠癌细胞株的生长均有HCT-116、人胃癌细胞株MKN-1、人非小细胞肺癌细胞株A549均有明显的抑制作用，呈很好的时效和量效关系，抗癌活性大于奥沙利铂。体内对人结肠癌 HCT116裸小鼠移植瘤也有明显的疗效，量效关系良好，整体疗效优于奥沙利铂。同时，它的水溶性明显大于奥沙利铂，且不含草酸根，可以预测SPt-1的毒性小于奥沙利铂，，显示出良好的临床应用前景。
在研究试验过程中，我们也合成轴向配体为二个水分子的其他类似Pt(IV)化合物，结构如下，但是，它们的抗癌活性经MTT法测定，均不如对应的顺铂和cis-[Pt(II)A2Cl2]。
上述为本发明的合成的双磷酸根的Pt(IV)抗癌化合物。
同时，我们也试图采用酸性更强的硫酸、硝酸替换甲基磺酸，合成对应的Pt(IV)配合物cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-二氨基环己烷)(H2O)2Cl2](SO4)和cis,trans,cis-[Pt(IV) (1R,2R-二氨基环己烷)(H2O)2Cl2](NO3)2，但是发现，由于硫酸、硝酸太强，会将已配位的部分有机胺1R,2R-二氨基环己烷中和而解离，得到的产物是多种化合物的混合体。采用中等强度的磷酸替换甲基黄酸是，由于磷酸的酸度不够，与cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-二氨基环己烷)(OH)2X2]几乎不起定量的溶解反应。
具体实施方式
(1)本发明的化合物SPt-2合成方法
取5.00g(13.2mmol)cis-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷)Cl2](1)，加入150mL水，在60℃下缓慢滴加H2O2 250mL，一边滴加一边搅拌，加完后，继续搅拌反应5h，自然冷却至室温，析出黄色cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-二氨基环己烷)(OH)2Cl2](2)，过滤收集，水洗和丙酮洗涤后，真空干燥，得到4.28g产物，产率为79％。
称取4.10g(10mmol)化合物2，加入约150mL水，在搅拌下加入1.86g(19.4mmol) 甲烷磺酸，继续于60℃下搅拌8h至大部分固体溶解，减压浓缩至近干后，加入50mL 的水溶解，过滤出去未反应的化合物2，滤液经冷冻干燥，得到棕黄色晶状产物5.76g，产率为96％。
SPt-2结构测试结果：
1)元素分析测试值：C 15.81％,N 4.60％,H 4.04％,Pt 32.19％
计算值：C 15.84％,N 4.62％,H 3.96％,Pt 32.18％
2)红外光谱IR(KBr,cm-1)：3428(v,vH2O),3190,3061(m,vN-H),2852(w,vCH3),2794(w, δCH3),1415,1396(m,δC-H),1208(vs,vas(SO2)),1170(vs,va(SO2)),781(m,vS-O),591(s,vPt-N), 546(s,vPt-O),336(s,vPt-Cl).
3)核磁共谱1H NMR(D2O):δ4.79(s,solvent),3.02(d,2H,N-CH),2.77(s,6H,2CH3SO3),2.21(d,2H,CH2),1.56(d,4H,CH2),1.19(t,2H,CH2)
13C NMR(D2O):δ62.48(s,2C,CH-N),39.29(s,2C,2CH3SO3),30.43(s,2C,CH2),23.21(s, 2C,CH2)
4)热重分析谱DTA/TG:在160℃吸热峰，失重率6.0％，相当于失去轴向配位的两个水分子。
以上测定结果符合SPt-2的组成和结构式。
(2)本发明的化合物SPt-2的体外抗癌活性
对照样品奥沙利铂购自昆明贵研药业有限公司，批号:20180712；癌细胞株购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库。
测试样品实验前用5％的葡萄糖溶液溶解，应用标准的MTT法测定对人结肠癌细胞株HCT-116，人非小细胞肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株MKM增殖生长的抑制作用，根据各浓度抑制率，根据非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50，测定结果见表1.
表1.SPt-2和奥沙利铂对癌细胞生长的半数抑制浓度IC50的比较
如表1结果所示，SPt-2对人结肠癌细胞株HCT-116，人非小细胞肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株MKM的生长均有明显的抑制作用，显示出良好的时效关系和量效关系，总体抗癌活性大于对照药物奥沙利铂，特别是对人结肠癌细胞，SPt-2的活性最高，明显高于治疗结肠癌的一线化疗药奥沙利铂。
(3)本发明的化合物SPt-2的体内抗癌作用
BALB/c-nu裸小鼠，SPF级，4-5w龄，雌雄各半，购自北京华阜康生物科技股份有限公司提供，合格证号：SCXK(京)2014-0004；人结肠癌细胞HCT116，购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库；对照样品奥沙利铂购自昆明贵研药业有限公司，批号:20180712。测试样品实验前用5％的葡萄糖溶液配制成所需的浓度。
取生长旺盛期的HCT116瘤组织，剪切成约1.5mm3大小的组织块，在无菌条件下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。在接种后大约第14天，去除移植瘤未生长或生长过缓、过速的裸小鼠，选择已形成100-300mm3大小移植瘤的裸小鼠，按溶媒对照、奥沙利铂、 SPt-2随机分组。采用腹腔注射给药，隔天一次。每周测量瘤径和体重2次并记录。待溶媒对照组肿瘤长至较大体积、阳性对照组肿瘤出现明显减小时决定实验结束的时间。每次测量瘤径后计算肿瘤体积(TV)、与溶媒对照组比较，计算试验组小鼠的肿瘤相对增殖率T/C，采用SPSS17.0统计学软件处理分析P值。试验结果见表2。
表2.SPt-2和奥沙利铂对人结肠癌HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效
与溶媒组比较，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。小鼠第26天的体重为去瘤后测定的。
试验结果表明，SPt-2 1.25μM/kg、2.5μM/kg、5μM/kg给药后，能明显抑制肿瘤的生长，显示出良好的量效关系，T/C分别为53％、40％、、31％，中低剂量对小鼠体重无明显的影响。而奥沙利铂剂量达到5μM/kg才对肿瘤有明显抑制，T/C为44％。在相同摩尔剂量下，SPt-2对对人结肠癌HCT-116裸小鼠皮下移植瘤的疗效优于奥沙利铂。
Claims (4)
1.一种Pt(IV)型配合物，其特征在于：为如下结构的Pt(IV)的离子型配合物，甲基磺酸根为配位外界，化学式为：cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-diaminocyclohexane)(H2O)2Cl2](CH3SO3)2，结构式为：
2.一种Pt(IV)离子型配合物制备方法，其特征在于：它的制备合成路线为：
即以cis-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷)Cl2]为起始原料，在一定温度下与过量的双氧水搅拌反应，得到cis,trans,cis-[Pt(IV)(1R,2R-二氨基环己烷)(OH)2X2]，在水中重结晶提纯后，与化学计算量95％-98％的甲磺酸反应，搅拌反应4小时后，浓缩至近干，加水溶解，过滤除去不溶物cis-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷)Cl2]，母液冷冻干燥得到目标产物，产率约80％。
3.一种Pt(IV)离子型配合物在制备临床治疗恶性肿瘤药物中的应用，
4.根据权利要求1所述的Pt(IV)离子型配合物在制备临床治疗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述恶性肿瘤包括结肠癌、胃癌或肺癌。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910300429 | 2019-04-15 | ||
| CN2019103004295 | 2019-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110156841A true CN110156841A (zh) | 2019-08-23 |
| CN110156841B CN110156841B (zh) | 2021-12-03 |
Family
ID=67640107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910343514.XA Active CN110156841B (zh) | 2019-04-15 | 2019-04-26 | 一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110156841B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113786411A (zh) * | 2021-10-21 | 2021-12-14 | 昆明贵金属研究所 | 一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途 |
| CN114605475A (zh) * | 2022-02-18 | 2022-06-10 | 昆明贵金属研究所 | 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt(Ⅳ)抗癌前药 |
-
2019
- 2019-04-26 CN CN201910343514.XA patent/CN110156841B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOSEPH DELLA ROCCA ET AL.: "Polysilsesquioxane Nanoparticles for Targeted Platin-Based Cancer Chemotherapy by Triggered Release", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
| TIMOTHY W. FAILES ET AL.: "Structural and anticancer properties of hydrogen bonded diphenyl phosphate adducts of Pt(IV) complexes: The importance of pKa matching", 《JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113786411A (zh) * | 2021-10-21 | 2021-12-14 | 昆明贵金属研究所 | 一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途 |
| CN113786411B (zh) * | 2021-10-21 | 2023-07-14 | 昆明贵金属研究所 | 一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途 |
| CN114605475A (zh) * | 2022-02-18 | 2022-06-10 | 昆明贵金属研究所 | 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt(Ⅳ)抗癌前药 |
| WO2023155688A1 (zh) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | 云南贵金属实验室有限公司 | 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt（Ⅳ）抗癌前药 |
| CN114605475B (zh) * | 2022-02-18 | 2024-02-02 | 云南贵金属实验室有限公司 | 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt(Ⅳ)抗癌前药 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110156841B (zh) | 2021-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109293702B (zh) | 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用 | |
| AU777685B2 (en) | An antitumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex and the pharmaceutical composition thereof | |
| KR100864596B1 (ko) | 항종양제로서의 백금 착물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN111393483B (zh) | 一种四价铂萘酰亚胺配合物、其制备方法及应用 | |
| CN102295635A (zh) | 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 | |
| CN110156841A (zh) | 一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 | |
| CN109438522A (zh) | 5-氟尿嘧啶-铂（iv）配合物、中间体、其制备方法及应用 | |
| CN102731580B (zh) | 一种双核铂(ii)-双膦酸类配合物及其制备方法和应用 | |
| CN110183494B (zh) | 一种可口服的新型抗肿瘤Pt(IV)配合物制备方法及其应用 | |
| CN101112374A (zh) | 喜树碱-层状双金属氢氧化物纳米复合物及其制备方法 | |
| WO2005090372A2 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| CN105481902B (zh) | 以磷酸二氢根为轴向配体的铂(iv)抗癌化合物 | |
| CN113786411B (zh) | 一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途 | |
| CN110128482B (zh) | 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用 | |
| WO2023155688A1 (zh) | 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt（Ⅳ）抗癌前药 | |
| KR101376403B1 (ko) | 신규한 4핵 아렌-루테늄 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN113549122B (zh) | 靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用 | |
| Hoefer et al. | Synthesis, characterization, cytotoxic activity, and 19F NMR spectroscopic investigations of (OC-6-33)-diacetato (ethane-1, 2-diamine) bis (3, 3, 3-trifluoropropanoato) platinum (IV) and its platinum (II) counterpart | |
| JP6099052B2 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| Djinović et al. | Stereospecific ligands and their complexes. IV: Synthesis, characterization and cytotoxicity of novel platinum (IV) complexes with ethylenediamine-N, N′-di-S, S-2-propanoate and halogenido ligands: Crystal structure of s-cis-[Pt (S, S-eddp) Cl2]· 4H2O and uns-cis-[Pt (S, S-eddp) Br2] | |
| CN104230997B (zh) | 一种铂（ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN103772435A (zh) | 洛铂的一种水溶性、稳定衍生物 | |
| CN116970004A (zh) | 一种非布司他四价铂前药、制备方法及制剂 | |
| CN105503835B (zh) | 一种新型喹唑啉衍生物lu1510及其制备方法和应用 | |
| CN117777206A (zh) | 一种恩杂鲁胺衍生的四价铂抗癌前药及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |