CN104230997B - 一种铂（ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents
一种铂（ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用。该制备方法，包括以下步骤：在水中，将二水二氨合铂硝酸盐（4）与羧酸配体衍生物（5）反应，生成铂（Ⅱ）配合物I。本发明还提供了上述铂（Ⅱ）配合物I在制备抗肿瘤药物中的应用，以及一种药物组合物，其含有活性组分及可药用载体，所述的活性组分含有上述铂（Ⅱ）配合物I；所述的活性组分的质量百分含量为0.1%～95%。本发明的铂（Ⅱ）配合物水溶性好，毒性低，制备简易，具有高效抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
顺铂（Cisplatin）自发现以来，作为抗肿瘤药已在临床上广泛应用于各种实体瘤的治疗，对于泌尿生殖癌、鼻咽癌、头颈部癌、肺癌等多种癌症疗效显著。然而，顺铂存在肾毒性、神经毒性、耳毒性、胃肠道等不良反应，严重的毒副作用限制了该药的剂量和长期用药。作为第二代铂类抗癌药的卡铂（Carboplatin，又名碳铂）其抗癌谱与顺铂相似，毒副作用明显低于顺铂，但是药效较顺铂略差，且有交叉耐药性，并且依然存在骨髓抑制。因此，寻找高效、低毒的铂类抗癌药物依然是国内外抗癌药物研发的热点。
据报道，近年来有多种铂类抗癌药物进入临床试验，如Zeniplatin、Sebriplatin、Ormaplatin、Iproplatin、JM-20、PHIC等。但这些新的铂类化合物多因水中溶解度差、抗肿瘤株与顺铂大致相同，无更广的抗瘤谱，毒副作用大等原因未能进入临床应用。尽管如此，铂类化合物由于其抗癌机制独特，作用谱广，毒性谱与许多天然和有机合成药物不同，对其进行修饰和改进，进而开发成为抗癌药物的研究从未停止。
专利（JP昭59-222497）公开了一种具有抗癌作用的铂类衍生物奈达铂（顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ）），其结构与本发明差异很大。本发明是一项开拓性发明，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有铂类衍生物抗癌药物的水溶性差、毒副作用强、广谱性不高等缺陷，而提供一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的铂（Ⅱ）配合物，水溶性好，毒性低，制备简易，具有高效抗肿瘤活性。
本发明提供了一种铂（Ⅱ）配合物I，其结构如下：
其中，R1和R2各自独立地为：氢或被C1～12烃基取代的羟基；或者，R1和R2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环。
所述的R1优选氢。
所述的R2优选氢。
所述的R1或R2中，所述的C1-12烃基优选C1-6烃基。
所述的R1或R2中，所述的3～12元饱和或不饱和的碳环优选4～8元饱和或不饱和的碳环，更优选6元饱和碳环。
所述的铂（Ⅱ）配合物I优选，
R1和R2均为氢；
或者，R1，R2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～8元的饱和碳环（优选6元饱和碳环）。
所述的铂（Ⅱ）配合物I更优选，顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）；或者，顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）（6）。
所述的铂（Ⅱ）配合物I最优选，顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）（2）；
本发明还提供了上述铂（Ⅱ）配合物I的制备方法，其包括以下步骤：在水中，将二水二氨合铂硝酸盐（4）与羧酸配体衍生物（5）反应，生成铂（Ⅱ）配合物I；
其中，R1和R2各自独立地为：氢或C1-12烃基；或者，R1和R2相互连接且与其相连接的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环；
R4为氢或C1-12烃基。
所述的R1优选氢。
所述的R2优选氢。
所述的R1或R2中，所述的C1-12烃基优选C1-6烃基。
所述的R1或R2中，所述的3～12元饱和或不饱和的碳环优选4～8元饱和或不饱和的碳环，更优选6元饱和碳环。
所述的R4优选C1-6烃基。所述C1-6烃基优选乙基。
所述的铂（Ⅱ）配合物I优选，
R1和R2均为氢；
或者，R1，R2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～8元的饱和碳环（优选6元饱和碳环）。
所述的铂（Ⅱ）配合物I更优选，顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）；或者，顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）。
所述的铂（Ⅱ）配合物I最优选，顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）（2）；
所述的羧酸配体衍生物（5）优选3-乙氧基丙烯酸钠盐。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的反应优选包括以下步骤：在30～80℃温度下，将二水二氨合铂硝酸盐（4）的水溶液与羧酸配体衍生物（5）水溶液混合，避光反应即可。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的二水二氨合铂硝酸盐（4）与羧酸配体衍生物（5）的摩尔比优选1:（1～2）。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的水的用量一般为不影响反应的进行即可，优选为50-150ml/g二水二氨合铂硝酸盐（4）。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的羧酸配体衍生物（5）水溶液的质量浓度优选10-500ml/g，更优选50-100ml/g。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的反应的温度优选40℃至70℃，更优选60℃～65℃。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测，通常以反应物（4）消失时作为反应的终点，反应时间一般为2至24小时，优选3-8小时。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的反应结束后，制得的铂（Ⅱ）配合物I还可以通过后处理被进一步纯化。所述的后处理优选包括以下步骤：过滤反应体系，浓缩至固体析出，冷却过滤，洗涤，烘干即可。所述的洗涤优选分别用冷水和无水乙醇洗涤。所述的烘干的温度优选为40-70℃。所述的浓缩优选为减压浓缩。所述的减压浓缩的条件和步骤可为本领域常规的减压浓缩的条件和步骤。所述的减压浓缩的温度优选为45℃～50℃。
在制备铂（Ⅱ）配合物I的方法中，所述的二水二氨合铂硝酸盐（4）优选通过以下方式制得：在水中，将式（3）的化合物与硝酸银，避光进行反应，得到二水二氨合铂硝酸盐（4）；
其中，R3为I或Cl；R1或R2同上所述。
制备化合物（4）的步骤中，优选包括以下步骤：将式（3）化合物的水溶液与硝酸银水溶液混合，于10℃-100℃避光反应，即可。
制备化合物（4）的步骤中，式（3）的化合物与硝酸银的摩尔比优选1:（1～2）。
制备化合物（4）的步骤中，所述的水的用量一般为不影响反应的进行即可，优选50-150ml/g化合物（3）。
制备化合物（4）的步骤中，所述的硝酸银水溶液的浓度优选15-60ml/g硝酸银。
制备化合物（4）的步骤中，所述的反应的温度优选40℃至70℃，更优选50～55℃。
制备化合物（4）的步骤中，所述的反应所述的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测，通常以反应物（3）消失时作为反应的终点，反应时间一般为2至24小时，优选3-8小时。
制备化合物（4）的反应结束后，其反应体系优选经过滤处理，得到的滤液直接用于铂（Ⅱ）配合物I的反应。
当制备化合物（4）的反应结束后，滤液直接用于制备铂（Ⅱ）配合物I时，所述的铂（Ⅱ）配合物I的方法优选包括以下步骤：在30～80℃下，将所述的滤液与羧酸配体衍生物（5）混合，避光反应，生成铂（Ⅱ）配合物I即可。
本发明中一条较佳的反应路线如下所示：
本发明还提供了上述铂（Ⅱ）配合物I在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的铂（Ⅱ）配合物I可适用于制备哺乳动物的抗肿瘤药物，特别是人的抗癌剂。
具体地说，本发明铂（Ⅱ）配合物I具有治疗人体多种肿瘤的活性，例如，肾、肝、食管、胃、膀胱、乳房、卵巢、结肠、前列腺、胰腺、肺、甲状腺、肌瘤、阴道、子宫颈癌、成胶质细胞瘤、头颈部癌（包括鼻腔、鼻窦肿瘤、喉咽和颈段食管肿瘤、口咽肿瘤、甲状腺肿瘤）以及白血病和恶性淋巴瘤。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有活性组分及可药用载体，所述的活性组分含有上述铂（Ⅱ）配合物I；所述的活性组分的质量占药物组合物总质量的0.1%～95%。
所述的药物组合物中，铂（Ⅱ）配合物I优选顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ），或者，顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ），更优选顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）（2）。
所述的药物组合物的制备方法可按本领域常规的制备药物组合物的方法进行，具体可参见袁其朋的《现代药物制剂技术》，化学工业出版社，第1版，2005年。
本发明的药物组合物的制备方法优选包括以下步骤：将活性组分与可药用载体混合即可。
所述的药物组合物可以以针剂的形式给药。
所述的可药用的载体可包括惰性的稀释剂，水和有机溶剂中的一种或多种。
所述的药物组合物中，所述的活性组分还可含有其他一种或多种抗肿瘤药物。当所述的活性组分含有其他一种或多种抗肿瘤药物时，所述的药物组合物的使用方式可以为把各个单独的药物活性组分按同时、顺序、循环或分开剂量给药来实现。
本发明中，术语“C1～12烃基”是指只含有碳、氢两种原子的官能团，其中，碳原子的个数为1～12。烃基可以看作是相应的烃失去一个氢原子后剩下的自由基，其可为烷基、环烷基、烯基或炔基等；其结构可为直链、支链或环状。
术语“C1～6烃基”的定义如术语“C1～12烃基”，差别仅在于其含有的碳原子数为1～6个。
术语“C1～3烃基”的定义如术语“C1～12烃基”，差别仅在于其含有的碳原子数为1～3个。
在本发明中，术语“碳环”是指仅由碳原子形成的饱和或不饱和的环状结构，可被本领域中常规的取代基所取代。所述的“碳环”可为环烷烃（例如，环己基等）、环烯烃或环炔烃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的制备方法通常在常压下进行。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可通过现有技术制得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的铂（II）配合物I的水溶性好，并具有良好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的制备：
1）取3-乙氧基丙烯酸1.0g，100ml纯水溶解，加入NaOH溶液（含0.34gNaOH），调节PH值至中性，反应液浓缩至干得黄色产物，过滤以水、乙醇分别洗涤，烘干，得3-乙氧基丙烯酸钠1.15g，产率97.1%。
2）取顺式-二碘二氨合铂（Ⅱ）（(NH3)2PtI2）4.16g用300ml纯水溶解，加入50ml AgNO3水溶液（含2.92g AgNO3），搅拌，于50℃避光反应4小时后，过滤。将滤液缓慢加入100ml3-乙氧基丙烯酸钠水溶液（含1.15g3-乙氧基丙烯酸钠）中，将此混合溶液于65℃避光反应4小时后，过滤，滤液于45℃减压浓缩至约15ml，白色沉淀析出，过滤，沉淀用冷的纯水和无水乙醇分别洗涤2次，60℃烘干，得顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）1.10g，产率40.5%，水溶性大于25mg/ml(室温)。
上述实施例1制备的式（2）的顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）为白色无定形粉末，通过质谱、元素分析、核磁共振、红外光谱等方法确证了顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的结构。
顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的质谱ESI-MS m/z：316[M+H]+。分子量：315；高分辨质谱HR-ESI-MS m/z：316.0263[M+H]+，计算分子式：C3H8N2O3Pt。
顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的元素分析C，H，N结果如下：
计算值(%)：C：11.43；H：2.56；N：8.89
实测值(%)：C：10.93；H：2.98；N：8.54
顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的核磁数据：
表1
表1中，位置中所列出的1、2、3分别表示化合物（2）结构中所标示位置上的氢。
顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的红外光谱解析（cm-1，KBr压片）：
3284强峰为N-H伸缩振动峰
1584强峰为C=O伸缩振动峰
1521强峰为C=C伸缩振动峰
1287强峰为C-N伸缩振动峰
1437强峰为C-H弯曲振动峰
1347强峰为C-O伸缩振动峰。
实施例2顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）的制备：
1）取3-乙氧基丙烯酸2.0g，100ml纯水溶解，加入NaOH溶液（含0.68gNaOH），调节pH值至中性，反应液浓缩至干得黄色产物，过滤以水、乙醇分别洗涤，烘干，得3-乙氧基丙烯酸钠2.31g，产率97.5%。
2）取顺式-二碘二氨合铂（Ⅱ）（(NH3)2PtI2）4.16g用450ml纯水溶解，加入20ml AgNO3水溶液（含2.92g AgNO3），搅拌，于52℃避光反应4小时后，过滤。将滤液缓慢加入100ml3-乙氧基丙烯酸钠水溶液（含2.31g3-乙氧基丙烯酸钠）中，将此混合溶液于70℃避光反应4.5小时后，过滤，滤液于55℃减压浓缩至约15ml，白色沉淀析出，过滤，沉淀用冷的纯水和无水乙醇分别洗涤2次，60℃烘干，得顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）1.16g，产率45.1%。
实施例3顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）的制备：
1）、取3-乙氧基丙烯酸1.0g，100ml纯水溶解，加入NaOH溶液（含0.34gNaOH）,得3-乙氧基丙烯酸钠溶液，调节PH值至中性，反应液浓缩至干得黄色产物，过滤以水、乙醇分别洗涤，烘干，得3-乙氧基丙烯酸钠1.16g，产率97.5%。
2）、取顺式-二碘(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）3.40g，用300ml纯水溶解，加入AgNO3溶液（含1.46g AgNO3），搅拌，于55℃避光反应5小时后，过滤。将滤液缓慢加入100ml3-乙氧基丙烯酸钠水溶液（含1.16g3-乙氧基丙烯酸钠）中，将此混合溶液于60℃避光反应5小时后，过滤，滤液于50℃减压浓缩至约15ml，得粗产物。通过反相硅胶(40g，AQ-C18)纯化粗产物，以10:90=甲醇：水（体积比）洗脱，收集洗脱液50℃减压浓缩至干得白色固体，60℃烘干，得纯产物顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）0.766g，产率32.1%，水溶性大于20mg/ml(室温)。
其特征结构参数为：质谱ESI-MS m/z：396.09[M+H]+。元素分析实测值C:26.95%，H:4.05%，N:6.97%与计算值C:27.34%，H:4.08%，N:7.09%一致，其核磁数据见下表2。这些参数符合所发明的配合物的结构。
表2
表2中，位置中所列出的2、3、4、5、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a和9b分别表示化合物（6）结构中所标示位置上的氢，其中6a、6b是指6位上的两个氢；同理，7a、7b；8a、8b；9a、9b分别表示7、8、9位上的两个氢。
实施例4顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）的制备：
1）、取3-乙氧基丙烯酸1.4g，80ml纯水溶解，加入NaOH溶液（含0.48gNaOH）,得3-乙氧基丙烯酸钠溶液，调节PH值至中性，反应液浓缩至干得黄色产物，过滤以水、乙醇分别洗涤，烘干，得3-乙氧基丙烯酸钠1.60g，产率96.5%。
2）、取顺式-二碘(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）3.40g，用300ml纯水溶解，加入AgNO3溶液（含1.46g AgNO3），搅拌，于50℃避光反应5小时后，过滤。将滤液缓慢加入100ml3-乙氧基丙烯酸钠水溶液（含1.60g3-乙氧基丙烯酸钠）中，将此混合溶液于40℃避光反应8小时后，过滤，滤液于50℃减压浓缩至约15ml，得粗产物。通过反相硅胶(40g，AQ-C18)纯化粗产物，以10:90=甲醇：水（体积比）洗脱，收集洗脱液50℃减压浓缩至干得白色固体，60℃烘干，得纯产物顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）0.730g，产率30.5%。
效果实施例1
对顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）（2）进行了体外抗肿瘤实验。
在体外用MTT法实验测定化合物对人体肿瘤细胞株的细胞毒性作用。具体步骤如下：
取肿瘤细胞（人低分化胃癌BGC-823、人乳腺癌Bcap37、人口腔癌KB）分别培养于10%小牛血清，接种于96孔板，2×105细胞/孔，置于37℃，5%CO2孵化箱中。将顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）溶解于二甲亚砜（DMSO）中，得到浓度为10mg/ml的溶液，再用磷酸缓冲液稀释至所需浓度，分别加入上述96孔板中，每个浓度2孔，每孔10μl，每个浓度作两个平行测试。将DMSO相应作梯度稀释后加入板中，作为对照。
将上述96孔板在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时后，每孔中加入20μl5mg/ml MTT溶液，继续在培养箱中保温3～4小时。每孔加入100μl溶解液，继续在培养箱中保温过夜，使生成的甲臢晶体充分溶解。测定492nm光吸收值。
根据光吸收值计算化合物处理后细胞相对存活率。计算公式如下：
通过软件计算化合物对各肿瘤细胞的IC50。
顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）对多种肿瘤细胞株的体外增殖抑制作用见表1：
表1
| 细胞株 | IC50(μg/ml) |
| BGC-823 | 2.28 |
| KB | 33.94 |
| Bcap37 | 21.58 |
以上的体外抗肿瘤实验结果表明铂（Ⅱ）配合物I尤其是式（2）的顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）具备良好的抑制肿瘤细胞的活性。
效果实施例2
对顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）进行了体内抗肿瘤实验。
在体内以ICR小鼠S180移植瘤为模型，测定化合物的抗肿瘤作用。具体步骤如下：
1）试验样品
样品：顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ），编号：SIPI-601。
阳性对照：注射用奥沙利铂，江苏恒瑞医药股份有限公司，产品批号：13082811，50mg/瓶。
2）配制方法
样品：SIPI-601，配制时用10%葡萄糖注射液溶解。
阳性对照：注射用奥沙利铂，用10%葡萄糖注射液溶解。
3）动物和瘤株
ICR小鼠32只，雄性，体重18－20g，由西必凯实验动物有限责任公司提供，合格证：SCXK（沪）2008-0016。
瘤株：ICR小鼠S180腹水瘤2只，由上海医药工业研究院药理室传代维持。
4）试验方法
取生长旺盛期的ICR小鼠S180腹水瘤2只，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水1：6稀释，按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分为4组，每组8只。
分别为空白对照组、SIPI-60160mg/kg iv组（三天给药一次）、SIPI-601120mg/kg iv组（六天给药一次）、奥沙利铂9mg/kg iv组（隔天给药）。
小鼠接种后第二天开始给药，给药剂量及给药方案在以下表格中。治疗结束后存活下来的动物被执行安乐死，取瘤块称重，计算抑瘤率。
5）试验结果
样品SIPI-601静脉给药对ICR小鼠S180移植瘤的抑瘤率见表2：
表2
以上的体内抗肿瘤实验结果表明铂（Ⅱ）配合物I尤其是式（2）的顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）在体内具备良好的抗肿瘤活性。
Claims (22)
1.一种铂(Ⅱ)配合物I，其结构如下：
R1和R2各自独立地为：氢或C1～ 12烃基，或者，R1和R2相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环。
2.如权利要求1所述的铂(Ⅱ)配合物I，其特征在于：所述的R1或R2中，所述的C1-12烃基为C1-6烃基；所述的R1或R2中，所述的3～12元饱和或不饱和的碳环选自4～8元饱和或不饱和的碳环。
3.如权利要求2所述的铂(Ⅱ)配合物I，其特征在于：所述的R1或R2中，所述的4～8元饱和或不饱和的碳环为6元饱和碳环。
4.如权利要求1所述的铂(Ⅱ)配合物I，其特征在于：所述的铂(Ⅱ)配合物I中，R1和R2均为氢；或者R1，R2相互连接且与其相连的碳原子一起形成4～8元的饱和碳环。
5.如权利要求4所述的铂(Ⅱ)配合物I，其特征在于：R1或R2中，所述的4～8元的饱和碳环选自6元饱和碳环。
6.如权利要求1所述的铂(Ⅱ)配合物I，其特征在于：
所述的铂(Ⅱ)配合物I为顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂(Ⅱ)；或者，顺式-3-羟基丙烯酸(反式-(-)-1,2-环己二胺)合铂(Ⅱ)。
7.如权利要求1～6任一项所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在水中，将二水二氨合铂硝酸盐(4)与羧酸配体衍生物(5)反应，得到铂(Ⅱ)配合物I；
其中，R1和R2各自独立地为氢或C1-12烃基，或者，R1和R2相互连接且与其相连接的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环；R4为氢或C1-12烃基。
8.如权利要求7所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：所述的R4为C1-6烃基。
9.如权利要求8所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：所述的R4中，所述C1-6烃基为乙基。
10.如权利要求7所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的反应包括以下步骤：在30～80℃温度下，将二水二氨合铂硝酸盐(4)的水溶液与羧酸配体衍生物(5)水溶液混合，避光反应即可。
11.如权利要求10所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的二水二氨合铂硝酸盐(4)与羧酸配体衍生物(5)的摩尔比为1:(1～2)；
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的水与二水二氨合铂硝酸盐(4)的用量比为50-150ml/g；
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的羧酸配体衍生物(5)水溶液的质量浓度为10-500ml/g；
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的反应的温度为40℃至70℃。
12.如权利要求11所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的羧酸配体衍生物(5)水溶液的质量浓度为50-100ml/g；
在制备铂(Ⅱ)配合物I的方法中，所述的反应的温度为60℃～65℃。
13.如权利要求7所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：
所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法包括如下步骤：在水中，将式(3)的化合物与硝酸银，避光进行反应，得到所述的二水二氨合铂硝酸盐(4)；
其中，R3为I或Cl；R1和R2各自独立地为氢或C1-12烃基，或者，R1和R2相互连接且与其相连接的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环。
14.如权利要求13所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：
所述的二水二氨合铂硝酸盐(4)的制备方法包括如下步骤：将式(3)化合物的水溶液与硝酸银水溶液混合，于10℃-100℃避光反应，即可。
15.如权利要求13所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：
在二水二氨合铂硝酸盐(4)的制备方法中，式(3)的化合物与硝酸银的摩尔比为1:(1～2)；
在二水二氨合铂硝酸盐(4)的制备方法中，所述的水与化合物(3)的用量比为50-150ml/g；
在二水二氨合铂硝酸盐(4)的制备方法中，所述的反应的温度为40℃至70℃。
16.如权利要求14所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：在二水二氨合铂硝酸盐(4)的制备方法中，所述的硝酸银水溶液的浓度为15-60ml/g。
17.如权利要求15所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：在二水二氨合铂硝酸盐(4)的制备方法中，所述的反应的温度为50～55℃。
18.如权利要求13所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备方法，其特征在于：制备二水二氨合铂硝酸盐(4)的反应结束后，其反应体系经过滤处理，得到的滤液直接用于铂(Ⅱ)配合物I的制备；
制备二水二氨合铂硝酸盐(4)的反应结束后，滤液直接用于制备铂(Ⅱ)配合物I时，所述的铂(Ⅱ)配合物I的制备包括以下步骤：在30～80℃下，将所述的滤液与羧酸配体衍生物(5)混合，避光反应，得到铂(Ⅱ)配合物I即可。
19.如权利要求1～6任一项所述的铂(Ⅱ)配合物I在制备抗胃癌、乳腺癌、人口腔癌药物中的应用。
20.一种药物组合物，其含有活性组分及可药用载体，所述的活性组分含有如权利要求1～6任一项所述的铂(Ⅱ)配合物I；所述的活性组分的质量占药物组合物总质量的0.1％～95％。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为针剂；所述的可药用的载体包括惰性的稀释剂，水和有机溶剂中的一种或多种。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的活性组分还含有其他一种或多种抗肿瘤药物。
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