CN108558914B - 基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用。所述的铜配合物是以生物素酰肼与邻香草醛反应得到的酰腙配体和二价铜盐在溶剂中反应得到，申请人通过考察它们对多种人肿瘤细胞株和人正常细胞株的增殖抑制活性，发现它们对T‑24和A‑549表现出较好的增殖抑制活性，且对人正常细胞HL‑7702的毒性较低，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。所述铜配合物的结构式如下式(I)所示：其中，solvent为CH3OH或C2H5OH，anion为NO3 ‑或ClO4 ‑。
Description
技术领域
本发明涉及铜的配合物，具体涉及基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用。
背景技术
自1978年顺铂作为抗癌药物用于临床后，各类铂金属抗肿瘤药物相继问世，卡铂、奥沙利铂等与顺铂相比增强了其水溶性、化学稳定性从而降低了顺铂在临床上遇到的溶解性差，进入细胞组织难、肾脏毒性，但是这一类铂金属药物由于在治疗过程中没有特定的靶向目标或靶标单一的局限于DNA等特点，从而导致真正进入到细胞起到作用的药物分子甚少；在杀死癌细胞的同时，对正常细胞及组织同样也造成了很大的损伤。
生物素(即维生素H)是一种生理上可接受且无害的营养物质，它是一种重要的内源性生物分子，其在细胞生长和大多数代谢反应中起着重要的作用。研究表明，生物素化的化合物因其通过在癌细胞中过表达的链霉亲和素-抗生物素蛋白受体而增加细胞摄取量，同时在正常细胞中的表达受到高度限制，这对低毒靶向药物的设计具有重要意义。但目前的技术难题在于，由于生物素分子中的戊酸侧链多个碳原子间的复杂排列而增加了其结晶的难度，从而难以确定其准确结构。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一些结构新颖的基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用。
本发明所述的基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物，结构式如下式(I)所示：
其中，solvent为CH3OH或C2H5OH，anion为NO3 -或ClO4 -；
当solvent为CH3OH、anion为NO3 -时，所述铜配合物的化学式为[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.765(15)°，γ＝90.00°；
当solvent为C2H5OH、anion为ClO4 -时，所述铜配合物的化学式为[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝90.00°，β＝94.492(7)°，γ＝90.00°。
本发明还提供上述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物的合成方法，具体包括铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O的合成方法和铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -的合成方法，其中：
当solvent为CH3OH、anion为NO3 -时，铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇在溶剂中反应，反应物冷却，静置析晶，即得；
当solvent为C2H5OH、anion为ClO4 -时，铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇在溶剂中反应，反应物冷却，静置析晶，即得；
上述铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O的合成方法和铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -的合成方法中，所述的溶剂均可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙睛、二氯甲烷和氯仿中的一种或任意两种以上的组合。所述溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的固体原料为宜。具体地，以1mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用溶剂的总用量一般为10-20mL。
上述铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O的合成方法和铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -的合成方法中，反应均优选在加热条件下进行，更优选在50-80℃条件下进行。
在铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O的合成方法中，式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇的摩尔比为1:1:1-1:2:2。
在铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -的合成方法中，式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇的摩尔比为1:1:1-1:2:2。
上述合成方法中涉及的式(II)所示化合物即为生物素邻香草醛酰腙配体，可参考现有文献或自行设计路线进行制备，优选按以下方法进行制备：取生物素酰肼和邻香草醛置于乙醇中反应，即得。
在式(II)所示化合物的制备方法中，反应在加热的条件下进行。当反应在50-80℃条件下进行时，反应的时间优选控制在3-5h。在具体的合成过程中，乙醇的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜。具体地，以1mmol的生物素酰肼为基准计算，全部原料所用溶剂的总用量一般为10-20mL。
本发明还包括上述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗上有效剂量的上述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物。
与现有技术相比，本发明提供了两个结构新颖的基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及它们的合成方法，申请人通过考察它们对多种人肿瘤细胞株和人正常细胞株的增殖抑制活性，发现它们对T-24和A-549表现出较好的增殖抑制活性，且对人正常细胞HL-7702的毒性较低(特别是铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -)，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例3制得的最终产物的晶体结构图；
图2为本发明实施例3制得的最终产物的堆积图；
图3为本发明实施例3制得的最终产物的热重曲线图；
图4为本发明实施例3制得的最终产物的高分辨质谱图；
图5为本发明实施例7制得的最终产物的晶体结构图；
图6为本发明实施例7制得的最终产物的堆积图；
图7为本发明实施例7制得的最终产物的热重曲线图；
图8为本发明实施例7制得的最终产物的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：式(II)所示化合物即生物素邻香草醛酰腙配体的合成
称取2.58g生物素酰肼和1.52g邻香草醛置于容器中，加入150mL乙醇，回流反应5h，得到黄色固体产物，产率78％。
对本实施例所得产物进行核磁、质谱及红外分析，所得波谱数据分别如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,0.62H),11.21(s,0.38H),10.89(s,0,62H),9.53(s,0.38H),8.34(s,0.38H),8.27(s,0.62H),7.25–7.20(m,0.38H),7.09–7.05(m,0.62H),7.03–6.99(m,1H),6.87–6.77(m,1H),6.46(s,1H),6.38(bs,1H),4.33–4.25(m,1H),4.18–4.10(m,1H),3.80(s,1.14H),3.79(s,1.86H),3.15–3.08(m,1H),2.85–2.78(m,1H),2.63–2.55(m,1.86H),2.25–2.18(m,1.14H),1.73–1.27(m,6H).
ESI-MS m/z：[L-H]+，392.15
IR(KBr,cm-1)：3791m，3378s，2928s，1678s，1452s，1258s，1149w，1079w，752m。
因此，可确定本实施例所得产物为生物素邻香草醛酰腙配体，结构式如下述式(II)所示：
实施例2：式(II)所示化合物即生物素邻香草醛酰腙配体的合成
重复实施例1，不同的是：反应在50℃条件下进行，反应时间为5h。产率为67％。
对本实施例所得产物进行核磁、质谱及红外分析，确定为生物素邻香草醛酰腙配体。
实施例3：铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O(以下简称配合物1)的合成：
称取0.1176g生物素邻香草醛酰腙配体溶解于10mL甲醇中，再加入0.0725g三水合硝酸铜，并置于70℃水浴磁力搅拌上搅拌反应2h，使混合液均匀得到墨绿溶液；所得墨绿溶液冷却后过滤，滤液置于50mL小烧杯中，用保鲜膜密封用针扎2-3个针孔，于室温下缓慢挥发溶剂，经过8天挥发后得到墨绿片状晶体，将墨绿片状晶体用甲醇洗涤3次，之后于50℃条件下干燥6h，得到墨绿片状晶体。产率34％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行表征：
1)晶体结构分析：
通过安捷伦公司SuperNova单晶衍射仪对本实施例所得墨绿片状晶体进行单晶X-ray分析，其晶体学数据如下述表1所示，部分键长键角数据如下述表2所示，所得墨绿片状晶体的晶体结构图和堆积图分别如图1和图2所示，确定所得的墨绿片状晶体为本发明所述的铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；分子式为C19H26CuN4O5S·NO3·H2O，为单斜晶型P21空间群，其结构为新颖的五配位一维链状结构，其中酰腙的羰基氧原子与腙键氮原子、邻香草醛中的羟基氧原子、一分子甲醇分子的氧原子及生物素端未的羰基氧原子参与配位，生物素末端的氧原子起到连接“之”字链的作用。
表1：配合物1和2的晶体学数据
表2:配合物1和2的部分键长和键角(°)
2)红外表征：
用美国PerkinElmer Spectrum Two傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)，对本实施例制得的产物进行红外分析，摄谱范围500-4000cm-1，主要红外数据为：IR(KBr,cm-1)：3780m，3408w，3240w，2936m，1664s，1568s，1385s，1292m，1134m，1013w，812m 752w，617w，493w。
3)热重分析：
用法国塞特拉姆仪器有限公司Labsys evo TG-DSC/DTA热分析保仪，对本实施例制得的产物进行热重分析，所得热重曲线如图3所示。谱图表明配合物1在60-220℃能够稳定存在。
4)高分辨质谱图：
实施例4：配合物1的合成
称取0.1176g生物素邻香草醛酰腙配体、0.0725g三水合硝酸铜和10mL甲醇置于容器中，加入10mL氯仿，之后于70℃水浴磁力搅拌上搅拌反应2h，使混合液均匀得到墨绿溶液；所得墨绿溶液冷却后过滤，滤液置于50mL小烧杯中，用保鲜膜密封用针扎2-3个针孔，于室温下缓慢挥发溶剂，经过8天挥发后得到墨绿片状晶体，将墨绿片状晶体用甲醇洗涤3次，之后于50℃条件下干燥6h，得到墨绿片状晶体。产率34％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物1。
实施例5：配合物1的合成
重复实施例4，不同的是：用丙酮代替氯仿。产率42％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物1。
实施例6：配合物1的合成
重复实施例4，不同的是：用二氯甲烷代替丙酮；并将反应的温度改为80℃，反应时间改为4h。产率44％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物1。
实施例7：铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -(以下简称配合物2)的合成：
称取0.1176g生物素邻香草醛酰腙配体溶解于20mL乙醇中，再加入0.1112g六水合高氯酸铜，于70℃水浴磁力搅拌上搅拌反应2h，使混合液均匀得到墨绿溶液；所得墨绿溶液冷却后过滤，滤液置于50mL小烧杯中，用保鲜膜密封用针扎2-3个针孔，于室温下缓慢挥发溶剂，经过7天挥发后得到墨绿片状晶体，将墨绿片状晶体用乙醇洗涤3次，之后于50℃条件下干燥6h，得到墨绿片状晶体。产率43％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行表征：
1)晶体结构分析：
通过安捷伦公司SuperNova单晶衍射仪对本实施例所得墨绿片状晶体进行单晶X-ray分析，其晶体学数据如上述表1所示，部分键长键角数据如上述表2所示，所得墨绿片状晶体的晶体结构图和堆积图分别如图5和图6所示，确定所得的墨绿片状晶体为本发明所述的铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；分子式为C20H27CuN4O5S·ClO4，为单斜晶型P21空间群，其结构为新颖的五配位一维链状结构，其中酰腙的羰基氧原子与腙键氮原子、邻香草醛中的羟基氧原子、一分子乙醇分子的氧原子及生物素端未的羰基氧原子参与配位，生物素末端的氧原子起到连接“之”字链的作用。
2)红外表征：
用美国PerkinElmer Spectrum Two傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)，对本实施例制得的产物进行红外分析，摄谱范围500-4000cm-1，主要红外数据为：IR(KBr,cm-1)：3976m，3428w，3234w，2924m，1654s，1563s，1389s，1290m，1145m，1013w，814m，748w，625w，488w。
3)热重分析：
用法国塞特拉姆仪器有限公司Labsys evo TG-DSC/DTA热分析保仪，对本实施例制得的产物进行热重分析，所得热重曲线如图7所示。谱图表明配合物2在60-220℃能够稳定存在。
4)高分辨质谱图：
本实施例制得的产物的高分辨质谱图如图8所示。
实施例8：配合物2的合成：
称取0.1176g生物素邻香草醛酰腙配体、0.1112g六水合高氯酸铜和10mL乙醇置于容器中，再加入10mL氯仿，之后于70℃水浴磁力搅拌上搅拌反应2h，使混合液均匀得到墨绿溶液；所得墨绿溶液冷却后过滤，滤液置于50mL小烧杯中，用保鲜膜密封用针扎2-3个针孔，于室温下缓慢挥发溶剂，经过7-10天挥发后得到墨绿片状晶体，分享，将墨绿片状晶体用乙醇洗涤3次，之后于50℃条件下干燥6h，得到墨绿片状晶体。产率43％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物2。
实施例9：配合物2的合成：
重复实施例8，不同的是：用甲醇和水的组合物(甲醇和水的体积比为2：1)代替氯仿；并将反应的温度改为50℃，反应时间改为4h。产率38％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物2。
实施例10：配合物2的合成：
重复实施例8，不同的是：用丙酮代替氯仿；并将反应的温度改为50℃，反应时间改为4h。产率45％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物2。
实施例11：配合物2的合成：
重复实施例8，不同的是：用二氯甲烷代替氯仿。产率33％。
对本实施例所得墨绿片状晶体进行晶体结构、红外和质谱分析，确定为目标产物配合物2。
实验例：对实施例1、3和7制得的配体、配合物1和配合物2的体外抗肿瘤活性实验
1.细胞株与细胞培养
本实验选用本实验选用人膀胱癌细胞T-24、人胃癌细胞MGC-803、人正常细胞HL-7702以及人肺腺癌细胞A-549一共4种细胞株。
所有细胞株培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。倒置显微镜观察细胞生长情况，人正常细胞株则培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM培养液内。
2.待测化合物的配制
待测化合物分别为按实施例1、3和7制得的配体、配合物1和配合物2，其纯度≥95％，通过工培养基依次稀释成五个浓度梯度。分别为40、20、10、5、0.5μmoL/L测试20μmoL/L浓度下铜配合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制率。再用以拟合计算半数抑制浓度，即IC50值。
3.细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000-10000个/(孔边缘孔用无菌PBS填充)。
(2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔。
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μLDMSO充分溶解甲攒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。
(8)计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。对于在初筛浓度下抑制率超过50％的细胞株，进一步通过软件SPSS对五个浓度梯度的抑制率数据进行拟合，求出化合物对不同肿瘤株的半数抑制浓度(IC50值，单位μmoL/mL)，化合物对于不同细胞株的IC50值如下述表1所示：
表1：
| 细胞株 | 配体HL | 配合物1 | 配合物2 | 顺铂 |
| T-24 | ＞40 | 21.5±1.43 | 22.21±2.47 | 28.1±0.7 |
| MGC80-3 | ＞40 | ＞40 | ＞40 | 94.02±2.11 |
| HL-7702 | ＞40 | 27.98±2.27 | ＞40 | 15.6±0.3 |
| A-549 | ＞40 | 21.03±2.52 | 18.19±0.38 | 23.23±2.31 |
结果表明，本发明所述的配合物1和2表现出了比配体为显著的生物活性，与顺铂相比活性相当，与顺铂相比较对正常细胞毒性较小，具有一定潜在的应用价值。
Claims (9)
1.基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物，结构式如下式(I)所示：
其中，solvent为CH3OH或C2H5OH；
当solvent为CH3OH时，anion为NO3 -，所述铜配合物的化学式为[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.765(15)°，γ＝90.00°；
当solvent为C2H5OH时，anion为ClO4 -，所述铜配合物的化学式为[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.492(7)°，γ＝90.00°。
2.权利要求1所述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物的合成方法，其特征在于：
当solvent为CH3OH、anion为NO3 -时，铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3 -·H2O的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇在溶剂中反应，反应物冷却，静置析晶，即得；
当solvent为C2H5OH、anion为ClO4 -时，铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4 -的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇在溶剂中反应，反应物冷却，静置析晶，即得；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和氯仿中的一种或任意两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在加热或不加热的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在50-80℃条件下进行。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)所示化合物按以下方法进行制备：取生物素酰肼和邻香草醛置于乙醇中反应，即得。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：反应在50-80℃条件下进行。
8.权利要求1所述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物。
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