CN109810148B - 一种双核三联吡啶铂(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种双核三联吡啶铂(ii)配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种双核三联吡啶铂(II)配合物，其制备方法以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述配合物的通式见式I。所述的制备方法包括以下步骤：(1)将4′‑R‑2,2′:6′,2″‑三联吡啶与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶于极性溶剂中，得到混合溶液；(2)将步骤(1)得到的混合溶液于37～90℃条件下反应；(3)将步骤(2)的反应液过滤、静置、洗涤，得到双核三联吡啶铂(II)配合物；其中，R表示2‑噻吩基、3,5‑双叔丁基‑2‑羟基‑苯基、或2‑喹啉基。本发明的双核三联吡啶铂(II)配合物，对人肺癌NCI‑H460细胞的抑制作用较好，能够靶向抑制人肺癌NCI‑H460细胞的生长。
Description
技术领域
本发明涉及铂类活性配体的配合物以及制备方法，特别涉及一种双核三联吡啶铂(II)配合物及其制备方法。本发明还涉及双核三联吡啶铂(II)配合物在制备抗肺癌药物中的应用。
背景技术
癌症是仅次于血管疾病的人类第二大杀手，每年被确诊为癌症的患者数量呈递増趋势。铂类抗癌剂是一类使用最广的抗癌药物，尤其顺铂、卡铂和奥沙利铂，它对生殖系统癌症、结肠癌和头颈癌等非常有效，目前在临床中使用的铂类抗癌药物还有奈达铂和乐铂，另有约10种铂类化合物正处于不同阶段的临床试验中(Sadler,P.J.；etal.Chem.Commun.,2015,51:9169–9172.)。但是，金属抗癌药物在发展过程中也遇到了一些困难和问题。如在临床使用中容易产生毒副作用，如神经毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性、骨髓毒性等，这严重制约了铂类药物的疗效和长期使用(Guo,Z.；et al.Chem.Soc.Rev.,2013,42:202–224.)。因此，继续研究抗癌药物及其作用机制具有重大的现实意义和理论价值。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种双核三联吡啶铂(II)配合物。
为实现本发明的第一个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种双核三联吡啶铂(II)配合物，具有下述通式I：
其中，R表示2-噻吩基、3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基或2-喹啉基。
本发明的第二个目的是提供一种双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法。
为实现本发明的第二个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4′-R-2,2′:6′,2″-三联吡啶与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液于37～90℃条件下反应；
(3)将步骤(2)的反应液过滤、静置、洗涤，得到双核三联吡啶铂(II)配合物；
其中，R表示2-噻吩基、3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基或2-喹啉基。
进一步地，所述步骤(1)中，4′-R-2,2′:6′,2″-三联吡啶与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的摩尔比为1:2～100。
进一步地，所述步骤(1)中极性溶剂为甲醇和二甲基亚砜的混合溶液。
进一步地，所述步骤(1)中甲醇和二甲基亚砜的混合溶液的体积为2～20mL。
进一步地，所述步骤(2)中，反应时间为4～48h。
进一步地，所述步骤(3)中，洗涤所用的试剂为甲醇。
进一步地，所述步骤(3)中，静置的时间为12～24h。
本发明的第三个目的在于提供一种双核三联吡啶铂(II)配合物在制备抗肺癌药物、抗卵巢癌药物和抗膀胱癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明提供了三种体内外高活性的双核三联吡啶铂(II)配合物[Pt(tpbtpy)Cl][Pt(DMSO)Cl3](tpbtpy-Pt)、[Pt(dthbtpy)Cl][Pt(DMSO)Cl3]CH3OH(dthbtpy-Pt)和[Pt(qlbtpy)Cl][Pt(DMSO)Cl3]·CH3OH(qlbtpy-Pt)，首次得到以4′-(2-噻吩基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(tpbtpy)、4′-(3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(dthbtpy)和4′-(2-喹啉基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(qlbtpy)为活性配体的配合物。
2.本发明的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，合成路线简单、反应条件温和，在37～90℃的条件下即可完成反应，产率达到了85.2％～98.5％。
3.本发明的双核三联吡啶铂(II)配合物，对人肺癌NCI-H460细胞的抑制作用较好，能够靶向抑制人肺癌NCI-H460细胞的生长，尤其是tpbtpy-Pt，抑制率高达70.1％，其体外抗肿瘤活性远远大于临床经典的金属基抗癌药物顺铂。
4.本发明的双核三联吡啶铂(II)配合物，表现出优越的体内外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
下面结合附图中的具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例1制得的配合物tpbtpy-Pt的红外谱图；
图2为本发明实施例1制得的配合物tpbtpy-Pt的电喷雾质谱图；
图3为本发明实施例1制得的配合物tpbtpy-Pt的X-射线单晶衍射谱图；
图4为本发明实施例2制得的配合物dthbtpy-Pt的红外谱图；
图5为本发明实施例2制得的配合物dthbtpy-Pt的电喷雾质谱图；
图6为本发明实施例2制得的配合物dthbtpy-Pt的X-射线单晶衍射谱图；
图7为本发明实施例3制得的配合物qlbtpy-Pt的红外谱图；
图8为本发明实施例3制得的配合物qlbtpy-Pt的电喷雾质谱图；
图9为本发明实施例3制得的配合物qlbtpy-Pt的X-射线单晶衍射谱图。
具体实施方式
本发明实施例中涉及的4′-(2-噻吩基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(tpbtpy)、4′-(3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(dthbtpy)和4′-(2-喹啉基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(qlbtpy)可参考现有文献(Zou,H.-H.；et al.Eur.J.Med.Chem.,2016,108:1–12.)进行制备。另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；et al.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备，在本申请中简写为cis-PtCl2(DMSO)2。
实施例1
在25.0mL的高耐压瓶中加入1.0mmol 4′-(2-噻吩基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(tpbtpy)和2.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2(0.0422g)，再加入2.0mL的无水甲醇和0.5mL的二甲基亚砜的混合溶液，在37℃条件下加热4小时，静置冷却至室温后，析出大量红棕色的晶体，抽滤，用甲醇洗涤，在45℃下真空干燥，最后得到目标产物配合物tpbtpy-Pt，产率为98.5％。
对所得红棕色目标产物进行鉴定：
(1)红外检测时使用KBr进行压片，其红外光谱IR的谱图如图1所示，所述配合物tpbtpy-Pt在3427cm-1，3078cm-1，2999cm-1，2912cm-1，1610cm-1，1559cm-1，1523cm-1，1476cm-1，1439cm-1，1371cm-1，1243cm-1，1130cm-1，1023cm-1，876cm-1，783cm-1，750cm-1，716cm-1和570cm-1处均有吸收峰。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图2所示，ESI-MS m/z:545.9[tpbtpy+Pt+Cl]+，其中M为配合物tpbtpy-Pt的分子量，分子质量的实验值与理论计算值非常接近。
(3)X-射线单晶衍射谱结果，如图3所示。
(4)元素分析：结果如下表所示。
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| tpbtpy-Pt | C 27.25，H 2.07，N 4.54 | C 27.20，H 2.11，N 4.52 |
结合上述四个测试结果，可以确定所得红棕色目标产物为铂配合物tpbtpy-Pt，其结构式如下：
实施例2
在25.0mL的高耐压瓶中加入1.0mmol 4′-(3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(dthbtpy)和5.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2，再加入5.0mL的无水甲醇和10.0mL的二甲基亚砜的混合溶液，在60℃条件下加热12小时，静置冷却至室温后，析出大量红棕色的晶体，抽滤，用甲醇洗涤，在45℃下真空干燥，最后得到目标产物配合物dthbtpy-Pt，产率为85.2％。
对所得红棕色目标产物进行鉴定：
(1)红外检测时使用KBr进行压片，其红外光谱IR的谱图如图4所示，所述配合物dthbtpy-Pt在3787cm-1，3434cm-1，2955cm-1，1608cm-1，1478cm-1，1413cm-1，1137cm-1，1018cm-1，785cm-1，658cm-1，509cm-1和442cm-1处均有吸收峰。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图5所示，ESI-MS m/z:668.0[dthbtpy+Pt+Cl]+，其中M为配合物dthbtpy-Pt的分子量。分子质量的实验值与理论计算值非常接近。
(3)X-射线单晶衍射谱结果，如图6所示，甲醇溶剂分子作图时已去除。
(4)元素分析：结果如下表所示。
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| dthbtpy-Pt | C 35.54，H 3.56，N 4.01 | C 35.52，H 3.60，N 3.98 |
结合上述四个测试结果，可以确定所得红棕色目标产物为铂配合物dthbtpy-Pt，其结构式如下：
实施例3
在25.0mL的高耐压瓶中加入1.0mmol 4′-(2-喹啉基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(qlbtpy)和50.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2，再加入1.0mL的无水甲醇和10.0mL的二甲基亚砜的混合溶液，在90℃条件下加热48小时，静置冷却至室温后，析出大量红棕色的晶体，抽滤，用甲醇洗涤，45℃下真空干燥，
最后得到目标产物配合物qlbtpy-Pt，产率为90.1％。
对所得红棕色目标产物进行鉴定：
(1)红外检测时使用KBr进行压片，其红外光谱IR的谱图如图7所示，所述配合物qlbtpy-Pt在3493cm-1，3056cm-1，1606cm-1，1551cm-1，1477cm-1，1416cm-1，1142cm-1，1123cm-1，1032cm-1，1018cm-1，834cm-1，783cm-1，752cm-1，690cm-1，630cm-1，477cm-1和441cm-1处均有吸收峰。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图8所示，ESI-MS m/z:590.9for[qlbtpy+Pt+Cl]+，其中M为配合物qlbtpy-Pt的分子量。分子质量的实验值与理论计算值非常接近。
(3)X-射线单晶衍射谱结果，如图9所示，甲醇溶剂分子作图时已去除。
(4)元素分析结果，如下表所示。
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| qlbtpy-Pt | C 32.18，H 2.28，N 5.77 | C 32.14，H 2.26，N 5.80 |
结合上述四个测试结果，可以确定所得红棕色目标产物为铂配合物，qlbtpy-Pt，其结构式如下：
实施例4
为了充分说明本发明所述的体内外三种高活性的双核三联吡啶铂(II)配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt在制备抗肿瘤药物中的用途，对其进行了对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺癌NCI-H460细胞、人卵巢癌SK-OV-3细胞、人膀胱癌T-24细胞、人膀胱癌A549细胞以及人正常肝HL-7702细胞等5种人源细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配体4′-(2-噻吩基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(tpbtpy)、4′-(3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(dthbtpy)、4′-(2-喹啉基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(qlbtpy)和配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)。
(2)5％CO2，37℃的孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔。
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0..5％MTT)，继续培养4h。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表1所示。
表1 化合物对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | NCI-H460 | SK-OV-3 | T-24 | A549 | HL-7702 |
| tpbtpy | 25.41±0.81 | 34.83±1.08 | 19.61±0.69 | 14.21±0.19 | 38.22±0.66 |
| tpbtpy-Pt | 0.35±0.08 | 4.52±0.29 | 1.24±0.55 | 6.03±1.22 | 40.22±1.58 |
| dthbtpy | 30.11±0.56 | 35.22±2.01 | 20.88±0.44 | 16.31±0.66 | 35.11±1.69 |
| dthbtpy-Pt | 5.53±0.22 | 12.83±0.96 | 7.58±1.01 | 11.28±0.77 | 38.54±0.96 |
| qlbtpy | 40.23±1.89 | 39.23±1.75 | 45.26±2.11 | 49.99±1.33 | 30.58±0.34 |
| qlbtpy-Pt | 12.09±1.03 | 18.69±0.49 | 15.29±1.14 | 20.62±1.72 | 35.03±2.25 |
| cis-Pt(DMSO)2Cl2 | >150 | >150 | >150 | >150 | >150 |
| cisplatin | 14.11±1.56 | 12.18±1.71 | 11.09±1.88 | 17.36±1.16 | 19.33±1.14 |
从IC50活性筛选结果来看，配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt对4种受测的人肿瘤细胞株(NCI-H460、SK-OV-3、T-24和A549细胞)的增殖抑制活性普遍高于金属盐及其配体4′-(2-噻吩基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(tpbtpy)、4′-(3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(dthbtpy)和4′-(2-喹啉基)-2,2′:6′,2″-三联吡啶(qlbtpy)，表明该配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt通过将配体tpbtpy、dthbtpy和qlbtpy与铂中心原子有机地配位结合，形成了显著的正协同效应。其中配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt对人肺癌NCI-H460细胞的抑制作用较好，其IC50值分别为0.35±0.08μM、5.53±0.22μM和12.09±1.03μM，尤其是tpbtpy-Pt，其体外抗肿瘤活性远远大于临床经典的金属基抗癌药物顺铂(14.11±1.56μM)；此外，配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt对正常细胞HL-7702的毒性很小，体现出很好的靶向抑制人肺癌NCI-H460细胞的生长。总之，配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt表现出优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
实施例5
对三种高活性的双核三联吡啶铂(II)配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt进行荷瘤裸鼠的体内抑瘤实验。
(1)动物要求
品系:BALB/c-nu；等级:SPF级；周龄:5-6w；体重:18-20g；性别:雄性。
(2)动物来源
北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号：SCXK(京)2014-0004。
(3)动物实验的场所
中国医学科学院放射医学研究所(天津)，实验单位使用许可证编号：SYXK(津)2014-0002。
(4)饲养环境的要求：
SPF级，IVC独立通风系统；保持恒定温度(26±2℃)和湿度(40-70％)，开灯、熄灯各12h。
(5)饲料：
选用SPF小鼠繁殖饲料，购自北京科澳协力饲料有限公司。
(6)实验用到的主要试剂和器械：
试剂：DMSO、0.9％生理盐水、75％医用酒精、4％多聚甲醛；器械：手术剪刀、镊子、套管针、电子游标卡尺。
(7)实验的基本过程与操作
①细胞培养
本实验选用人肺癌NCI-H460细胞的人源细胞株。
人源细胞株培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
②荷NCI-H460裸鼠皮下移植瘤模型的制备
收集处于对数生长期的肺癌NCI-H460细胞，用无血清培养基细胞调制成5×107个/mL活细胞浓度悬液。用1.0mL注射器抽取0.2mL悬液，约含1×107个活细胞，然后接种于裸小鼠右腋窝皮下。待皮下肿瘤长至约1cm3时，作为皮下移植瘤模型制作的瘤源，在裸小鼠身上传代。NCI-H460在裸鼠身上传4代待其生长稳定后，选取肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤鼠，颈椎脱位处死，用75％医用酒精消毒动物皮肤，剖离组织块，除去坏死部分，将瘤组织剪成1.5mm3左右小块，用套管针接种于裸鼠右腋窝皮下。用电子游标卡尺测量移植瘤瘤径，待肿瘤体积生长至100-300mm3时，将动物随机分组。
③药效实验
荷NCI-H460瘤裸小鼠随机分成空白组、tpbtpy加药组和顺铂阳性对照组，每组7只动物。于分组当天开始腹腔注射给药，tpbtpy加药组注射10.0mg/kg的tpbtpy-Pt配合物(含5％DMSO)，每两天给药；顺铂阳性对照组隔天给药；空白组注射含5％DMSO的生理盐水。每隔三天用电子游标卡尺测瘤径，量体重。于第13天颈椎脱位处死、剖离肿瘤、称重、拍照、计算抑瘤率。
肿瘤体积计算公式：V＝a×b2/2，其中a为长径，b为短径；；
相对肿瘤体积RTV＝Vt/V0，其中Vt为每次测量时的体积，V0为分组时的体积；
相对肿瘤增值率T/C％＝(TRTV/CRTV)×100％；
肿瘤生长抑制率(％)＝(溶媒组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/溶媒组组平均瘤重×100％。
体内抑瘤实验结果人如表2所示，从表2中所示的实验结果来看，本发明的配合物tpbtpy-Pt对于荷人肺癌瘤裸鼠具有较好的增殖抑制活性。当给药浓度为10.0mg/kg/2天时，产生明显的抑瘤效果，瘤体积从空白组的1544.41±225.83mm3减小到366.02±100.32mm3，从相对肿瘤增殖率来看，抑瘤效果达到70.1％，远远超过临床化疗药物顺铂的抑瘤率25.5％。
表2 配合物tpbtpy-Pt对荷人肺癌NCI-H460裸鼠的体内抑瘤结果
由实施例4～5可知，本发明所述的三种高活性的双核三联吡啶铂(II)配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt表现出优异的体外和体内抗肿瘤活性，以及良好的细胞毒性选择性，表明本发明为所合成新型抗肿瘤铂配合物的设计思路和合成方法是切实可行的。三种高活性的双核三联吡啶铂(II)配合物tpbtpy-Pt、dthbtpy-Pt和qlbtpy-Pt所表现出的抗肿瘤活性使其具有了良好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
以上所述为本发明的部分实施方式，并不限制于本发明。对本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和变型，也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种双核三联吡啶铂(II)配合物，具有下述通式：
其中，R表示2-噻吩基、3,5-双叔丁基-2-羟基-苯基或2-喹啉基。
2.权利要求1所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4′-R-2,2′:6′,2″-三联吡啶与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液于37～90℃条件下反应；
(3)将步骤(2)的反应液过滤、静置、洗涤，得到双核三联吡啶铂(II)配合物。
3.权利要求2所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4′-R-2,2′:6′,2″-三联吡啶与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的摩尔比为1:2～100。
4.权利要求2或3所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中极性溶剂为甲醇和二甲基亚砜的混合溶液。
5.权利要求4所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲醇和二甲基亚砜的混合溶液的体积为2～20mL。
6.权利要求2所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应时间为4～48h。
7.权利要求2所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，洗涤所用的试剂为甲醇。
8.权利要求2所述的双核三联吡啶铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，静置的时间为12～24h。
9.权利要求1所述的双核三联吡啶铂(II)配合物在制备抗肺癌药物、抗卵巢癌药物和抗膀胱癌药物中的应用。
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Application publication date: 20190528 Assignee: Guangxi Dingcong Technology Industry Co.,Ltd. Assignor: Yulin Normal University Contract record no.: X2022450000345 Denomination of invention: A Binuclear Tripyridine Platinum (II) Complex and Its Preparation and Application Granted publication date: 20211210 License type: Common License Record date: 20221219 |