CN104804046A - 一种铂(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铂(II)配合物即以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。该配合物是将式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中进行配位反应得到；具体可通过溶液法合成，也可通过溶剂热法合成。申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明所述的配合物的化学结构式如下(I)所示：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症作为疾病中的第二大死亡原因，严重威胁着人类的健康，它的致死率大约占当今世界疾病的25％。近年来，因人们的不良生活习惯和环境污染等因素的影响，癌症的发病率和死亡率急剧上升，己成为人类亟待攻克的难题。当前化学药物治疗和放射性物理疗法是治疗恶性肿瘤的传统手段之一，在临床上应用普遍，占有十分重要的地位。因此，新型抗癌药物的研究开发是医药健康领域的重大战略和热点方向之一。
自20世纪60年代Rosenberg首次Rosenberg B.发现了顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)具有抗肿瘤活性，并在1971年临床证实了顺铂成功应用于人体的某些癌症的临床化疗中(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，铂类药物的研究和应用得到了迅速发展，目前已成为肿瘤化疗中不可缺少的一类药物，当然也引起许多科学工作者对铂类配合物的高度重视。其中，以顺铂为代表的铂类抗癌药物对如睾丸癌、子宫癌，膀胱癌、肺癌、前列腺癌等在内的多种癌症有良好的治愈效果。但是，由于顺铂存在水溶性低、加上严重的毒副反应(包括肾、胃肠道、耳和神经毒性)限制了其在临床上的大剂量和长期使用，而且化疗中长期使用顺铂药物也使癌细胞对传统铂类药物产生了一定的耐药性。这些局限促使研究人员不断开发新型铂类配合物(包括一些与传统的构效关系不一致的铂配合物)，并有机会进入临床研究阶段，如卡铂、乐铂、奥沙利铂、庚铂等第二、三代铂类药物。由此可见，进一步设计合成具有单一靶点、选择性高的铂类抗肿瘤药物将是创新药物的一个重要的研究方向和研究热点(Bowen,M.L.；et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)，当然也带动了无机药物化学的研究。
目前，以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶作为活性配体来研究铂配合物研究仍属空白。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的铂(II)配合物，即以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。
本发明涉及下(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，即以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物或其药学上可接受的盐：
上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；
上述合成方法的合成路线如下：
上述合成方法中涉及的原料式(II)所示化合物作为配体参与反应，其化学名称为4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶，该式(II)所示化合物可参考现有文献(Akl,J.；et al.International Journal of Biological Macromolecules,2013,57:1–8)进行制备，在本申请中简称为配体L；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。
上述合成方法中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100％体积，优选35～95％体积。当极性溶剂的选择为上述两种以上的组合时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的配体L和0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用2～100mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将配体L和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解配体L的极性溶剂最好选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将配体L和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。
具体在合成式(I)所示化合物时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。
当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：
1)取式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于回流装置中，于45℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；
3)将反应后溶液浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得目标产物。
上述溶液法中，步骤1)中，式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比优选为1：1；步骤2)中，回流反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，回流反应至完全大约需要8～56h的时间；步骤3)中，浓缩除去部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的70～95％。采用上述溶液法合成目标产物的产率约为78～96％。
当采用溶剂热法合成时，具体的合成方法为：取式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于45～120℃条件下反应，得到目标产物。
上述溶剂热法中，所述的容器通常为厚壁玻璃管，在45～120℃条件下反应的时间通常控制在6～50h。采用上述溶剂热法合成目标产物的产率约为70～95％。
本发明还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还包括以上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的铂(II)配合物，即以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用；申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为配体L的电喷雾质谱谱图；
图2为配体L的单晶结构图。
图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图4为本发明实施例1制得最终产物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中，所述的甲醇、乙醇或丙酮的浓度均为体积浓度。
以下各实施例中，所述的配体L为4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶，均采用下述方法进行合成：
量取乙酰基吡啶1.12mL(10mmol)加入100mL的圆底烧瓶中，并溶解于15mL的乙醇，搅拌均匀后加入1mL的NaOH溶液(10mol/L)，室温下搅拌30分钟后，加入866mg的4-二乙氨基苯甲醛(5mmol)，在室温下搅拌15分钟，随后加入1mL 25％的氨水溶液，再回流24h后，抽取乙醇溶液，得到浅黄色固体析出，抽滤，用二氯甲烷重结晶，收集浅黄色固体(产率86.85％)。
所得浅黄色固体经红外光谱、质谱和单晶衍射分析，具体波谱特性如下：
(1)红外光谱：
IR(KBr):3425,3049,2972,2930,1597,1582,1564,1525,1466,1443,1427,1393,1358,1269,1208,1147,1095,1075,1040,990,893,818,793,735,676,660,622,522,443cm-1。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图1所示。
ESI-MS m/z:783.5[2M+Na]+，其中M为配体的分子量。
(3)X射线单晶衍射分析，确定其单晶结构如图2所示。
因此，可以确定所得产物为4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶，其化学结构式如下式(II)所示：
实施例1
准确称量物质的量为0.5mmol的配体L与0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将配体L溶解于35mL的85％甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于20mL的水中，两种溶液混合，在65℃下回流反应36小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的75％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物，滤液放置3天后析出红棕色块状晶体，将晶体和粉末收集得到最终产物(产率96％，产物为粉末和晶体的总质量，下同)。
对所得红棕色固体产物进行鉴定：
(1)红外光谱：
IR(KBr):3412,3061,2968,2926,1585,1530,1478,1464,1421,1354,1266,1246,1216,1156,1124,1076,1040,1009,890,818,779,733,716,687,660,621,512,443cm-1。
(2)核磁共振氢谱：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝72.0Hz,6H),8.40(m,1H),8.01(m,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(m,1H),6.83(m,2H),2.42(m,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H)。
(3)核磁共振碳谱：
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ155.85×2,153.87×2,149.85×2,145.87,137.98×2,136.14×2,128.33×2,127.20×2,121.43×2,120.58×2,112.30×2,44.31×2,13.06×2。
(4)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。
ESI-MS m/z:610.1[M-Cl]+，其中M为配合物的分子量。
(5)元素分析结果，其下表1所示。
表1：配合物的元素分析结果
(6)X射线单晶衍射分析，确定其单晶结构如图4所示。
因此，可以确定所得的红棕色固体产物即为以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物，其结构式如下式(I)所示：
实施例2
准确称量物质的量为0.5mmol的配体L与0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将配体L溶解于95mL的75％甲醇和25％乙醇的混合溶液(甲醇和乙醇的体积比为5:1)中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于40mL的水和90％甲醇的混合溶液(水和甲醇的体积比为1:9)中，两种溶液混合，在85℃下回流反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的90％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物，过滤后，放置3天后析出红棕色晶体，将粉末和晶体收集得到最终产物(产率75％)。
所得最终产物经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析，确定为目标产物以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物。
实施例3
准确称量物质的量为0.5mmol的配体L与0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将配体L溶解于60mL的二甲基亚砜中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于15mL的90％丙酮溶液中，两种溶液混合，在45℃下回流反应56小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的82％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物，过滤后，放置3天后析出红棕色晶体，将粉末和晶体收集得到最终产物(产率85％)。
所得最终产物经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析，确定为目标产物以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物。
实施例4
准确称量物质的量为0.5mmol的配体L与0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于100mL的水中，所得溶液在80℃下回流反应48小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的90％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物，过滤后，放置3天后析出红棕色晶体，将粉末和晶体收集得到最终产物(产率79％)。
所得最终产物经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析，确定为目标产物以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物。
实施例5
准确称量物质的量为0.1mmol的配体L与0.1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入50％甲醇6.0mL，滴加二甲基亚砜1.0mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于85℃的烘箱中反应24小时，得到红棕色晶体(产率95％)。
所得红棕色晶体经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析，确定为目标产物以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物。
实施例6
准确称量物质的量为0.1mmol的配体L与0.1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入100％乙醇5.2mL，滴加二甲基亚砜5.0mL，液氮冷冻混合液后在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于40℃的烘箱中反应50小时，得到红棕色晶体(产率70％)。
所得红棕色晶体经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析，确定为目标产物以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物。
实施例7
准确称量物质的量为0.1mmol的配体L与0.1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，滴加丙酮10mL，液氮冷冻混合液后在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于120℃的烘箱中反应10小时，得到红棕色晶体(产率85％)。
所得红棕色晶体经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析，确定为目标产物以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物。
为了充分说明本发明所述的以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物(以下用配合物1代替)在制药中的用途，申请人对配合物1进行了抗肿瘤活性实验。
一、配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞BEL-7404、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞MGC80-3、人膀胱癌细胞T-24以及人正常肝细胞HL-7702等6种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配合物1的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2：药物对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM)
基于IC50值的抗肿瘤活性测试结果来看，配合物1对人肝癌细胞BEL-7404、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞MGC80-3和人膀胱癌细胞T-24都有较好的抑制作用，其IC50值分别为9.34±0.49、2.64±1.91、1.59±1.25和3.42±1.44μM，活性大大高于配体L，提高了1.6-7.9倍以上。其次，该配合物1对人肝癌细胞BEL-7404、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞MGC80-3和人膀胱癌细胞T-24的活性也显著高于顺铂，尤其是对人膀胱癌细胞T-24，其活性较顺铂提高了约7.9倍。另一方面，配合物1对人正常肝脏细胞HL-7702的细胞毒性(IC50值分别为37.24±2.03μM)较顺铂(IC50值分别为18.09±1.36μM)的小，显示出良好的选择性。
由上述结果可以看出，本发明所述的以4'-(4-N,N-二乙胺基苯基)-2,2':6',2”-三联吡啶为配体的铂(II)配合物表现出优异的体外抗肿瘤活性和选择性，对肿瘤细胞的细胞毒性优于配体L，表明本发明以配体L为配体合成新型抗肿瘤铂配合物1的设计思路是十分成功的。配合物1体现出它们的构效关系并具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (7)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或它们中任意两种以上的组合。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)取式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于回流装置中，于45℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；
3)将反应后溶液浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得目标产物。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于45～120℃条件下反应，得到目标产物。
6.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.以权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的抗肿瘤药物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150729 |