CN108456231B - 一种双卤代香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 - Google Patents
一种双卤代香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种双卤代香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式3所示：
本发明以具有抗肿瘤活性的香豆素为配体骨架，通过有机合成对该骨架进行修饰获得双卤代香豆素衍生物，再与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成获得具有抗肿瘤活性的配合物，进一步研究发现所述配合物对癌症细胞具有很好的抑制作用，且对正常细胞的毒性较小。所述配合物对癌症细胞的IC50值均小于10μM；其体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，对正常细胞的IC50值均大于100μM，因此本发明所述的配合物可用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用，尤其是一种双卤代香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤，是与人类关系最为密切的疾病之一，它的发病率和死亡率极高，给人类的健康带来了严重威胁。据世界卫生组织调查统计，全球范围内每年死于恶性肿瘤的癌症患者都有几百万例，且这一数字仍在不断上升之中。目前，抗肿瘤药物普遍存在两个问题，一是肿瘤细胞对于药物所产生的耐药性，二是毒副作用。铂类抗癌药物是临床治疗肿瘤最重要的化疗药物，超过临床应用相关化疗药物的50％以上。虽然1978年FDA批准顺铂为临床使用的第一代金属铂类抗肿瘤药物(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，然而，顺铂类药物在临床治疗中产生明显的耳毒性、肾脏毒性、骨髓毒性、催吐性、外周神经毒性及耐药性，使用其在临床使用受到了一定的限制。为此，G-四链体DNA结构及它的生物学、医学生理功能的发现，为解决金属抗肿瘤药物的靶向性问题提供了一个新的契机。
然而为了解决铂类药物存在的毒副作用、耐药性、水溶性不好、靶向性不专一等问题，科研工作者尝试了很多方面的改进，比如：对配体进行糖基化、卤代、增加支链等以期改进铂类药物的耐药性、靶向性、毒副作用等。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤活性高的双卤代香豆素-铂(II)配合物。
本发明的目的之二是提供上述双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法。
本发明的目的之三是提供上述双卤代香豆素-铂(II)配合物的应用。
本发明提供的第一技术方案是这样的：一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-式3所示：
本发明主要是针对具有抗肿瘤活性的有机骨架香豆素进行卤代修饰，发明人发现双卤代后所获得的配体再与铂金属盐进行反应形成配合物，其具有比较高的抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒副作用比较小。双卤代和增加苯环有利于配合物与肿瘤细胞的G-四链体DNA进行结合，因此可以提高配合物的靶向性。从双卤代香豆素衍生物结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体；且以香豆素为有机骨架，对其骨架进行卤代修饰，再形成铂(II)配合物在抗肿瘤活性中的研究，目前还鲜有报道。本发明所合成出来的铂配合物对抗肿瘤具有很好的潜在作用，也是今后各国科研工作者的一个研究热点，因此本发明对生物医学具有重要的指导意义。
本发明提供的第二技术方案是这样的：一种如上所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取双卤代香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色固体；
步骤3：将所述的黄色固体，经过滤、洗涤、干燥，即得。
其中，步骤1所述的极性溶剂为甲醇、二甲基亚砜和水中的一种或几种组合。
其中，步骤1所述极性溶剂的用量为：每1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用15～20mL。
其中，步骤2所述的反应时间为12～24h。
其中，步骤3所述的洗涤步骤采用水、甲醇、乙醚依次进行洗涤。
其中，步骤3所述的干燥条件为：50～65℃，真空干燥。
本发明提供的第三技术方案是这样的：一种如上所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。
本发明与传统方法相比，具有以下优点：
本发明以具有抗肿瘤活性的香豆素为配体骨架，通过有机合成对该骨架进行修饰获得双卤代香豆素衍生物，再与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成获得三种具有抗肿瘤活性的配合物，进一步研究发现这些配合物对癌症细胞具有很好的抑制作用，且对正常细胞的毒性较小。这些配合物多癌症细胞的IC50值均小于10μM；其体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，对正常细胞的IC50值均大于100μM，因此本发明所述的配合物具有潜在的药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明制得的配合物1的核磁共振氢谱图；
图2为本发明制得的配合物1的电喷雾质谱图；
图3为本发明实施例1制得的配合物1的X-射线单晶衍射谱图；
图4为本发明实施例1制得的配合物1的红外谱图；
图5为本发明实施例2制得的配合物2的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；
图7为本发明实施例2制得的配合物2的X-射线单晶衍射谱图；
图8为本发明实施例2制得的配合物2的红外谱图；
图9为本发明实施例3制得的配合物3的核磁共振氢谱图；
图10为本发明实施例3制得的配合物3的电喷雾质谱图；
图11为本发明实施例3制得的配合物3的X-射线单晶衍射谱图；
图12为本发明实施例3制得的配合物3的红外谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明的权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
以下各实施例中所涉及的配体FFBC、ClClBC、BrBrBC为香豆素衍生物的简称，该系列配体的合成参照现有技术进行合成：英文名称：Studies of fluorescent dyes:part2.An investigation of the synthesis and electronic spectral properties ofsubstituted 3-(2′-benzimidazolyl)coumarins.中文名称：荧光染料的研究：3-(2'-苯并咪唑基)香豆素的合成和光谱性质的研究。
实施例1
准确称量物质的量为1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol配体FFBC，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液中，将配体FFBC溶解于3mL甲醇中，然后两种溶液混合后装入聚四氟乙烯反应釜中，在100℃下反应48小时，冷却至室温，析出黄色颗粒状固体，固体依次用蒸馏水、甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物1，产率80.3％。
对所得黄色颗粒状晶体进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图4所示：
IR(KBr):3242,3039,1727,1590,1431,1378,1309,1241,1139,1095,969,737,677,442cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图1所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.05(d,J＝86.0Hz,1H),9.73(d,J＝288.3Hz,1H),8.32-8.20(m,1H),7.97(ddd,J＝16.1,10.3,2.8Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.55-7.48(m,2H),2.54(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图2所示。
ESI-MS m/z:641.0[M-H]-，其中M为配合物1的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图3所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
因此，可以确定所得黄色块状晶体的配合物1，其化学结构式如式1所示：
实施例2
准确称量物质的量为1.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol配体ClClBC，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液中，将配体ClClBC溶解于4mL甲醇中，然后两种溶液混合装入聚四氟乙烯反应釜中，在100℃下反应24小时，设置程序以10℃/h的速度降温冷却至室温，析出固体，固体依次用蒸馏水、甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物2，产率85.3％。
对所得配合物2进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图8所示：
IR(KBr):3225,1729,1564,1407,1152,1111,1024,992,764,737,548,434cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图5所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.04(d,J＝84.0Hz,1H),9.72(d,J＝260.4Hz,1H),8.27-8.19(m,2H),7.74(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.56-7.48(m,2H),2.54(s,7H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图6所示。
ESI-MS m/z:675.0[M-H]-，其中M为配合物2的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图7所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
因此，可以确定所得黄色针状晶体的配合物2，其化学结构式如式2所示：
实施例3
准确称量物质的量为2.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol配体BrBrBC，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于0.5mL的二甲基亚砜溶液中，将配体BrBrBC溶解于3mL甲醇和1mL蒸馏水中，然后将两种溶液混合装入聚四氟乙烯反应釜中，在100℃下反应48小时，冷却至室温，析出黄色颗块状固体，用甲醇、乙醚依次进行洗涤，真空干燥后得到配合物3，产率92.26％。
对所得黄色颗块状产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图12所示：
IR(KBr):3206,1727,1614,1555,1448,1401,1247,1150,1110,1023,975,935,740,528,432cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图9所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.02(d,J＝82.0Hz,1H),9.69(d,J＝249.2Hz,1H),8.25(ddd,J＝12.9,9.4,4.0Hz,3H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),2.54(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图10所示。
ESI-MS m/z:762.9[M-H]-，其中M为配合物3的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图11所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
表1香豆素衍生物配体和实施例中配合物1-3的元素分析结果
因此，可以确定所得黄色颗块状晶体的配合物3，其结构式如式3所示：
为了充分说明本发明所述的配合物在生物医药人体抗肿瘤活性中的用途，下面对配合物1-3进行了抗肿瘤活性实验和体外毒性实验研究。
1.细胞株与细胞培养
本实验选用人宫颈癌细胞HeLa、人卵巢癌顺铂耐药株SK-OV-3/DDP、肝癌细胞Hep-G2、人卵巢癌SK-OV-3以及人正常肝细胞HL-7702 5种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置于温度为37℃含有体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2.待测化合物的配制
所用的配体FFBC、ClClBC、BrBrBC和配合物1-3的纯度均需≥96％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下配体FFBC、ClClBC、BrBrBC和配合物1-3对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.MTT法检测细胞生长抑制实验
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔，边缘孔用无菌PBS填充。
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔。
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)、对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值，即OD值，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算配体FFBC、ClClBC、BrBrBC和配合物1-3对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。
其结果如下表2所示。
表2.各配体和配合物1-3对各种细胞株的IC50值(μM)
从上述表2可以看出，双香豆素衍生物配合物1-3对所选的癌细胞均表现出一定抗肿瘤活性，其中配合物1选择性的抑制卵巢癌顺铂耐药细胞SK-OV-3/DDP的生长，且表现出最高的增殖抑制活性，其IC50为8.69±0.83，其活性明显高于顺铂(IC50＝15.16±1.21μM)和配体FFBC；而配合物2和配合物3对人卵巢癌细胞SK-OV-3/DDP的抑制作用也比较好，其IC50值均小于10μM，比顺铂药物的活性都高。
本发明合成所得的配体以及配合物对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，IC50均大于100μM，配体的抗肿瘤活性均小于配合物的活性，结果表明配合物1-3能较好的抑制癌细胞的生长，同时还具有较低的肝脏毒性，从结果中还发现对人体的5类细胞中，该类配合物对卵巢癌顺铂耐药细胞SK-OV-3/DDP都具有很好的抑制作用，可见卤代修饰有利于合成靶向性比较专一的配合物。
综上所述，本发明所述的三种新型的双卤代香豆素-铂(II)配合物，其总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，是一类良好的抗肿瘤铂类药物，具有很好的潜在药用价值，且表现出专一的靶向性特点，本发明提供的方法可用于各类靶向肿瘤细胞的药物制备及研究。
Claims (8)
1.一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：
2.一种如权利要求1所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取双卤代香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色固体；
步骤3：将所述的黄色固体经过滤、洗涤和干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的一种双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤1的极性溶剂为甲醇、二甲基亚砜和水中的一种或几种组合。
4.根据权利要求2所述的一种双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤1的极性溶剂的用量为：每1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用15～20mL。
5.根据权利要求2所述的一种双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2的反应温度为90-110℃，反应时间为12～24h。
6.根据权利要求2所述的一种双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤3的洗涤步骤采用水、甲醇和乙醚依次进行洗涤。
7.根据权利要求2所述的一种双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤3的干燥条件为：50～65℃，真空干燥。
8.一种如权利要求1所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。
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