CN103524564A - 一种6-氨基氧化异阿朴啡的铂(ii)配合物合成方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，以及它的合成方法和应用。该配合物是将6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行加热或回流反应获得目标产物；具体可通过溶液法合成，也可通过溶剂热法合成。申请人通过考察它对HepG2、BEL-7404和NCI-H460等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，发现其对上述3种肿瘤株具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。上述配合物的化学结构式如下式所示：

Description

一种6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物合成方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)以及它的合成方法和应用。

背景技术

癌症（主要指恶性肿瘤）是危害人类健康最严重的疾病之一，抗肿瘤药物则随着癌症对人类健康的巨大威胁而逐步发展起来。科研工作者经过几十年的研发工作，不同种类、不同功效特点和不同作用机制的抗肿瘤药物已陆续上市并应用于临床治疗和辅助治疗。其中，1965年Rosenberg等发现顺铂具有显著的抗癌活性（Rosenberg,B.L.,et al.Nature,1969,222,385-386.），开创了无机抗癌药物的先河，并形成了以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的系列铂类抗癌药物。金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质,以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。但是铂类药物的毒副作用严重限制了它们的实际疗效和适用范围,因此需要继续研究具有不同作用机理的新型金属抗癌药物,以改良或补充现有铂类药物的性能因此，进一步设计合成新型铂类抗肿瘤药物是一个热点研究方向，具有重要意义。

另一方面，氧化异阿朴啡是一类具有广泛药理活性或生物活性的天然生物碱，由于其天然含量均较低，相关研究包括其显著的抗肿瘤活性研究并不深入，使得氧化异阿朴啡的有机合成研究具有了重要意义。近年来，唐煌、古练权等设计合成了一系列氧化异阿朴啡衍生物，并选择多种肿瘤细胞株测试了其体外抗肿瘤活性(Tang H,et al.Eur.J.Med.Chem.2008)。实验结果显示，部分化合物的半数抑制浓度即IC₅₀值达到2.0μmol/L，并且这类衍生物的细胞毒性是通过对DNA相邻碱基对间的插入结合而抑制DNA的复制来阻碍细胞的增殖，从而表现出良好的细胞毒性。Cotton等对从北豆根中提取得到四种氧化异阿朴啡生物碱进行了细胞毒性实验(Cotton S.A.,et al.Polyhedron,2006)，结果发现其中两种化合物对人乳腺癌细胞株（MCF-7）和小鼠白血病细胞株（p388）有比较强的毒性，其IC₅₀值为6～30μmol/L。

同时，氧化异阿朴啡也是一种优良的有机配体，但目前还尚未见有以6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二（二甲基亚砜）合铂(II)进行配位反应得到一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，以及它的合成方法和应用。

本发明所述的6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物，其化学名称为一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，化学结构式如下式所示：

上述配合物的合成方法为：取6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应(加热或回流)，即得到目标产物(在配合物的合成过程中，6-氨基氧化异阿朴啡的酮羰基已被还原为羟基，经脱质子后与铂(II)配位)。其合成路线如下：

具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。

当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：

1)称取相等物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于回流装置中，于70℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；

3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到所述的一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)。

该方法中，所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100%体积，优选20～95%体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-氨基氧化异阿朴啡或二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用20～80mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂。该方法中，为了加快6-氨基氧化异阿朴啡的溶解，可在混合溶液进行回流反应之前加入适量的助溶剂(也可以在溶解的时候加)。所述的助溶剂通常选用二甲基亚砜，其加入量可根据需要进行选择，具体可以按1mmol的6-氨基氧化异阿朴啡加入1～10mL二甲基亚砜来计算。

该方法的步骤2)中，回流反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，回流反应至完全大约需要4～48h的时间。

该方法的步骤3)中，浓缩除去大部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的80～95%。

当采用溶剂热法合成时，具体包括以下步骤：

1)称取相等物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得到所述的一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)。

上述溶剂热法合成方法中，所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100%体积，优选20～95%体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-氨基氧化异阿朴啡和1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)一共用10～20mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂。为了加快6-氨基氧化异阿朴啡的溶解，可在混合溶液进行反应之前加入适量的助溶剂(也可以在溶解的时候加)。所述的助溶剂通常选用二甲基亚砜，其加入量可根据需要进行选择，具体可以按1mmol的6-氨基氧化异阿朴啡加入1～10mL二甲基亚砜来计算。

上述溶剂热法合成方法的步骤2)中，所述的容器通常为厚壁玻璃管，在60～90℃条件下反应至完全大约需要6～48h的时间。

上述两种方法中涉及的原料6-氨基氧化异阿朴啡即是6-氨基-1-氮杂苯并蒽酮，可参考现有文献(唐煌，等.广西师范大学学报（自然科学版），2012年第2期)进行制备；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。

本发明还包括上述配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还包括以上述配合物为有效成分制备的抗肿瘤药物。

与现有技术相比，本发明提供了一种新的6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，以及它的合成方法和应用；申请人通过考察它对HepG2、BEL-7404和NCI-H460等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，发现其对上述3种肿瘤株具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图；

图2为本发明实施例1制得的最终产物的紫外光谱谱图；

图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；

图4为本发明实施例1制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

以下各实施例中甲醇和乙醇的浓度均为体积浓度。

以下各实施例中用到的原料6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)按下述方法进行合成。

6-氨基氧化异阿朴啡的合成方法：

邻苯二甲酸酐70g(0.47mo1)、对氯苯乙胺74g(0.47mo1)加入到2L三口烧瓶中，然后加入500mL甲苯，搅拌回流6h，热过滤，冷却，析出结晶，抽滤，得到白色片状晶体(1)99g。无水三氯化铝105g(0.80mo1)、氯化钠21g(O.36mo1)混合加热至140℃熔融，然后将99g(0.35mo1)的化合物1缓慢加入到熔融体系中，加入完毕，升温至180℃，搅拌反应2h，趁热倒入研钵中，冷却，捣碎。捣碎后的粉末分批加入到140℃的300mL浓硫酸中，加料完毕，升温至260℃，搅拌反应3h，冷却，倒入约800g的冰中，用NaOH调节pH值至3～4，析出大量固体，抽滤，水洗，得到粗产品。粗产品用醋酸重结晶，140℃真空干燥24h，得到黄色结晶(2)27.2g。取0.5g(1.9mol)化合物(2)、0.1g氯化亚铜和50mL浓氨水一起加入高压釜中，在185℃加热搅拌24h，反应完毕，反应釜中的混合液倒入水中，氯仿反复萃取，合并氯仿层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除氯仿，残余物用甲苯重结晶得到暗红色的结晶(6-氨基氧化异阿朴啡)0.2g。

二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的合成方法：

取PtCl₂（1.0330g，0.0039mol）和5mLDMSO搅拌逐渐至加热90℃,待沉淀完全溶解后，将橙红色溶液降至室温，用0.1mol/L盐酸逐渐滴加30mL后，继续搅拌，将其倒入100mL的烧杯中，再用30～40mL盐酸冲洗烧杯的残留液，反复冲洗直至洗净，放于4℃冷却静置析出白色粉末二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，过滤待完全洗净后烘干即可。

溶液法合成目标产物的实施例：

实施例1

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-氨基氧化异阿朴啡溶解于45mL的40%甲醇中，将二氯二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于15mL的水中，两种溶液混合，在混合液中加入2mL二甲基亚砜，在65℃下反应36小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到红棕色固体产物，产率85%。

对所得红棕色固体产物进行红外光谱、紫外光谱、电喷雾质谱、单晶衍射分析，具体波谱特性如下：

(1)红外光谱，其谱图如图1所示。

IR(KBr):3440,3298,2995,1627,1572,1528,1440,1405,1357,1270,1122,1036,982,851,787,716cm^-1.

(2)紫外光谱谱图，其谱图如图2所示。

(3)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。

ESI-MS(+m/z):554.5,[M+H]⁺，其中M为化合物的分子量。

(4)X射线单晶衍射谱，其谱图如图4所示。

因此，可以确定所得的红棕色固体产物即为一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，其结构式如下：

实施例2

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-氨基氧化异阿朴啡溶解于80mL的90%乙醇中，将二氯二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于40mL的40%甲醇中，两种溶液混合，在混合液中加入8mL二甲基亚砜，在65℃下反应4小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率65%。

实施例3

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-氨基氧化异阿朴啡溶解于50mL的50%甲醇和50%乙醇的混合溶液（体积比为1:4）中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于20mL的水和甲醇的混合溶液（体积比1:1）中，两种溶液混合，混合液于70℃下反应48小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率70%。

实施例4

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-氨基氧化异阿朴啡溶解于20mL的100%甲醇中，将二氯二·(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于100mL的水和100%乙醇的混合溶液（体积比1:1）中，两种溶液混合，在混合液中加入5mL二甲基亚砜，在90℃下反应10小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率80%。

实施例5

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-氨基氧化异阿朴啡溶解于80mL的100%甲醇和60%乙醇的混合溶液（体积比为3:2）中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于60mL的80%甲醇中，两种溶液混合，在混合液中加入6mL二甲基亚砜，在80℃下反应20小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率90%。

溶剂热法合成目标产物的实施例：

实施例6

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入80%甲醇1.5mL，滴加二甲基亚砜0.1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于70℃的烘箱中反应30小时，得到红棕色晶体，产率85%。

对该实施例所得的红棕色产物进行红外光谱、紫外光谱、电喷雾质谱、单晶衍射分析，可以确定所得红棕色晶体即为一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)。

实施例7

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入50%乙醇2mL，滴加二甲基亚砜0.5mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于90℃的烘箱中反应48小时，得到红棕色目标产物：一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为85%。

实施例8

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水和30%甲醇的混合溶液（体积比为1:2）2mL，滴加二甲基亚砜1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于60℃的烘箱中反应6小时，得到红棕色目标产物：一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为70%。

实施例9

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水和100%乙醇的混合溶液（体积比为1:1）1mL，滴加二甲基亚砜1mL液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于75℃的烘箱中反应12小时，得到红棕色目标产物：一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为80%。

实施例10

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入100%甲醇和100%乙醇的混合溶液（体积比为3:1）1.75mL，滴加二甲基亚砜0.6mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于60℃的烘箱中反应48小时，得到红棕色目标产物：一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为70%。

实施例11

称取相同物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入20%甲醇和50%乙醇的混合溶液（体积比为1:6）1.8mL，滴加二甲基亚砜0.8mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于85℃的烘箱中反应8小时，得到红棕色目标产物：一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为78%。

以顺铂为代表的无机抗癌药物，具有有机药物所不具备的独特抗肿瘤作用机制。为了充分说明本发明所述的一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)(以下简称为配合物1)在制药中的用途，申请人对配合物1进行了抗肿瘤活性实验，并与临床用无机抗癌药物顺铂进行了对比。

一、配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：

1、细胞株与细胞培养

本实验选用人肝癌细胞HepG2、BEL-7404和人肺癌细胞NCI-H460共3种典型的人类肿瘤细胞株。

所有细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5%CO₂孵箱中培养。

2、待测化合物的配制

所用的配合物1(按本发明实施例1所述方法合成)的纯度≥95%，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1%，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。

3、细胞生长抑制实验(MTT法)

(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；

(2)5%CO₂，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；

(3)5%CO₂，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；

(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5%MTT)，继续培养4h；

(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；

(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。

(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：

计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算配合物1对3种肿瘤细胞株的IC₅₀值，其结果如下表1所示：

表1：配合物1对不同肿瘤细胞株的IC₅₀值(μM)

从体外增殖抑制活性测试结果来看，配合物1对3种人肿瘤细胞株均表现出显著的体外增殖抑制活性，其中对人肝癌细胞HepG2有最高的抑制活性，其IC₅₀值为4.94±0.46μM。另一方面，与临床用铂类药物－顺铂相比，配合物1对NCI-H460和HepG2两种肿瘤株的活性与顺铂相当，而其对BEL-7404的IC₅₀值（20.79±0.62μM）则远低于顺铂的IC₅₀值（98.04±17.45μM），总体上表现出较顺铂更高的体外抗肿瘤活性。

由上述结果可以看出，本发明所述的6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物1，对三种受测肿瘤株均表现出显著的体外抗肿瘤活性，具有一定的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (10)

1.一种6-氨基氧化异阿朴啡的铂(II)配合物，其化学名称为一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)，化学结构式如下式所示：

2.权利要求1所述配合物的合成方法，其特征在于：取6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)称取相等物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于回流装置中，于70℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；

3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到所述的一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所得混合溶液在进行反应之前加入适量助溶剂。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)称取相等物质的量的6-氨基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得到所述的一氯·二甲基亚砜·6-氨基氧化异阿朴啡合铂(II)。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所得混合溶液在进行反应之前加入适量助溶剂。

7.根据权利要求4或6所述的合成方法，其特征在于：所述的助溶剂为二甲基亚砜，其加入量按1mmol的6-氨基氧化异阿朴啡加入1～10mL二甲基亚砜计算。

8.根据权利要求2～6中任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。

9.权利要求1所述的配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.以权利要求1所述配合物为有效成分制备的抗肿瘤药物。

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