CN103450281B - 一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新的1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物即一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，以及它的合成方法和应用。该配合物通过称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行加热或回流反应获得目标产物，具体可通过溶液法合成，也可通过溶剂热法合成。通过考察该配合物对HepG2、SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、BEL-7404、T-24和HL-7702等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。上述配合物的化学结构式如式所示。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物即一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，以及它的合成方法和应用。
背景技术
目前，中国有癌症患者超过450万人，临床医治癌症的方法主要有：放疗、化疗以及手术切除。早在1965年,Rosenberg等人就发现顺铂对乳腺癌、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌以及白血病等多种恶性肿瘤具有很强的增殖抑制作用（Rosenberg,B.;et al.Nature,1965,205:698-699.）。此工作开创了无机金属配合物成为抗癌药物的先河，为生物无机药物化学奠定了基础(周天泽,胡定熙,著.元素精英.北京:海洋出版社,2000,114.)。化学药物治疗虽然能杀死肿瘤细胞，但同时也严重损害人体的正常细胞。因此,开发广谱、高效、低毒的新型无机抗癌药物（尤其是铂类药物）一直是药物化学研究的热点。
铂类抗癌剂已经普遍应用于临床化疗，对多种恶性肿瘤具有显著的疗效。第一代铂类抗癌药物是顺铂(Cisplatin)，其作用机理通常被认为是Pt与癌细胞超螺旋DNA分子碱基(嘌呤、嘧啶)上的N原子配位共价结合，形成Pt-DNA链间或链内交联，阻止了DNA分子的复制从而起到破坏肿瘤细胞的作用(Takahara,P.M.;et al.Nature,1995,377:649-652)。顺铂对生殖系统癌症和头颈部癌等非常有效；但该药物毒副作用很大，使其临床治疗和使用受到一定限制。继顺铂之后，1989年起，卡铂、奈达铂和乐铂等第二代铂类抗癌药物相继被批准上市，其抗瘤谱与顺铂相似,但毒副作用要明显低于顺铂。2002年，第三代铂类抗癌药物-奥沙利铂进入临床试验阶段，用以治疗结肠癌效果尤佳,其抗瘤谱有别于顺铂且与之无交叉抗药性,毒副反应也比顺铂要小。
近年来，随着不同癌细胞对很多化疗药物产生耐药性情况的愈发普遍，以及对癌细胞针对铂类药物耐药机理认识的不断深入，一些与传统的构效关系不一致的铂配合物被开发出来，应用于临床治疗癌症，抗癌疗效显著。这些药物包括具有口服活性的四价铂配合物JM216，具有不同抗癌机理的反式铂配合物JM335，具有空间位阻的与顺铂无交叉耐药的ZD0473，多核铂配合物BBR3464，含有铂硫键的thioplatin。虽然顺铂药物得到不断的研究和改进，但是，顺铂类药物目前存在着不同程度的毒副作用，有时会对临床用药产生深远的影响，而且其作用靶点和作用方式都比较单一，容易产生耐药性，对肿瘤细胞的选择性不高。因此，进一步设计合成具有多功能、多靶点、高选择性的抗肿瘤药物将是创新药物的一个方向，继而基于药用活性配体的金属抗肿瘤药物化学成为一个新的研究理念和研究热点(Bowen,M.L.;et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)。
早在1953年King就合成出了氧化异阿朴啡生物碱的母核，即1-氮杂苯并蒽酮；但在当时只是被当做染料，对其药理活性并未开展研究。1984年，Iwashima等通过更为简单快速的合成方法对1-氮杂苯并蒽酮进行了有机全合成(Iwashima,S.;et al.Journal of the Chemical Society,1984,18:2177-2187.)。氧化异阿朴菲类生物碱具有显著的抗肿瘤活性，但其金属配合物研究目前仍属空白。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物，即一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，以及它的合成方法和应用。
本发明所述的1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物，其化学名称为一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，化学结构式如下式所示：
上述配合物的合成方法为：称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应(加热或回流)，即得到目标产物。其合成路线如下(反应条件为加热或回流)：
具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。
当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)。
该方法中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100%体积，优选20～95%体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的1-氮杂苯并蒽酮或二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用20～100mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将1-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解1-氮杂苯并蒽酮的极性溶剂最好选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将1-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。该方法中，为了加快1-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的溶解，可在混合溶液进行回流反应之前加入适量的助溶剂(也可以在溶解的时候加)。所述的助溶剂通常选用二甲基亚砜，其加入量可根据需要进行选择，具体可以按1mmol的1-氮杂苯并蒽酮加入2～10mL二甲基亚砜来计算。
该方法的步骤2)中，回流反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，回流反应至完全大约需要4～48h的时间。
该方法的步骤3)中，浓缩除去大部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的80～95%。
当采用溶剂热法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)。
上述溶剂热法合成方法中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100%体积，优选20～95%体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡和1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)一共用10～20mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将1-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解1-氮杂苯并蒽酮的极性溶剂最好选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将1-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。该方法中，为了加快1-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的溶解，可在混合溶液进行回流反应之前加入适量的助溶剂(也可以在溶解的时候加)。所述的助溶剂通常选用二甲基亚砜，其加入量可根据需要进行选择，具体可以按1mmol的1-氮杂苯并蒽酮加入1～10mL二甲基亚砜来计算。
上述溶剂热法合成方法的步骤2)中，所述的容器通常为厚壁玻璃管，在60～90℃条件下反应至完全大约需要6～48h的时间。
上述两种方法中涉及的原料1-氮杂苯并蒽酮可参考现有文献(Iwashima,S.;et al.Journal of the Chemical Society,1984,18:2177-2187.)进行制备，另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Trans.Met.Chem.，1998)进行制备。
本发明还包括上述配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还包括以上述配合物为有效成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物，即一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，以及它的合成方法和应用；并考察了它对HepG2、SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、BEL-7404、T-24和HL-7702等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；
图5为本发明实施例1制得的最终产物的紫外光谱谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
溶液法合成目标产物的实施例：
实施例1
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将1-氮杂苯并蒽酮溶解于50mL的100%(体积)甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于20mL的水中，两种溶液混合，在混合液中加入2mL二甲基亚砜，在70℃下反应20小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85%)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物（产率90%）。
对所得红棕色固体产物进行红外光谱、核磁共振氢谱、电喷雾质谱、单晶衍射和紫外光谱分析，具体波谱特性如下：
(1)红外光谱，其谱图如图1所示，
IR(KBr):3474,3071,3000,2912,1659,1515,1585,1564,1226,1124,1291,1032,1017,979,941,785,720,685,650cm-1.
(2)核磁共振氢谱，其谱图如图2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.86–8.83(m,2H),8.58(d,J=7.2Hz,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),8.16(t,J=7.7Hz,1H),7.92(t,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H).
(3)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。
ESI-MS m/z:497.9[M-DMSO+Cl]-，其中M为化合物的分子量。
(4)X射线单晶衍射谱，其谱图如图4所示。
(5)紫外光谱谱图，其谱图如图5所示。
因此，可以确定所得的红棕色固体产物即为一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)(以下简称配合物1)，分子式为C18H14ClNO2PtS，分子量为538g/mol，其化学结构式如下：
实施例2
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将1-氮杂苯并蒽酮溶解于60mL的80%(体积)乙醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于20mL的90%(体积)乙醇中，两种溶液混合，在混合液中加入8mL二甲基亚砜，在80℃下反应5小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的80%)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率65%）。
实施例3
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将1-氮杂苯并蒽酮溶解于100mL的60%(体积)甲醇和70%(体积)乙醇（体积比为6:1）的混合溶液中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于50mL的水和100%(体积)甲醇（体积比3:2）的混合溶液中，两种溶液混合，在混合液中加入10mL二甲基亚砜，在90℃下反应36小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85%)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率75%）。
实施例4
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将1-氮杂苯并蒽酮溶解于20mL的40%(体积)乙醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于70mL的水和100%(体积)乙醇（体积比3:1）的混合溶液中，两种溶液混合，在混合液中加入5mL二甲基亚砜，在65℃下反应8小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的90%)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率60%）。
实施例5
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将1-氮杂苯并蒽酮溶解于80mL的90%(体积)甲醇和90%(体积)乙醇（体积比为1:10）的混合溶液中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于60mL的90%(体积)甲醇中，两种溶液混合，在65℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85%)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率88%）。
溶剂热法合成目标产物的实施例：
实施例6
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入70%(体积)甲醇1.0mL，滴加二甲基亚砜0.1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于70℃的烘箱中反应48小时，得到红棕色目标产物(晶体)，产率83%。
对本实施例所得的红棕色产物进行红外光谱、核磁共振氢谱、电喷雾质谱、单晶衍射和紫外光谱分析，结果与实施例1相同，因此，可以确定所得红棕色固体产物为一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)。
实施例7
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入50%(体积)乙醇2mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于80℃的烘箱中反应32小时，得到红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率90%）。
实施例8
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水和100%(体积)甲醇（体积比为5:1）的混合溶液1.5mL，滴加二甲基亚砜0.8mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于60℃的烘箱中反应12小时，得到红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率65%）。
实施例9
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水和100%(体积)乙醇（体积比为1:3）的混合溶液1.8mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于75℃的烘箱中反应6小时，得到红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率60%）。
实施例10
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入40%(体积)甲醇和95%(体积)乙醇（体积比为2:1）的混合溶液1.2mL，滴加二甲基亚砜0.3mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于90℃的烘箱中反应28小时，得到红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率85%）。
实施例11
称取相同物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入乙腈和100%(体积)乙醇（体积比为3:2）的混合溶液1.5mL，滴加二甲基亚砜1.0mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于75℃的烘箱中反应16小时，得到红棕色目标产物一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)（产率72%）。
为了充分说明本发明所述的一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)(以下简称配合物1)在制药中的用途，申请人对配合物1进行了抗肿瘤活性实验。
一、配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞HepG2、人卵巢癌细胞SK-OV-3、人卵巢癌/顺铂耐药株SK-OV-3/DDP、人肝癌细胞BEL-7404、膀胱癌细胞株T-24和人肝脏正常细胞HL-7702等6种人类肿瘤细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配合物1的纯度≥95%(由本发明实施例1制得)，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1%，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5%CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5%CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5%MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表1所示。
表1：配合物1对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM)
从IC50的结果来看，配合物1对所测试的5种人肿瘤细胞株均表现显著的体外增殖抑制活性，其中，对膀胱癌细胞株T-24和人卵巢癌/顺铂耐药株SK-OV-3/DDP的抑制作用最强，其IC50分别为4.78±1.67、4.83±0.87μM。尤其需要说明的是，配合物1对人卵巢癌细胞SK-OV-3及其顺铂耐药株SK-OV-3/DDP的抑制作用与顺铂完全不同：顺铂对SK-OV-3的抑制作用强（IC50值：1.29±0.43μM），而对其耐药株SK-OV-3/DDP的抑制作用则较弱（IC50值：65.97±1.53μM）；而配合物1对SK-OV-3只有中等抑制活性（IC50值：37.64±3.63μM），但对其顺铂耐药株的作用却明显增强（IC50值：4.83±0.87μM）。由此可见，配合物1与顺铂的抗癌机制并不类同，能有效克服某些对传统铂类抗癌药物已形成耐药性的肿瘤细胞株。
另一方面，配合物1对人肝脏正常细胞HL-7702细胞毒性很小，其IC50值大于100μM，表明该配合物的细胞毒性低，其对肿瘤细胞的增殖抑制活性应有确定的作用机制，而非简单的细胞毒类化合物。
综上所述，配合物1表现出良好的抗肿瘤活性和选择性，并显示出很低的正常肝细胞毒性，具有潜在的药用价值，药用开发前景良好，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (9)
1.一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物，其化学名称为一氯·一(二甲基亚砜)·一(1-氮杂苯并蒽酮)合铂(II)，化学结构式如下式所示：
2.权利要求1所述的配合物的合成方法，其特征在于：称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的配合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得一氯·一(二甲基亚砜)·一(1-氮杂苯并蒽酮)合铂(II)。
4.根据权利要求3所述的配合物的合成方法，其特征在于：所得混合溶液在进行反应之前加入适量助溶剂。
5.根据权利要求2所述的配合物的合成方法，其特征在于：称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得一氯·一(二甲基亚砜)·一(1-氮杂苯并蒽酮)合铂(II)。
6.根据权利要求5所述的配合物的合成方法，其特征在于：所得混合溶液在进行反应之前加入适量助溶剂。
7.根据权利要求4或6所述的配合物的合成方法，其特征在于：所述的助溶剂为二甲基亚砜，其加入量按1mmol的1-氮杂苯并蒽酮加入1～10mL二甲基亚砜计算。
8.权利要求1所述的配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.以权利要求1所述的配合物为有效成分制备的抗肿瘤药物。
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