CN103450236B - 6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一系列新的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示：其中，Ln为La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy。这类配合物以6-羟基氧化异阿朴啡和稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6为原料进行加热或回流反应进行合成。本发明考察了它们对SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、T-24等多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明它们均具有较显著的体外抗肿瘤活性，尤其6-羟基氧化异阿朴啡镧配合物对宫颈癌细胞SK-OV-3具有非常显著的活性；另外，除6-羟基氧化异阿朴啡铕配合物外，其它配合物对人卵巢癌/顺铂耐药株SK-OV-3/DDP均具有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症与心脑血管疾病并成为严重危害着人类生命与健康的两类重大疾病。开发新型抗癌药物以及研究其作用机理一直是抗癌药物化学研究的热点，有着极为重要的现实意义。
作为无机药物化学这一新型学科的研究热点，无机配合物类药物的广泛前期研究为开发此类新型金属基抗癌剂提供了广阔的前景。铂类抗癌剂是目前使用最普遍的无机抗癌药物，对多种癌症有相当好的疗效。但是由于铂类药物毒副作用大、易产生交叉耐药性，它们的应用受到很大限制(Haper,B.W.；Krause-Heuer,A.M.；et al.Chem.Eur.J.,2010,16,7064-7077)。于是开发毒副作用更小、药效更好的非铂类金属基抗肿瘤药物就成为研究热点。相较于铂类配合物，非铂类配合物具有如下优点：额外的配位点、金属中心氧化态的多变性、配体亲和力和取代动力学的多变性、可引入光动力学设计配合物。
稀土具有独特的磁学、光学、点穴特性和优良的生物活性。此外，稀土配合物的毒性一般比许多有机合成药物、过渡金属配合物的毒性要低。因此，稀土金属配合物具有发展为新型金属基抗肿瘤药物的巨大潜力。例如，孔德源(孔德源,卿晨,谢毓元.化学杂志,2000,10,13-17.)等合成了氨基酸类席夫碱的稀土金属配合物。此类配合物可以选择性断裂DNA，其抗癌活性高。Zhou等人合成了8种黄酮类的槲皮素稀土配合物(包括La、Nd、Eu、Gd、Tb、Dy、Tm、Y等)，并对它们进行了抗肿瘤活性研究(Zhou,J.；et al.J.Inorg.Biochem.,2001,83,41-48.)。研究表明这些稀土配合物对癌细胞的抑制作用显著强于槲皮素。许东芳等合成了五种以邻羟基苯醛苯丙胺酸(salicylaldehyde L-phenylalanine)和邻菲啰啉o-phenanthroline(Phen)为配体三元稀土金属配合物。此类配合物的结构为RE(L)(Phen)Cl(H2O)(RE＝La3+、Ce3+、Nd3+、Er3+、和Gd3+；L为席夫碱邻羟基苯醛苯丙胺酸；phen为邻菲啰啉)。它们均能抑制K562肿瘤细胞的生长、增殖，且能诱导细胞凋亡。这些稀土配合物的抗癌活性均大于任意一种配体，IC50值约为5.0μg/mL。Kostova等研究了香豆素系列衍生物、吡唑二甲酸等稀土配合物的抗肿瘤药理作用。Keppler等报道了邻菲啰啉的镧、铈配合物的抗肿瘤活性。
另一方面，研究表明，6-羟基氧化异阿朴啡生物碱具有较好的抗肿瘤活性，但以其作为抗肿瘤活性配体研究金属配合物仍属空白。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列新的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，以及它们的合成方法和应用。
本发明所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示：
其中，Ln为La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy。
上述配合物的合成方法为：称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6，分别溶解于第一极性溶剂和第二溶剂中，混合进行反应(加热或回流)，即得到目标产物。其合成路线如下(反应条件为加热或回流)：
具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。
当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液；
2)所得混合液于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物。
上述合成方法中，
步骤1)中，所述的第一类极性溶剂可以是选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合；其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100％体积，优选20～95％体积。当第一类极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述第一类极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡用20～100mL的第一类极性溶剂来溶解。所述的第二类极性溶剂可以是选自水、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的组合；其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100％体积，优选20～95％体积。当第二类极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述第二类极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的稀土金属盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6用20～100mL的第二类极性溶剂来溶解。需要注意的是，当第一类极性溶剂的选择为氯仿和/或二氯甲烷时，则第二类极性溶剂的选择中应排除单独为水的情况。
步骤2)中，回流反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，回流反应至完全大约需要4～48h的时间。
步骤3)中，浓缩除去大部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的80～95％。
采用上述溶液法合成目标产物的产率约为60～95％。
当采用溶剂热法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液；
2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物。
上述溶剂热法中，所述第一类极性溶剂和第二类极性溶剂的选择与注意事项与上述溶液法相同。在溶剂热法中，所述第一类极性以及第二类极性溶剂的用量均可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡(或稀土金属盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6)用5～10mL的第一类极性溶剂(或第二类极性溶剂)来溶解。在具体的溶解步骤中，可将6-羟基氧化异阿朴啡和Ln(NO3)3·xH2O且x＝6分别用第一类和第二类极性溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将6-羟基氧化异阿朴啡和Ln(NO3)3·xH2O且x＝6混合后再加入第一类极性溶剂以及第二类极性溶剂，此时两类极性溶剂的用量通常在10～20mL。
上述溶剂热法的步骤2)中，所述的容器通常为厚壁玻璃管，在60～90℃条件下反应至完全大约需要6～48h的时间。
采用上述溶剂热法合成目标产物的产率约为70～95％。
上述两种方法中涉及的原料6-羟基氧化异阿朴啡可参考现有文献(Prado-Prado F,et al.Eur.J.Med.Chem.2011)进行制备。
本发明还包括上述6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还包括以上述6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物为活性成分有效制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明将6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6进行反应，合成了一系列新的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，通过考察它们对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的紫外光谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；
图5为本发明实施例2制得的最终产物的红外光谱谱图；
图6为本发明实施例2制得的最终产物的紫外光谱谱图；
图7为本发明实施例2制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图8为本发明实施例2制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；
图9为本发明实施例3制得的最终产物的红外光谱谱图；
图10为本发明实施例3制得的最终产物的紫外光谱谱图；
图11为本发明实施例3制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图12为本发明实施例3制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；
图13为本发明实施例4制得的最终产物的红外光谱谱图；
图14为本发明实施例4制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；
图15为本发明实施例4制得的最终产物的核磁共振碳谱谱图；
图16为本发明实施例4制得的最终产物的紫外光谱谱图；
图17为本发明实施例4制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图18为本发明实施例4制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；
图19～23分别为本发明实施例5～9制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
溶液法合成目标产物的实施例：
实施例1：
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Tb(NO3)3·6H2O，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于40mL的80％(v/v)甲醇中，将Tb(NO3)3·6H2O溶解于20mL的水中，两者混合反应，在75℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂总加入量的80％)后，冷却至室温静置，析出红棕色块状晶体(产率95％)。
对所得红色块状晶体进行鉴定：
(1)红外光谱，谱图如图1所示；
IR(KBr):3376,3082,2972,1620,1596,1563,1481,1418,1384,1311,1289,1245,1226,1149,1042,1026,987,860,791,757,721,589,525,463cm-1.
(2)紫外光谱谱图，如图2所示；
(3)元素分析结果，如下述表1所示；
表1：
(4)电喷雾质谱，如图3所示；
ESI-MS m/z:807.1[M–3NO3–2H+2DMSO]+,其中M为化合物的分子量。
(5)X射线晶体结构图，如图4所示。
因此，可以确定所得的红棕色块状晶体即为6-羟基氧化异阿朴啡铽配合物(以下简称配合物1)，其结构式如下：
实施例2
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Dy(NO3)3·6H2O，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于100mL的40％(v/v)乙醇中，将Dy(NO3)3·6H2O溶解于50mL的30％(v/v)甲醇中，两者混合反应，在70℃下反应4小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂总加入量的80％)后，冷却至室温静置，析出红棕色产物(产率88％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、紫外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，所得图谱分别如图5、图6、图7和图8所示，其中红外光谱、元素分析、电喷雾质谱的数据如下：
IR(KBr):3390,3087,1620,1597,1564,1482,1448,1418,1384,1311,1289,1245,1149,1042,987,860,791,743,525,423cm-1.
ESI-MS m/z:733.1[M–3NO3–2H+DMSO]+,其中M为化合物的分子量。
元素分析结果(％)：实验值C 45.70,H 1.92,N 8.33；理论值C 45.65,H1.93,N 8.57.
因此，可确定上述所得的红棕色块状晶体即为6-羟基氧化异阿朴啡镝配合物(以下简称配合物2)，其结构式如下：
实施例3
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Gd(NO3)3·6H2O，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于80mL的甲醇和乙醇(体积比为1:1)的混合溶液中，将Gd(NO3)3·6H2O)溶解于20mL的水和甲醇(体积比3:1)的混合溶液中，两者混合反应，在85℃下反应42小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂总加入量的85％)后，冷却至室温静置，析出红棕色产物(产率85％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、紫外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，所得图谱分别如图9、图10、图11和图12所示，其中红外光谱、元素分析、电喷雾质谱的数据如下：
IR(KBr):3390,3078,2967,1622,1596,1563,1478,1481,1384,1311,1289,1245,1149,1042,987,861,792,744,525,463cm-1.
ESI-MS m/z:738.1[M–2NO3–H+CH3OH]+,其中M为化合物的分子量。
元素分析结果(％)：实验值C 45.99,H 1.93,N 8.38；理论值C 45.95,H1.98,N 8.47.
因此，可确定上述所得的红棕色块状晶体即为6-羟基氧化异阿朴啡钆配合物(以下简称配合物3)，其结构式如下：
实施例4
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Ce(NO3)3·6H2O，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于50mL的甲醇和氯仿(体积比为1:1)的混合溶液中，将Ce(NO3)3·6H2O)溶解于30mL的水和乙醇(体积比8:1)的混合溶液中，两者混合反应，在80℃下反应48小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂总加入量的90％)后，冷却至室温静置，析出红棕色产物(产率82％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、紫外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，所得图谱分别如图13、图14、图15、图16、图17和图18所示，其中核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、元素分析、电喷雾质谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.0Hz,2H),8.80(d,J＝5.1Hz,2H),8.37(dd,J＝16.3,8.5Hz,4H),8.00(d,J＝5.0Hz,2H),7.95(t,J＝7.5Hz,2H),7.78(t,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝9.1Hz,2H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.66,168.08,143.61,143.40,139.27,136.29,134.41,130.28,130.07,129.58,126.14,124.79,122.18,120.75,107.72.IR(KBr):3390,3079,2967,1622,1596,1563,1478,1316,1300,1237,1162,1083,1032,987,855,790,744,718,590cm-1.
ESI-MS m/z:710.1[M–3NO3–2H+DMSO]+,其中M为化合物的分子量。
元素分析结果(％)：实验值C 46.93,H 1.98,N 8.65；理论值C 46.95,H1.97,N 8.56.
因此，可确定上述所得的红棕色块状晶体即为6-羟基氧化异阿朴啡铈配合物(以下简称配合物4)，其结构式如下：
溶剂热法合成的实施例：
实施例5
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Nd(NO3)3·6H2O，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入50％(v/v)甲醇1.5mL，滴加二氯甲烷0.3mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于70℃的烘箱中反应30小时，得到红棕色产物(产率90％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，确定为目标产物6-羟基氧化异阿朴啡钕配合物(以下简称配合物5)，其结构式如下：
其中X射线单晶衍射如图19所示，红外光谱和元素分析的数据如下：
IR(KBr，cm-1)：(-OH)3433(vs，(Ar-H)2943(m)，(C＝O)1612(m)，(C＝C)1583，1507，1468(m)，(C-O)1288，1269，(C-N)1021(m)cm-1.
元素分析结果(％)：实验值C 46.70,H 1.95,N 8.48；理论值C 46.72,H1.96,N 8.51.
实施例6
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Sm(NO3)3·6H2O，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入95％(v/v)乙醇2mL，滴加水0.5mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于90℃的烘箱中反应40小时，得到红棕色产物(产率95％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，确定为目标产物6-羟基氧化异阿朴啡钐配合物(以下简称配合物6)，其结构式如下：
其中X射线单晶衍射如图20所示，红外光谱和元素分析的数据如下：
IR(KBr，cm-1)：(-OH)3403(vs，(Ar-H)2923(m)，(C＝O)1618(m)，(C＝C)1590，1503，1478(m)，(C-O)1287，1259，(C-N)1019(m)cm-1.
元素分析结果(％)：实验值C 46.32,H 1.98,N 8.52；理论值C 46.37,H1.95,N 8.45.
实施例7
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与La(NO3)3·6H2O，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水、甲醇和乙醇(体积比为2:1:1)的混合溶液2mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于60℃的烘箱中反应10小时，得到红棕色产物(产率70％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，确定为目标产物6-羟基氧化异阿朴啡镧配合物(以下简称配合物7)，其结构式如下：
其中X射线单晶衍射如图21所示，红外光谱和元素分析的数据如下：
IR(KBr，cm-1)：(vs，(Ar―H)2947(m)，(C＝O)1615(m)，(C＝C)1573，1510，1473(m)，(NO3-)1381(vs)，1259，(C―N)1009(m)cm-1.
元素分析结果(％)：实验值C 47.01,H 1.99,N 8.63；理论值C 47.02,H1.97,N 8.57.
实施例8
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Eu(NO3)3·6H2O，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入二氯乙烷和乙醇(体积比为1:1)的混合溶液1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于75℃的烘箱中反应15小时，得到红棕色产物(产率88％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，确定为目标产物6-羟基氧化异阿朴啡铕配合物(以下简称配合物8)，其结构式如下：
其中X射线单晶衍射如图22所示，红外光谱和元素分析的数据如下：
IR(KBr，cm-1)：(―OH)3425(vs，(Ar―H)2943(m)，(C＝O)1614(m)，(C＝C)1585，1509，1474(m)，(NO3-)1385(vs)，(C―O)12951260，(C―N)1007(m)cm-1.
元素分析结果(％)：实验值C 46.24,H 1.96,N 8.50；理论值C 46.28,H1.94,N 8.43.
实施例9
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与Pr(NO3)3·6H2O，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入甲醇、水和氯仿(体积比为3:1:2)的混合溶液1.45mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于80℃的烘箱中反应48小时，得到红棕色产物(产率75％)。
对所得红棕色产物进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析，确定为目标产物6-羟基氧化异阿朴啡镨配合物(以下简称配合物9)，其结构式如下：
其中X射线单晶衍射如图23所示，红外光谱和元素分析的数据如下：
IR(KBr，cm-1)：(-OH)3431(vs，(Ar-H)2947(m)，(C＝O)1629(m)，(C＝C)1577，1510，1473(m)，(C-O)12951267，(C-N)1028(m)cm-1.
元素分析结果(％)：实验值C 58.24,H 3.26,N 9.78；理论值C 58.26,H3.21,N 9.71.
为了充分说明本发明所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物在制药中的用途，申请人对6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物进行了抗肿瘤活性实验。
一、6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用膀胱癌细胞株T-24、人卵巢癌细胞SK-OV-3和人卵巢癌/顺铂耐药株SK-OV-3/DDP共3种人肿瘤细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2：6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物对三种人肿瘤细胞株的IC50值(μM)
注:―表示因化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性低，相应的IC50值不能测定。
从IC50的结果来看，所有6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物对三种测试的不同类型肿瘤株均表现出不同程度的增殖抑制活性，其中配合物7对人宫颈癌细胞SK-OV-3活性最高，IC50值为0.94±0.054μM、甚至高于顺铂(1.29±0.43μM)。
另一方面，针对人卵巢癌/顺铂耐药株SK-OV-3/DDP，6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物均具有较好的抑制作用，除配合物8之外，IC50值均不超过10μM，比顺铂的IC50值(65.97±1.53μM)要小8-15倍。这说明，这一系列的配合物与顺铂的抗癌机制可能并不相同，这有助于克服某些肿瘤细胞株对传统铂类抗癌药物的耐药性。
由上述结果可以看出，本发明所述的氧化异阿朴啡衍生物—6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，总体表现出显著的体外抗肿瘤活性，具有潜在的抗癌药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (5)
1.6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示：
其中，Ln为La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy。
2.权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物的合成方法，其步骤如下：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液；
2)所得混合液于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物；其中，
所述的第一类极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合；所述的第二类极性溶剂为选自水、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的组合；当第一类极性溶剂为氯仿和/或二氯甲烷时，则第二类极性溶剂的选择排除单独为水的情况。
3.权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物的合成方法，其步骤如下：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O且x＝6，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液；
2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物；其中，
所述的第一类极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合；所述的第二类极性溶剂为选自水、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的组合；当第一类极性溶剂为氯仿和/或二氯甲烷时，则第二类极性溶剂的选择排除单独为水的情况。
4.权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.以权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物为活性成分有效制备的抗肿瘤药物。
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