CN104610373A - 一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(ii)配合物及合成方法和应用 - Google Patents
一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(ii)配合物及合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物及合成方法和应用。所述的配合物如下式(Ⅰ)所示，其合成方法为：取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其体外抗肿瘤活性优于与配体，与顺铂相比也表现出一定优势，而且其对正常肝细胞HL-7702毒性非常更小(59.14±1.27μM)，显示出良好的选择性，有望用于各种抗肿瘤药物的制备；
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物及合成方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，预计2015年全年死亡人数达到900万人(司玉昌，等。武警医学院学报，2006，15(1)：64-65)，其致死率大约占所有疾病死亡率的第二位，超过20％以上，仅次于心脏血管疾病。由于各个国家工业规模的不断扩大和环境污染等因素的影响，癌症发生率快速增长趋势，因此，开发出一类或多种新型抗癌药物是医药领域的重大战略和热点方向之一。
自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B.和Camp V.发现顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)具有抗癌活性以来(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对如卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等在内的多种癌症类型具有良好的治愈效果，由此，顺铂成为癌症治疗中化疗不可缺少的药物。但是，近年来，在顺铂在临床治疗过程中伴随着较严重的毒性、耐药性和胃肠道反应等副作用、加上顺铂存在水溶性低，其临床应用受到明显限制；就这样驱使了如卡铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂等毒性或耐药性更小的药物进入临床研究阶段。值得我们关注的是，铂类配合物拥有自身独特的优势，如引发DNA结构或功能的改变，到目前为止这种特性是任何有机药物无法超越。因此，功能化、靶向性、高选择性的铂类抗肿瘤药物的设计将是创新药物的一个研究方向、研究理念和研究热点(Bowen,M.L.；et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)，并带动了无机药物化学的研究。目前，以三联吡啶的衍生物作为配体的铂配合物的抗肿瘤活性仍属空白。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。
本发明所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物即三氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)化(一氯·一(4’-(1-奈基)-2,2’,2”,6’-三联吡啶)合铂(II))，其结构式如下式(Ⅰ)所示：
本发明还提供上述式(Ⅰ)所示的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物的合成方法为：取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；
本发明所述方法的合成路线如下：
本发明所述的合成方法中，所述极性溶剂中水占的体积比为2～40％；其中甲醇和乙醇的浓度都可以是10～100％体积，优选25～90％体积。当极性溶剂的选择为水与上述选择中两种以上的组合时，它们之间的配比可为任意配比。在具体的溶解步骤中，可将式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物的极性溶剂最好选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。在本发明所述的合成方法中，所述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比通常为1：2～1:100，优选为1：2。
本发明所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物在具体合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。
当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：
1)取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；
3)将所得反应物浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物。
上述溶液法的步骤1)中，所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用10～80mL的极性溶剂来溶解。
上述溶液法的步骤2)中，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。反应优选采用回流反应，更优选是在60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应。当反应是在60℃至极性溶剂的回流温度范围内进行，且反应时间控制在5～65h时，合成目标产物的产率约为70～95％。
上述溶液法的步骤3)中，浓缩除去部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的50～90％。
当采用溶剂热法合成时，具体包括以下步骤：
a)取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
b)所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于45～135℃条件下反应，得到目标产物。
上述溶剂热法的步骤a)中，所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用0.2～15mL的极性溶剂来溶解。
上述溶剂热法的步骤b)中，所述的容器通常为一端开口的厚壁玻璃管，在上述限定条件下，当反应时间控制在8～55h时，合成目标产物的产率约为75～92％。反应更优选是在90～120℃条件下进行。
本发明所述合成方法中，涉及的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。本发明所述合成方法中涉及的式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物，可参考现有文献(Liu,X.Y；et al.Chem.Commun.,2011,47,8139–8141.)进行制备
本发明还包括上述以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，更具体是在制备抗肝癌药物中的应用。
本发明进一步包括以上述以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物，更具体是以上述以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物为活性成分制备的抗肝癌药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其体外抗肿瘤活性优于与配体(式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物)，与临床抗肿瘤药物-顺铂相比也表现出一定优势，而且其对正常肝细胞HL-7702毒性非常更小(59.14±1.27μM)，显示出良好的选择性，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
准确称量物质的量为0.5mmol的如式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物与1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将三联吡啶衍生物溶解于25mL的100％(体积)甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1.5mL的水中，两种溶液混合，在80℃下反应48h，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的90％)后，冷却至室温静置，析出红棕色固体产物(产率98％)。
对所得红棕色固体产物进行鉴定：
(1)、红外光谱，其谱图如图1所示。
IR(KBr):3429,3056,2917,1609,1546,1480,1417,1242,1116,1029,890,782,749,695,659,526,442cm-1。
(2)、电喷雾质谱，其谱图如图2所示。
ESI-MS m/z:590.07[M-Pt-2DMSO-3Cl]+，其中M为配合物(即三氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)化(一氯·一(4’-(1-奈基)-2,2’,2”,6’-三联吡啶)合铂(II)))的分子量。
(3)、元素分析结果，其表1所示。
表1
(4)、X-单晶结构，其图3所示。
因此，可以确定所得的红棕色固体产物即为三氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)化(一氯·一(4’-(1-奈基)-2,2’,2”,6’-三联吡啶)合铂(II))，其结构式如下述式(Ⅰ)所示：
实施例2
准确称量物质的量为0.5mmol的如式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物与1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将三联吡啶衍生物溶解于50mL的50％(体积)甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于4.0mL的77％(体积)乙醇中，两种溶液混合，在71℃下反应36h，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的88％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物(产率85％)。
实施例3
准确称量物质的量为0.5mmol的如式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物与1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将三联吡啶衍生物溶解于18mL的60％(体积)甲醇和85％(体积)乙醇(体积比为3:20)的混合溶液中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于9.0mL的水和93％(体积)甲醇(体积比7:93)的混合溶液中，两种溶液混合，在110℃下反应18h，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的70％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物(产率75％)。
实施例4
准确称量物质的量为0.5mmol的如式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物与1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将三联吡啶衍生物溶解于16mL的100％(体积)甲醇和水(100％(体积)甲醇和水的体积比为87:13)的混合溶液中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于22mL的81％(体积)丙酮中，两种溶液混合，在101℃下反应29h，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的79％)后，冷却至室温静置，析出红棕色目标产物(产率81％)。
实施例5
准确称量物质的量为0.5mmol的三联吡啶衍生物与1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入83％(体积)甲醇5.0mL，滴加二甲基亚砜0.5mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于95℃的烘箱中反应45h，得到红棕色固体产物(产率95％)，经结构表征确定所得红棕色固体产物即为目标产物。
实施例6
准确称量物质的量为1.0mmol的如式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物与2.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入85％(体积)甲醇和79％(体积)乙醇(85％(体积)甲醇和79％(体积)乙醇的体积比为63:37)的混合溶液2.8mL，滴加二甲基亚砜0.6mL，液氮冷冻混合液后在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于110℃的烘箱中反应50小时，得到红棕色目标产物(产率83％)。
为了充分说明本发明所述配合物(以下简称为配合物1)在制药中的用途，申请人对配合物1进行了抗肿瘤活性实验。
一、配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞BEL-7402、BEL-7405、QGY-7703、QGY-7701以及人正常肝细胞HL-7702等5种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液或DMEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配合物1的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为30000个/ml的细胞悬液，以每孔180μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至4500～6000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层占70％孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物20μL，每个浓度梯度设5个复孔，重复三次实验；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4～6h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为630nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)，实验孔(细胞、不同浓度的药物、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2化合物对不同细胞株的IC50值(μΜ)
基于IC50值的抗肿瘤活性测试结果来看，配合物1对人肿瘤细胞BEL-7402、BEL-7405、QGY-7703、QGY-7701都有较好的抑制作用，尤其是对QGY-7703细胞株，其IC50值为1.55±0.18μM，活性相对于配体提高了约2.9倍。其次，配合物1对BEL-7402、BEL-7405、QGY-7703、QGY-7701的活性也显著高于顺铂，其活性较顺铂提高了约1.2～13.0倍。另一方面，配合物1对人正常肝细胞HL-7702的细胞毒性相对配体及顺铂都更小，显示出良好的选择性。
由此可见，在相同实验条件和同一细胞批次水平上，本发明所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物，对肝癌肿瘤细胞的细胞毒性优于配体，且与临床抗肿瘤药物-顺铂相比也表现出一定优势，而且对人正常肝细胞HL-7702的细胞毒性相对配体及顺铂都更小，显示出良好的选择性，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (7)
1.一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物的合成方法，其特征在于：取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂中，水占的体积比为2～40％。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；
3)将所得反应物浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
a)取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
b)所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于45～135℃条件下反应，得到目标产物。
6.权利要求1所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.以权利要求1所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
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