CN107417708A - 一种水溶性铜(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水溶性铜(II)配合物及其合成方法和应用。所述的水溶性铜(II)配合物，的化学式为：[Cu(L)(SO4)(HCl)]，其中L代表N‑(4‑苯甲酸‑2‑二乙胺基乙酯)‑8‑喹啉醛亚胺盐酸盐配体；该配合物属于三斜晶系，P‑1空间群，晶胞参数为α＝95.262(5)°,β＝98.450(5)°,γ＝99.530(5)°。该配合物的合成方法为：取配体和五水硫酸铜在第一极性溶剂中进行配位反应，即得。申请人发现该配合物对MGC80‑3和HeLa肿瘤细胞珠具有选择性抑制作用，且对肝脏细胞毒性较低。

Description

一种水溶性铜(II)配合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种水溶性铜(II)配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
目前，针对顺铂等铂类抗肿瘤药物的水溶性差、毒副作用大等弊端，广大科研工作者提出新的策略—利用非铂类的金属提高药物的活性，减少药物的毒副作用。在这一领域内，金属铜化合物表现出令人鼓舞的潜力，甚至可能成为铂的替代物。
铜在生命体中参与许多生物学通路，作为结构和催化因子参与生命进程，是人体中必不可少的一种微量元素。基于此，铜的吸收、分布、代谢和排泄机理以及在肿瘤和其他疾病中的作用备受关注。大量的实验证明，在生命体中，铜的新陈代谢严重影响肿瘤性疾病。因此，铜配合物作为抗肿瘤药物的研究越来越成为目前药物化学领域热点，并且大量的铜配合物已经在体外和体内进行了抗癌活性的研究和评价。但是，如顺铂等铂类药物一样，铜配合物在表现出具有广谱抗癌能力的同时，其副作用和水溶性等问题依然存在。
新药的研发需要从实验室开始设计、合成，并经动物实验、人体试验等漫长的过程，研发难度大，且研发费用高。因此，为了解决以上问题，“老药新用”的研究策略越来越受到关注。例如阿司匹林抗肿瘤活性，黄连素(Berberine，BBR)可激活白色脂肪和棕色脂肪组织的生热作用及用于防冠心病、糖尿病等。
盐酸普鲁卡因为已上市的药物，主要用于浸润麻醉和传导麻醉，为白色结晶或结晶性粉末，其化学名称为4-氨基苯甲酸-2-(二乙胺基)乙酯盐酸盐，CAS号为51-05-8。但目前尚未见有将盐酸普鲁卡因通过喹啉基修饰合成席夫碱配体，再与铜源进行配位反应以得到水溶性的铜(II)配合物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的水溶性铜(II)配合物，以及它的合成方法和应用。
本发明所述的水溶性铜(II)配合物，其化学式为：[Cu(L)(SO4)(HCl)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体；该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为α＝95.262(5)°,β＝98.450(5)°,γ＝99.530(5)°。
本发明所述的铜(II)配合物的分子式：C23H26N3O6CuSCl，分子量为：571.52；该铜(II)配合物的晶体结构数据如下述表1所示，部分键长键角数据如下述表2所示。
表1 [Cu(L)(SO4)(HCl)]的晶体学参数
表2 [Cu(L)(SO4)(HCl)]的键长和键角(°)
上述水溶性铜(II)配合物的合成方法为：取N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体和CuSO4·5H2O，溶解于第一极性溶剂中，采用溶剂热法或溶液法进行配位反应，即得目标产物；其中，所述的第一极性溶剂为甲醇和/或乙醇，或者是甲醇和/或乙醇与选自二氯甲烷、氯仿和丙酮中的一种或两种以上的组合。
上述技术方案中涉及的N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体按下述方法进行合成：取喹啉-8-甲醛和盐酸普鲁卡因溶于第二极性溶剂中，于加热或不加热条件下反应，所得反应物料过滤，收集滤液，干燥，即得到配体化合物粗品；其中，所述的第二极性溶剂为选自甲醇、乙醇、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。
在上述N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体的合成方法中，喹啉-8-甲醛和盐酸普鲁卡因的摩尔比通常为1:1～1:1.5；反应优选在常温条件下进行，当反应在加热条件进行时，优选反应的温度不超过第二有机溶剂的沸点；优选是采用硅藻土对反应物料进行过滤，收集的滤液旋干；所述第二极性溶剂的用量以能够溶解参加反应的全部原料为宜，当第二极性溶剂的选择为两种以上物质的组合时，它们之间的配比可为任意配比。
由上述方法合成得到的配体化合物粗品为油状物，不利于配体结构的表征，此时可以将所得油状的配体化合物粗品通过现有常规纯化方式如过硅胶柱的方式获得纯化后的配体化合物。
为了获得固体状(如粉末状)的配体化合物粗品，可以在反应之前加入钛酸四乙酯作为共沉淀剂，以使收集的滤液在干燥之后配体化合物以固体形式出现。所述钛酸四乙酯的加入量与喹啉-8-甲醛的摩尔比通常为1:1～1:1.2。
上述合成方法中，喹啉-8-甲醛和盐酸普鲁卡因在第二极性溶剂形成席夫碱和水，为了除去反应物料中的水分，优选是在反应完成后加入一定量的干燥剂，所述干燥剂的选择及用量均与现有技术相同，具体的，可以是现有技术常规的无水硫酸钠等。
由上述方法合成得到的是配体化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高配体化合物的纯度。通常采用重结晶或硅胶柱层析，得到纯化后的配体化合物，在进行重结晶时，所用的溶剂与第二极性溶剂的选择相同。
在本发明所述水溶性铜(II)配合物的合成方法中，所述N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体和CuSO4·5H2O的摩尔比通常为1：1，在实际的操作中，CuSO4·5H2O可以稍微过量。所述第一极性溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜；可以将配体和铜盐分别用第一极性溶剂溶解后混合，也可以将配体和铜盐混合后再加入第一极性溶剂溶解。当第一极性溶剂为甲醇和/或乙醇与选自二氯甲烷、氯仿和丙酮中的一种或两种以上的组合时，甲醇和/或乙醇在第一极性溶剂中所占的比例≥70v/v％，优选≥75v/v％，更优选≥80v/v％。
在本发明所述水溶性铜(II)配合物的合成方法中，当采用溶剂热法进行配位反应时，具体为：取N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体和CuSO4·5H2O，加入第一极性溶剂，溶解，所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于加热条件下反应，冷却，即得目标产物。
在上述溶剂热法配位反应中，所述的容器通常为一端封闭的厚壁硬质玻璃管，反应通常是在不超过第一极性溶剂的沸点的条件下进行，优选是在40～80℃条件下进行，更优选是在60～80℃条件下进行。反应的时间会影响目标产物的产率，申请人在实验中发现，当所得混合液于40～80℃条件下反应时即可以获得较好的产率，优选是将反应时间控制在30～60h。
在本发明所述水溶性铜(II)配合物的合成方法中，当采用溶液法进行配位反应时，具体为：取N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体和CuSO4·5H2O，加入第一极性溶剂，溶解，所得混合液于加热或不加热条件下反应，所得反应物料过滤，收集滤液，滤液静置挥发，即有目标产物析出。
在上述溶液法配位反应中，反应优选在不加热的条件下(即常温或室温)进行，当反应在加热条件下进行时，通常是在不超过第一极性溶剂的沸点的条件下进行。在溶液法配位反应中，反应是否完全可以通过质谱进行跟踪。当反应在常温或室温条件下进行时，优选控制配位反应的时间为16～24h。
本发明还包括上述水溶性铜(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以上述水溶性铜(II)配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的以N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐为配体的铜(II)配合物，以及它的合成方法和应用；该铜(II)配合物的水溶性极好，明显优于现有常用抗癌药物顺铂；申请人对该(II)配合物的体外活性试验研究表明，其对MGC80-3和HeLa肿瘤细胞珠具有选择性抑制作用，且对肝脏细胞毒性较低，因此，本发明所述的铜(II)配合物具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的配体的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制得的配体的高分辨质谱图；
图3为本发明实施例1制得的配体的NMR(1H)图；
图4为本发明实施例4制得的最终产物[Cu(L)(SO4)(HCl)]的结构图；
图5为本发明实施例4制得的最终产物[Cu(L)(SO4)(HCl)]的红外光谱；
图6为本发明实施例4制得的最终产物[Cu(L)(SO4)(HCl)]的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体(以下简称为配体)的合成
在250mL圆底烧瓶中加入喹啉-8-甲醛1.57g、盐酸普鲁卡因2.71g，再加入二氯甲烷50ml，钛酸四乙酯2.1ml，常温搅拌反应24h后加入7.1g无水硫酸钠，搅拌6h，硅藻土过滤，滤液旋干，加少量二氯甲烷溶解，于-30℃条件下进行重结晶，分离出固体，干燥，得到浅黄色粉末产物。
对本实施例所得产物进行红外光谱、高分辨质谱以及核磁共振氢谱分析，其图谱分别如图1、图2和图3所示，因此，可以确定所得产物即为N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐。
实施例2：配体的合成
重复实施例1，不同的是：用滤纸抽滤的方式代替硅藻土过滤。
对本实施例所得产物进行红外光谱、高分辨质谱以及核磁共振氢谱分析，可以确定所得产物即为N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐。
实施例3：配体的合成
重复实施例1，不同的是：在反应完成后不加入无水硫酸钠。
对本实施例所得产物进行红外光谱、高分辨质谱以及核磁共振氢谱分析，可以确定所得产物即为N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐。
实施例4：溶剂热法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
于长约25cm的pyrex管中依次加入0.10mmol的CuSO4·5H2O、0.10mmol的配体，1.0ml甲醇，随后置于液氮保护下抽真空封口，在65℃条件下加热反应48h后，自然冷却至室温，得到块状墨绿色晶体，产率86％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，其图谱分别如图4、图5和图6所示，因此，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HCl)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
将本实施例所得晶体溶于水中，在本实施例所得晶体的饱和水溶液中该晶体的浓度为36.49g/L。可见，本发明所述配合物的水溶性极好。
实施例5：溶剂热法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例1，不同的是：
1)将溶剂改为1.0ml乙醇；
2)反应温度改为80℃。得到块状墨绿色晶体，产率80％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例6：溶剂热法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例1，不同的是：
1)将溶剂改为由0.8ml甲醇和0.2ml二氯甲烷组成的混合溶剂；
2)反应温度为60℃。得到块状墨绿色晶体，产率90％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例7：溶剂热法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例1，与其不同的是：
3)将溶剂更改为由0.8ml乙醇和0.2ml氯仿组成的混合溶剂；
4)反应温度为70℃。得到块状墨绿色晶体，87％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例8：溶剂热法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例1，与其不同的是：
5)将溶剂更改为由0.7ml甲醇、0.1ml二氯甲烷和0.2ml丙酮组成的混合溶剂；
6)反应温度为40℃。得到块状墨绿色晶体，78％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例9：溶液法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
于50ml圆底烧瓶中加入相等物质的量(1mmol)的配体和CuSO4·5H2O，之后加入20ml甲醇，常温搅拌24h，抽滤，收集滤液于50ml烧杯中，保鲜膜封口，之后在保鲜膜上扎上小孔，常温下挥发，10天后得到块状墨绿色晶体，产率90％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例10：溶液法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例9，不同的是：将溶剂更改为乙醇。10天后得到块状墨绿色晶体，产率88％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例11：溶液法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例9，不同的是：将溶剂更改为由甲醇和二氯甲烷组成的混合溶剂(体积比为3:1)，溶剂的总用量不变，7天后得到块状墨绿色晶体，产率92％。
对本实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
实施例12：溶液法合成[Cu(L)(SO4)(HCl)]
重复实例9，不同的是：将溶剂更改为由乙醇和丙酮组成的混合溶剂(体积比为9:1)，7天后得到块状墨绿色晶体，产率90％。
对该实施例所得的晶体进行红外光谱、高分辨质谱以及X-射线单晶衍射进行分析，可以确定所得的块状墨绿色晶体为本发明所述的[Cu(L)(SO4)(HC l)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体。
为了充分说明本发明所述的配合物[Cu(L)(SO4)(HCl)]在制药中的用途，申请人对其进行了体外抗肿瘤活性实验。
实验例：[Cu(L)(SO4)(HCl)]对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞NCI-H460、和人胃癌细胞MGC80-3、人宫颈癌细胞HeLa和人正常肝细胞Hell-7702。
所选用细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
称取本发明所述的配合物[Cu(L)(SO4)(HCl)]、盐酸普鲁卡因、配体L、Cisplatin、CuSO4·5H2O等化合物适量溶解于DMSO作为储液；储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2、37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心的吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
以顺铂为对照，计算受试配合物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如下表3所示：
表3：配合物[Cu(L)(SO4)(HCl)]对所选用细胞株的IC50值(μM)
由上述表中数据可以看出，本发明所述配合物[Cu(L)(SO4)(HCl)]对MGC80-3、HeLa肿瘤细胞珠具有选择性抑制作用。相对于配体、溶剂及金属盐，配合物对MGC80-3、HeLa表现出很好的抑制作用，这主要由于配体与金属盐鳌和作用增强其对肿瘤细胞毒性；另一方面，本发明所述配合物对MGC80-3、HeLa肿瘤细胞细胞毒性明显强于顺铂，且其对正常肝细胞HL-7702细胞株表现出较低的细胞毒性。
结果表明，本发明所述的配合物[Cu(L)(SO4)(HCl)]对MGC80-3、HeLa具有明显的选择抑制作用，并且活性要强于顺铂，同时具有更低的肝脏毒性。

Claims (10)

1.一种水溶性铜(II)配合物，其特征在于：
该配合物的化学式为：[Cu(L)(SO4)(HCl)]，其中L代表N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体；
该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为 α＝95.262(5)°,β＝98.450(5)°,γ＝99.530(5)°。
2.权利要求1所述水溶性铜(II)配合物的合成方法，其特征在于：取N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体和CuSO4·5H2O，溶解于第一极性溶剂中，采用溶剂热法或溶液法进行配位反应，即得目标产物；其中，所述的第一极性溶剂为甲醇和/或乙醇，或者是甲醇和/或乙醇与选自二氯甲烷、氯仿和丙酮中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体按下述方法进行合成，取喹啉-8-甲醛和盐酸普鲁卡因溶于第二极性溶剂中，于加热或不加热条件下反应，所得反应物料过滤，收集滤液，干燥，即得到配体化合物粗品；其中，所述的第二极性溶剂为选自甲醇、乙醇、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在反应之前加入钛酸四乙酯。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在所得反应物料中加入干燥剂除去反应物料中的水后再进行过滤。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的合成方法，其特征在于：在合成N-(4-苯甲酸-2-二乙胺基乙酯)-8-喹啉醛亚胺盐酸盐配体的方法中还包括纯化步骤，具体是将制得的配体化合物粗品进行重结晶或硅胶柱层析，得到纯化后的配体化合物。
7.根据权利要求2～5中任一项所述的合成方法，其特征在于：当采用溶剂热法进行配位反应时，反应在40～80℃条件下进行。
8.根据权利要求2～5中任一项所述的合成方法，其特征在于：当采用溶液法进行配位反应时，反应在加热或不加热条件下进行。
9.权利要求1所述的水溶性铜(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.以权利要求1所述水溶性铜(II)配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
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