CN103421048A - 一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(ii)及其合成方法和应用 - Google Patents

一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(ii)及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的氧化异阿朴啡生物碱的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，以及它的合成方法和应用。该配合物通过称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行加热或回流反应获得目标产物；具体可通过溶液法合成，也可通过溶剂热法合成。通过考察该配合物对HepG2、SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、BEL-7404、T-24等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。上述配合物的化学结构式如下式所示：
Figure DDA0000371425410000011

Description

一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氧化异阿朴啡生物碱的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)以及它的合成方法和应用。
背景技术
癌症（主要指恶性肿瘤）是危害人类健康最严重的疾病之一，在我国最为常见而且危害严重的恶性肿瘤主要有：乳腺癌、宫颈癌、淋巴癌、白血病、肺癌、肝癌等类型（Farrell N,et al.Cancer Res.,1992），而抗肿瘤药物则随着癌症对人类健康的巨大威胁而逐步发展起来。科研工作者经过几十年的研发工作，不同种类、不同功效特点和不同作用机制的抗肿瘤药物已陆续上市并应用于临床治疗和辅助治疗。其中，1965年Rosenberg等发现顺铂具有显著的抗癌活性（Rosenberg,B L,et al.Nature,1969），开创了无机抗癌药物的先河，并形成了以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的系列铂类抗癌药物。因此，进一步设计合成新型铂类抗肿瘤药物是一个热点研究方向，具有重要意义。
另一方面，氧化异阿朴啡是一类具有广泛药理活性或生物活性的天然生物碱，但由于其天然含量均较低，相关研究包括其显著的抗肿瘤活性研究并不深入，而这也使得氧化阿朴啡的有机合成研究具有了重要意义。近年来，唐煌、古练权等设计合成了一系列氧化异阿朴啡衍生物，并选择多种肿瘤细胞株测试了其体外抗肿瘤活性(Tang H,et al.Eur.J.Med.Chem.2008)。实验结果显示，部分化合物的半数抑制浓度即IC50值达到2.0μmol/L，并且这类衍生物的细胞毒性是通过对DNA相邻碱基对间的插入结合而抑制DNA的复制来阻碍细胞的增殖，从而表现出良好的细胞毒性。Cotton等对从北豆根中提取得到四种氧化异阿朴啡生物碱进行了细胞毒性实验(Cotton SA,et al.Polyhedron,2006)，结果发现其中两种化合物对人乳腺癌细胞株（MCF-7）和小鼠白血病细胞株（p388）有比较强的毒性，其IC50值为6～30μmol/L。
同时，氧化异阿朴啡也是一种优良的有机配体，但是，还尚未见有以6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二（二甲基亚砜）合铂(II)进行配位反应得到一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的氧化异阿朴啡生物碱的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，以及它的合成方法和应用。
本发明所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，其化学结构式如下式所示：
Figure BDA0000371425390000021
上述一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法为：称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应(加热或回流)，即得到目标产物。其合成路线如下：
Figure BDA0000371425390000022
具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。
当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)。
该方法中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100%体积，优选20～95%体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡或二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用20～100mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂。该方法中，为了加快6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的溶解，可在混合溶液进行回流反应之前加入适量的助溶剂(也可以在溶解的时候加)。所述的助溶剂通常选用二甲基亚砜，其加入量可根据需要进行选择，具体可以按1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡加入2～10mL二甲基亚砜来计算。
该方法的步骤2)中，回流反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，回流反应至完全大约需要4～48h的时间。
该方法的步骤3)中，浓缩除去大部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的80～95%。
当采用溶剂热法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)。
上述溶剂热法合成方法中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是5～100%体积，优选20～95%体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡和1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)一共用10～20mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂。为了加快6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的溶解，可在混合溶液进行反应之前加入适量的助溶剂(也可以在溶解的时候加)。所述的助溶剂通常选用二甲基亚砜，其加入量可根据需要进行选择，具体可以按1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡加入0.5～10mL二甲基亚砜来计算。
上述溶剂热法合成方法的步骤2)中，所述的容器通常为厚壁玻璃管，在60～90℃条件下反应至完全大约需要6～48h的时间。
上述两种方法中涉及的原料6-羟基氧化异阿朴啡可参考现有文献(Prado-Prado F,et al.Eur.J.Med.Chem.2011)进行制备，在本申请中简写为6-HOIP；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf TAK,et al.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备，在本申请中简写[cis-PtCl2(DMSO)2]，由上述两种原料合成得到的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)在本申请中简写为[PtCl(DMSO)(6-HOIP)]。
本发明还包括上述一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还包括以上述一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)为有效成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的氧化异阿朴啡生物碱的铂(II)配合物即一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，以及它的合成方法和应用；并考察了它对HepG2、SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、BEL-7404、T-24等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；
图5为本发明实施例1制得的最终产物的紫外光谱谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
溶液法合成目标产物的实施例：
实施例1
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于50mL的95%(体积)甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于20mL的水中，两种溶液混合，在混合溶液中加入2mL二甲基亚砜，在70℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的80%)后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到红棕色固体产物(产率90%)。
对所得红棕色固体产物进行红外光谱、核磁共振氢谱、电喷雾质谱、单晶衍射和紫外光谱分析，具体波谱特性如下：
(1)红外光谱，其谱图如图1所示，
IR(KBr):3418,2972,2923,1626,1602,1563,1476,1421,1382,1256,1223,1086,1045,990,877,847,806,790,738cm-1.
(2)核磁共振氢谱，其谱图如图2所示，
1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.57(s,1H),9.01(d,J=7.8Hz,1H),8.91(d,J=5.2Hz,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),8.14(m,2H),7.85(t,J=7.5Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H).
(3)电喷雾质谱，其谱图如图3所示，
ESI-MS m/z:473.0[M-Cl-DMSO+CH3OH]+,其中M为化合物的分子量。
(4)X射线单晶衍射谱，其谱图如图4所示。
(5)紫外光谱，其谱图如图5所示。
因此，可以确定所得的红棕色固体产物即为一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，分子式为C18H14ClNO3PtS，分子量为554.00g/mol，其化学结构式如下：
Figure BDA0000371425390000051
实施例2
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于100mL的70%(体积)乙醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于50mL的40%(体积)甲醇中，两种溶液混合，所得混合溶液在60℃下反应4小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85%)后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到红棕色固体产物，产率为60%。
实施例3
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于50mL的95%(体积)甲醇和95%(体积)乙醇的混合液（甲醇和乙醇的体积比为1:1）中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于20mL的水和甲醇的混合液（水和甲醇的体积比1:5）中，两种溶液混合，在混合溶液中加入2mL二甲基亚砜，在80℃下反应48小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的95%)后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为80%。
实施例4
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于20mL的30%(体积)甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于100mL的水和100%(体积)乙醇的混合液（水和乙醇的体积比2:5）中，两种溶液混合，在混合溶液中加入5mL二甲基亚砜，在75℃下反应12小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的90%)后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为70%。
实施例5
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各1mmol，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于80mL的60%(体积)甲醇和55%(体积)乙醇的混合液（甲醇和乙醇的体积比为5:1）中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于60mL的甲醇中，两种溶液混合，在混合溶液中加入6mL二甲基亚砜，在65℃下反应8小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85%)后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，得到一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，产率为85%。
溶剂热法合成目标产物的实施例：
实施例6
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加100%(体积)甲醇1.5mL，滴加二甲基亚砜0.1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于80℃的烘箱中反应24小时，得到红棕色产物(晶体)，产率90%。
对该实施例所得的红棕色产物进行红外光谱、核磁共振氢谱、电喷雾质谱、单晶衍射和紫外光谱分析，可以确定所得红棕色固体产物为一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)。
实施例7
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入40%(体积)乙醇2mL，滴加二甲基亚砜0.5mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于90℃的烘箱中反应48小时，得到红棕色目标产物(一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II))，产率为85%。
实施例8
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水和100%(体积)甲醇（体积比为1:8）的混合溶液2mL，滴加二甲基亚砜1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于60℃的烘箱中反应6小时，得到红棕色目标产物(一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II))，产率为70%。
实施例9
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入水和100%(体积)乙醇（体积比为2:3）的混合溶液1mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于75℃的烘箱中反应12小时，得到红棕色目标产物(一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II))，产率为80%。
实施例10
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入30%(体积)甲醇和90%(体积)乙醇（体积比为7:1）的混合溶液1.75mL，滴加二甲基亚砜0.6mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于70℃的烘箱中反应36小时，得到红棕色目标产物(一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II))，产率为75%。
实施例11
称取相同物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，各0.1mmol，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入40%(体积)甲醇和50%(体积)乙醇（体积比为1:2）的混合溶液1.8mL，滴加二甲基亚砜0.8mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于85℃的烘箱中反应30小时，得到红棕色目标产物(一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II))，产率为78%。
为了充分说明本发明所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)(以下用配合物1代替)在制药中的用途，申请人对其进行了抗肿瘤活性实验。
一、配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞HepG2、人卵巢癌细胞SK-OV-3、人卵巢癌顺铂耐药株SK-OV-3/DDP、人肝癌细胞BEL-7404、膀胱癌细胞株T-24等5种人类肿瘤细胞株和人正常肝细胞HL-7702。
所有细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配合物1的纯度≥95%(由本发明实施例1制得)，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1%，测试该浓度下配合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10%小牛血清的培养液配制成个数浓度为5000/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5%CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5%CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5%MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
Figure BDA0000371425390000082
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算配合物1对上述几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表1所示。
表1：配合物1对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM)
Figure BDA0000371425390000081
从IC50的结果来看，配合物1对五种人肿瘤细胞株均表现出一定的增殖抑制活性，但对主要肿瘤细胞株的活性要明显低于顺铂。但值得说明的是，尽管配合物1对人卵巢癌细胞SK-OV-3的活性要低于顺铂，但其对人卵巢癌顺铂耐药株SK-OV-3/DDP却表现出最高的增殖抑制活性，其IC50分别为4.45±0.36μM，远低于顺铂的IC50值（65.97±1.53μM）。这表明，配合物1与顺铂虽然均为铂(II)配合物，但可能具有完全不同的抗肿瘤作用机制，十分有助于克服某些肿瘤细胞对顺铂的耐药性。另一方面，配合物1对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，其IC50值大于100μM，这是一个有积极意义的结果，表明配合物1在表现一定的广谱抗肿瘤活性的同时，还具有较低的肝脏毒性，即配合物1具有一定的细胞毒性选择性。
综上所述，本发明所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，且有助于克服肿瘤细胞耐药性，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (10)

1.一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，其化学结构式如下式所示：
2.权利要求1所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于：称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)。
4.根据权利要求3所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于：所得混合溶液在进行反应之前加入适量助溶剂。
5.根据权利要求2所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60～90℃条件下反应至完全，即得一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)。
6.根据权利要求5所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于：所得混合溶液在进行反应之前加入适量助溶剂。
7.根据权利要求4或6所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于：所述的助溶剂为二甲基亚砜，其加入量按1mmol的6-羟基氧化异阿朴啡加入1～10mL二甲基亚砜计算。
8.根据权利要求2～6中任一项所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。
9.权利要求1所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.以权利要求1所述的一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(II)为有效成分制备的抗肿瘤药物。
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