CN104558047A - 一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(ii)及其合成方法和应用 - Google Patents
一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(ii)及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)及其合成方法和应用。本发明所述化合物的合成方法为:取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂,溶解于极性溶剂体系中,进行配位反应获得;其中,所述的极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合;或者是二甲基亚砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合。申请人通过考察该化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性,结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性,具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的化学结构式如下式所示:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物即一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的合成方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。据卫生部统计,恶性肿瘤目前已超过心脑血管疾病而居于我国城乡居民死因的第一位。我国最为常见和危害性较为严重的恶性肿瘤主要有肺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等患癌类型(关景文.人与肿瘤,中医激活论抗癌丛书.北京:华夏出版社,1997,1-14)。我国癌症发生率目前正处于快速增长阶段,每年癌症发病人数约260万,死亡180万,从上世纪70年代末到本世纪初,我国癌症病人发病数量已经增长了80%以上。早在1965年,Rosenberg等人就发现顺铂对乳腺癌、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌以及白血病等多种癌症都有很强的抑制作用(Rosenberg,B.;et al.Nature,1965,205:698-699.)。此工作开创了无机金属配合物成为抗癌药物的先河,为生物无机药物化学奠定了基础(周天泽,胡定熙,著.元素精英.北京:海洋出版社,2000,114.)。铂类抗癌剂是使用最普遍的抗癌药物,对多种癌症有相当好的疗效。第一代铂类抗癌药物是顺铂。此类抗癌药物的作用机理通常被认为是Pt与癌细胞DNA分子超螺旋上的碱基(嘌呤、嘧啶)N原子发生了配位,形成Pt-DNA链间或链内交联,阻止了DNA分子的复制从而起到破坏肿瘤细胞的作用(Takahara,P.M.,et al.Nature,1995,377:649-652.)。顺铂对生殖系统癌症和头颈癌等非常有效;但其毒副作用很大,使其临床治疗和使用受到一定限制。继顺铂之后,1989年第二代铂类抗癌药卡铂被批准上市,其抗瘤谱与顺铂相似,但毒副作用要比顺铂小得多。到了2002年,第三代铂类抗癌药物奥沙利铂进入临床试验阶段,用以治疗结肠癌,其抗瘤谱有别于顺铂且与之无交叉抗药性,毒副反应也比顺铂要小。然而,化疗虽然能杀死肿瘤细胞,但同时也对人体正常细胞形成损伤。因此,开发广谱、高效、低毒的抗癌新药(尤其是铂类药物)一直是研究的热点。近些年,顺铂存在的水溶性低、有较严重的毒副作用,且长期临床使用易产生耐药性等问题促使人们不断研发与传统构效关系不一致的新型铂配合物,如环铂、JM216、SKI2053R、ZD0473等,其中环铂在临床Ⅱ期的试验中显示其在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治疗方面有一定的应用前景;JM216是第一个进入临床试验的口服铂(Ⅳ)药物,其对顽固性前列腺癌、小细胞肺癌有较好的效果,对其它类型的癌症临床试验也正在进行中(Jan Reedijk,et al.Eur.J.Inorg.Chem.,2009,10:1303–1312.)。
2-苯甲酰基吡啶是一种毒性很低的小分子有机化合物,以2-苯甲酰基吡啶作为活性配体的金属配合物则少有报道。仅有Sourav D等曾合成了3种2-苯甲酰基吡啶的铜(II)配合物,报道了其合成方法、结构及其与DNA的结合研究(Sourav D.,et al.Inorg.Chem.Acta,2011,367:1-8),其中2-苯甲酰基吡啶以常规的N、O双齿螯合方式配位,文中未见该配合物药理活性及应用方向的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物即一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II),以及它的合成方法和应用。
本发明所述的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II),其化学结构式如下式所示:
上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的分子式为C24H17ClN2O2Pt,分子量为595.94。在该配合物中,两个2-苯甲酰基吡啶配体分别与铂(II)中心通过不同方式进行配位,其中一个配体以吡啶N原子和苯基的一个脱氢后的C原子与铂(II)双齿螯合配位,另一个配体以吡啶N原子单齿配位,铂(II)的第四个配位点则由一个氯离子占据,整个配合物呈电中性。
上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的合成方法为:取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂,溶解于极性溶剂体系中,进行配位反应,即得到目标产物;其中,所述的极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合;或者是二甲基亚砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合。其合成路线如下:
更为具体的合成方法为:取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂,加入极性溶剂体系溶解,所得混合液置于容器中,经液氮冷冻后抽至真空,熔封,然后于60~100℃条件下反应,得到目标产物。
本发明所述的合成方法中,2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂的配比为化学计量比,通常情况下,当2-苯甲酰基吡啶的用量为0.02~1.5mmol时,二氯·二(二甲基亚砜)合铂的用量为0.01~0.75mmol。合成方法中所述的容器通常为一端开口的厚壁玻璃管,所得混合液在60~100℃条件下反应的时间通常为1~48h,也可以是48h以上;优选是将反应时间控制在6~48h;在上述温度下反应6~48h时即可以获得75~95%的产率。
本发明所述的合成方法中,当极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合时,水在极性溶剂体系中占的体积比为5~40%。当极性溶剂体系为水与甲醇和乙醇的组合时,在水满足其在极性溶剂体系中占5~40%体积比的前提条件下,甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比。当极性溶剂体系为二甲基亚砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合时,二甲基亚砜在极性溶剂体系中占的体积比为10~25%。当极性溶剂体系为二甲基亚砜与甲醇和乙醇的组合时,在二甲基亚砜满足其在极性溶剂体系中占10~25%体积比的前提条件下,甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比。
本发明所述的合成方法中,极性溶剂体系的用量可根据需要确定,通常情况下,当2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂的用量分别为0.02~1.5mmol和0.01~0.75mmol时,所述极性溶剂体系的用量为0.25~5mL。
本发明所述的合成方法中涉及的原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II),可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Transit.Met.Chem.,1998)进行制备。
本发明还包括上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)为有效成分制备的抗肿瘤药物。该药物可以制成药学上的常规剂型,具体可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂等剂型。
与现有技术相比,本发明提供了一种新的新的以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物即一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II),以及它的合成方法和应用;申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性,结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性,具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图;
图2为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图;
图3为本发明实施例1制得的最终产物的单晶X射线衍射谱谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于这些实施例。
以下各实施例中,所述的二次水为二次蒸馏水。
实施例1
准确称量0.05mmol的2-苯甲酰基吡啶与0.10mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂,将它们一起加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中,然后向其中滴加1.5mL甲醇和0.5mL二次水,将玻璃管置于液氮中冷冻,在抽真空条件下将其开口端熔封,冷却,混匀后置于80℃烘箱中,反应24小时后梯度降温至室温后取出,静置,管内生成黄色的四方块状晶体(Yield:90%)。
对所得晶体产物进行红外光谱、电喷雾质谱、单晶衍射分析和元素分析,结果如下:
(1)、红外光谱,它的谱图如图1所示。
IR(KBr):3676,3110,2988,2901,1598,1669,1575,1445,1284,1066,930,764,752,704,695,647,441cm-1.
(2)、电喷雾质谱,其谱图如图2所示。
ESI-MS m/z:670.9[2M+Pt+DMSO+CH3OH-Cl-H]+,其中M为配体2-苯甲酰基吡啶的分子量。
(3)、X射线单晶衍射谱,其谱图如图3所示。
(4)、元素分析结果,如下述表1所示:
表1:
因此,可以确定所得的红棕色固体产物即为一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂,其结构式如下:
实施例2
准确称量0.05mmol的2-苯甲酰基吡啶与0.50mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂,将它们一起加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中,然后向其中滴加2.5mL乙醇和0.5mL二甲基亚砜,将玻璃管置于液氮中冷冻,在抽真空条件下将其开口端熔封,冷却,混匀后置于90℃烘箱中,反应20小时后梯度降温至室温后取出,静置,管内生成黄色的四方块状晶体(Yield:75%)。
实施例3
准确称量0.50mmol的2-苯甲酰基吡啶与0.1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂,将它们一起加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中,然后向其中滴加3.0mL甲醇和1.0mL二甲基亚砜,将玻璃管置于液氮中冷冻,在抽真空条件下将其开口端熔封,冷却,混匀后置于100℃烘箱中,反应12小时后梯度降温至室温后取出,静置,管内生成黄色的四方块状晶体(Yield:85%)。
实施例4
准确称量0.03mmol的2-苯甲酰基吡啶与0.07mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂,将它们一起加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中,然后向其中滴加0.45mL甲醇和0.05mL二甲基亚砜,将玻璃管置于液氮中冷冻,在抽真空条件下将其开口端熔封,冷却,混匀后置于85℃烘箱中,反应20小时后梯度降温至室温后取出,静置,管内生成黄色的四方块状晶体(Yield:80%)。
实施例5
准确称量0.25mmol的2-苯甲酰基吡啶与0.50mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂,将它们一起加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中,然后向 其中滴加2.0mL甲醇和0.10mL二次水,将玻璃管置于液氮中冷冻,在抽真空条件下将其开口端熔封,冷却,混匀后置于60℃烘箱中,反应48小时后梯度降温至室温后取出,静置,管内生成黄色的四方块状晶体(Yield:79%)。
实施例6
准确称量0.35mmol的2-苯甲酰基吡啶与0.60mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂,将它们一起加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中,然后向其中滴加3.0mL乙醇和2.0mL二次水,将玻璃管置于液氮中冷冻,在抽真空条件下将其开口端熔封,冷却,混匀后置于90℃烘箱中,反应18小时后梯度降温至室温后取出,静置,管内生成黄色的四方块状晶体(Yield:80%)。
为了充分说明本发明所制得的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂在制药中的用途,申请人对一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂进行了抗肿瘤活性实验。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人胃癌细胞MGC80-3、人肝癌细胞BEL-7404、HepG2和人宫颈癌细胞HeLa等4种人类肿瘤细胞株,并以人正常肝细胞HL-7702作为对比。所有细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的纯度≥95%(由本发明实施例1制得),将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液,其中助溶剂DMSO的终浓度≤1%,测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液,以每孔190μl接种于96孔培养板中,使待测细胞密度至1000~10000孔(边缘孔用无菌PBS填充);
(2)5%CO2,37℃孵育24h,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物10μL,每个浓度梯度设4个复孔;
(3)5%CO2,37℃孵育48小时,倒置显微镜下观察;
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4h;
(5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。利用公式:
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率,再以Bliss法分别计算各受试化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2:一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM)
从上述实验测定结果来看,本文配合物显示出优异的体外抗肿瘤活性,其对MGC80-3、BEL-7404、HepG2、HeLa四种典型的人肿瘤细胞株均有较高的增殖抑制活性,其IC50值分别为5.58±0.85μM、4.05±0.46μM、4.26±0.57μM和5.48±1.45μM。配合物的活性要显著优于未与铂(II)配位的2-苯甲酰基吡啶配体,对四种肿瘤株的活性比配体提高了6~15倍,而其对人正常肝细胞HL-7702的毒性仅比配体高一倍,由此使其对肿瘤细胞的毒性选择性更佳。另一方面,配合物的体外抗肿瘤活性也在总体上优于顺铂至少2倍以上(仅对MGC80-3细胞与顺铂相近);而该配合物对人正常肝脏细胞HL-7702的毒性又仅为顺铂的1/4,因此与顺铂相比,毒性选择性也具有明显优势。
综上所述,本发明所述的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)配合物表现出较好的抗肿瘤活性和细胞毒性选择性,具有良好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (8)
1.一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II),其化学结构式如下式所示:
2.权利要求1所述的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的合成方法,其特征在于:取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂,溶解于极性溶剂体系中,进行配位反应,即得到目标产物;其中,
所述的极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合;或者是二甲基亚砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂,加入极性溶剂体系溶解,所得混合液置于容器中,经液氮冷冻后抽至真空,熔封,然后于60~100℃条件下反应,得到目标产物。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法,其特征在于:当极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合时,水在极性溶剂体系中占的体积比为5~40%。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法,其特征在于:当极性溶剂体系为二甲基亚砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合时,二甲基亚砜在极性溶剂体系中占的体积比为10~25%。
6.权利要求1所述的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.以权利要求1所述的一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)为有效成分制备的抗肿瘤药物。
8.根据权利要求7所述的药物,其特征在于:所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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