CN104447875A - 以手性化合物为配体的钌(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物及其合成方法和应用。所述配合物的合成方法为：(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，然后混合进行配位反应，即得。申请人发现所得配合物具有显著的体外抗肿瘤活性，对受试肿瘤株的体外抗肿瘤活性均普遍高于原手性配体，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明所述配合物的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症主要是指恶性肿瘤，是一类严重危害人类健康的多发病和常见病，它严重危害着人类生命与健康。由于受到环境污染等各种外界因素影响，目前，癌症的发生率正处于快速上升阶段。据统计，全世界因癌症而引起的死亡率已经处于仅次于心脑血管疾病之后的第二位。因此，研究和开发新型抗癌药物是医药界的重大战略和热点之一。化学药物治疗(即化疗)是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，临床上应用普遍，占有十分重要的地位。
以经典铂类抗癌药物的研发成功为开端，金属基抗肿瘤配合物的研究经过几十年的发展，仍然方兴未艾。铂类抗肿瘤配合物作用机制确切，但毒副作用也比较大，且在长期临床应用后导致的肿瘤耐药性也比较突出。这些不足限制了铂类药物的应用，促使研究人员进一步致力于开发药效更好、毒副作用更小的非铂类金属抗肿瘤药物。因此，研究其它金属基抗肿瘤配合物就显得更为重要，对于完全新型的无机抗肿瘤药物的研发突破意义重大。其中，以Ru(II)/Ru(III)为活性金属中心的抗肿瘤配合物研究是一个重要方向，与铂类配合物的研究具有较好的相关性。在已经报道的Ru(II)/Ru(III)金属配合物中，大多数对某些特定肿瘤细胞株表现出良好的增殖抑制活性，如1980年，Clarke等较早研究了钌配合物fac-[RuCl3(NH3)3]和cis-[RuCl2(NH3)4]Cl的抗肿瘤活性；该研究表明，它们具有很强的抗癌活性，同时毒副作用较低(Clarke M J,Metal Ions in Biological Systems,New York:Marcel Dekker,Inc.1980,11,231)。而少数配合物甚至已经进入临床Ⅰ期和Ⅱ期研究阶段，如Alessio等人合成了咪唑鎓盐(ImH)[trans-[RuCl4(DMSO)(Im)]，是已进入II期临床研究阶段的钌配合物，其对乳腺癌、肺癌等的转移具有很高的活性(Sava G,et al.Anticancer Res.,1999,19,969)。
另一方面，手性是生物系统的基本特征。许多包括酶、受体、载体等在内的内源性物质都具有手性，人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体在药代动力学和药效学上的立体选择性差异，使临床应用手性药物出现复杂性。例如(+)-丙氧芬具有止痛作用，而(-)-丙氧芬有镇咳作用；镇静药肽胺哌啶酮(Thalidomide，反应停)在西方用于妊娠止吐，却使6000例胎儿致残(海豹儿)。后来研究发现，这是由于该药物包括一对手性对映体， 其立体选择性造成：R-型具有镇静作用，S-型及其体内的两个代谢产物则具有严重的胚胎毒性和致畸作用(Purser S.,Moore P.R.,Swallow S.,Gouverneur V.,Chem.Soc.Rev.,2007,37,320.)。近年来，手性药物在临床上应用其单一对映体药物已成为趋势。鉴于药品生产技术、成本和药物内在药理活性等方面的具体情况，虽然不是绝对地要求所有消旋体药物在临床药用上都拆分成单一对映体药物，但是不应否认单一对映体药物比外消旋体显示出更好的疗效和更高的安全性等优点。
本申请人之前申请的公开号为CN103497155A和CN103483256A的发明专利，公开了一对具有手性特征的4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮有机物对映体，分别为(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮。目前还未见有以该手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮作为活性配体的金属配合物的合成及药理活性研的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物，以及它们的合成方法和应用。
本所述的以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物，它们的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示：
上述配合物的合成方法为：取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，然后混合进行配位反应，即得到相应的目标产物。合成路线分别如下述所示：
具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。
当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：
1)称取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物二氯·二(二甲基亚砜)·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)(即上述式(I)所示化合物)或二氯·二(二甲基亚砜)·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)(即上述式(II)所示化合物)。
上述溶液法的步骤1)中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇和二甲基亚砜中的一种或它们中任意两种以上的组合；其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是10～100％体积，优选25～95％体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和0.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)用15～80mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)的极性溶剂优选选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮 杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)混合后再加极性溶剂溶解。
上述溶液法的步骤2)中，反应优选是采用回流反应，回流反应优选是在80℃至极性溶剂的回流温度范围内进行，上述优选条件下当反应时间控制在6～60h时，即可获得75～85％的产物；也可根据需要将反应时间延长至60h以上。当反应在80℃以下的常温或加热条件下进行时，反应至完全需要更长的时间。
上述溶液法的步骤3)中，浓缩除去大部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的70～90％。
上述溶液法中，所述(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1～3。
当采用溶剂热法合成时，具体包括以下步骤：
a)称取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
b)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于25～120℃条件下反应，即得到目标产物二氯·二(二甲基亚砜)·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)(即上述式(I)所示化合物)或二氯·二(二甲基亚砜)·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)(即上述式(II)所示化合物)。
上述溶剂热法的步骤a)中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇和二甲基亚砜中的一种或它们中任意两种以上的组合；其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是10～100％体积，优选25～95％体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.1mmol的(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和0.1mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)用3～10mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)的极性溶剂优选选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)混合后再加极性溶剂溶解。
上述溶剂热法的步骤b)中，所述的容器通常为厚壁玻璃管，混合溶液优选是在60～90℃条件下进行反应，在上述优选条件下反应6～36h时产率即可达到65～80％；也可根据需要将反应时间延长至36h以上。当反应在60℃ 以下的常温或加热条件下进行时，反应需要更长的时间才可获得较高的产率。
上述溶液法中，所述(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1～3。
本发明所述的合成方法中，所涉及的原料(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮可参考公开号为CN103497155A和CN103483256A的发明专利进行制备，也可自行设计合成。所涉及的原料二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)为顺式二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)。
本发明还包括上述式(I)和式(II)所述的配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以上述式(I)和/或式(II)所述配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一对新的具有手性特征的4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮钌(II)配合物及其合成方法，申请人通过考察它们对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，发现其具有显著的体外抗肿瘤活性，对受试肿瘤株的体外抗肿瘤活性均普遍高于原手性配体，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱谱图
图4为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图5为本发明实施例2制得的最终产物的红外谱图；
图6为本发明实施例2制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；
图7为本发明实施例2制得的最终产物的核磁共振碳谱谱图；
图8为本发明实施例2制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图9为本发明实施例1和2制得的最终产物的CD谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中：
所述的R-(+)-L为(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮的简称；
所述的S-(–)-L为(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮的简称；
所述的R-(+)-Ru为二氯·二(二甲基亚砜)·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)的简称；
所述的S-(–)-Ru为二氯·二(二甲基亚砜)·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)的简称。
实施例1
准确称量物质的量为0.5mmol的R-(+)-L与0.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将R-(+)-L溶解于55mL的100v/v％乙醇中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于15mL的水中，两种溶液混合，在80℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的82％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率85％)。
对所得墨绿色固体产物进行鉴定：
(1)、红外光谱，其谱图如图1所示。
IR(KBr):3442,3060,2918,2374,1651,1602,1568,1553,1473,1449,1416,1388,1353,1317,1281,1224,1202,1166,1147,1086,1020,968,938,834,802,722,680,609,576,532cm-1。
(2)、核磁共振氢谱，其谱图如图2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.27(t,J＝5.7Hz,1H),8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.69–8.61(m,2H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),8.02–7.96(m,1H),7.79–7.71(m,1H),5.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.72(s,1H),3.80(dt,J＝6.9,5.2Hz,1H)。
(3)、核磁共振碳谱，其谱图如图3所示。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ191.0,164.9,147.7,146.7,136.8,136.1,134.1,133.3,132.5,130.1,129.2,128.6,128.0,127.6,126.5,124.7,123.8,70.3,63.9,45.2。
(4)、电喷雾质谱，其谱图如图4所示。
ESI-MS m/z:705.0[M–Cl+2CH3OH]+，其中M为R-(+)-Ru的分子量。
(5)、元素分析结果，其结果如表1所示。
表1：
(6)、CD光谱结果，其谱图如图9所示。
因此，可以确定所得的墨绿色固体产物即为R-(+)-Ru，其结构式如下：
实施例2
准确称量物质的量为0.5mmol的S-(–)-L与0.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将S-(–)-L溶解于40mL的80v/v％甲醇中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于35mL的88v/v％乙醇中，两种溶液混合，在85℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的80％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率80％)。
对所得墨绿色固体产物进行鉴定：
(1)、红外光谱，其谱图如图5所示。
IR(KBr):3369,3066,2962,2923,2368,1651,1602,1566,1556,1473,1440,1416,1388,1353,1320,1281,1259,1224,1202,1166,1141,1094,1048,1018,968,938,834,801,771,680,661,609,532,499cm-1。
(2)、核磁共振氢谱，其谱图如图6所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.24–9.22(m,1H),9.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.81–8.77(m,2H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.23–8.20(m,1H),8.11–8.08(m,1H),7.88–7.84(m,1H),4.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.69(t,J＝5.7Hz,1H),4.36(t,J＝5.0Hz,1H),3.80–3.77(m,1H)。
(3)、核磁共振碳谱，其谱图如图7所示。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ191.5,165.3,148.2,147.4,137.3,136.6,134.8,133.8,132.9,130.7,129.8,129.1,128.5,128.2,127.1,125.3,124.3,70.7,64.4,45.6。
(4)、电喷雾质谱，其谱图如图8所示。
ESI-MS m/z705.1:[M–Cl+2CH3OH]+，其中M为S-(–)-Ru的分子量。
(5)、元素分析结果，其结果如表2所示。
表2：
(6)、CD光谱结果，其谱图如图9所示。
因此，可以确定所得的墨绿色固体产物即为S-(–)-Ru，其结构式如下：
实施例3
准确称量物质的量为0.5mmol的R-(+)-L与1.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将R-(+)-L溶解于65mL的由100v/v％甲醇和100v/v％乙醇(100v/v％甲醇和100v/v％乙醇的体积比为71:63)组成的混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于9mL的由水和100v/v％甲醇(水和100v/v％甲醇的体积比13:87)组成的混合溶液中，两种溶液混合，在90℃下反应36小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的78％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率75％)。
对所得墨绿色固体产物进行红外光谱、核磁、电喷雾质谱检测，可确定所得产物为R-(+)-Ru。
实施例4
准确称量物质的量为0.5mmol的R-(+)-L与0.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将R-(+)-L溶解于55mL的由100v/v％甲醇和二甲基亚砜(100v/v％甲醇和二甲基亚砜的体积比为89:11)组成的混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于35mL的90v/v％甲醇中，两种溶液混合，在75℃下反应12小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率72％)。
对所得墨绿色固体产物进行红外光谱、核磁、电喷雾质谱检测，可确定所得产物为R-(+)-Ru。
实施例5
准确称量物质的量为0.1mmol的R-(+)-L与0.1mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入70v/v％甲醇4.0mL，滴加二甲基亚砜0.5mL，液氮冷冻混合液后，在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于80℃的烘箱中反应48小时，得到墨绿 色固体产物(产率79％)。
对所得墨绿色固体产物进行红外光谱、核磁、电喷雾质谱检测，可确定所得产物为R-(+)-Ru。
实施例6
准确称量物质的量为0.5mmol的S-(–)-L与0.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将S-(–)-L溶解于75mL的由二甲基亚砜和水(二甲基亚砜和水的体积比为81:19)组成的混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于19mL的90v/v％甲醇中，两种溶液混合，在65℃下反应31小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的79％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率80％)。
对所得墨绿色固体产物进行红外光谱、核磁、电喷雾质谱检测，可确定所得产物为S-(–)-Ru。
实施例7
准确称量物质的量为0.5mmol的S-(–)-L与0.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将S-(–)-L溶解于58mL的由75v/v％乙醇和水(75v/v％乙醇和水的体积比为3:1)组成的混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于21mL的86v/v％乙醇中，两种溶液混合，在75℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的81％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率71％)。
对所得墨绿色固体产物进行红外光谱、核磁、电喷雾质谱检测，可确定所得产物为S-(–)-Ru。
实施例8
准确称量物质的量为0.1mmol的S-(–)-L与0.2mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将两者加入到一端封闭的20cm Pyrex厚壁玻璃管中，再滴加入由48v/v％甲醇和92v/v％乙醇(48v/v％甲醇和92v/v％乙醇的体积比为3:1)组成的混合溶液3.5mL，滴加二甲基亚砜0.8mL，液氮冷冻混合液后在抽真空条件下将其开口端熔封，混匀后置于85℃的烘箱中反应28小时，得到墨绿色固体产物(产率82％)。
对所得墨绿色固体产物进行红外光谱、核磁、电喷雾质谱检测，可确定所得产物为S-(–)-Ru。
为了充分说明本发明所述的手性R-(+)-Ru或S-(–)-Ru在制药中的用途，申请人对手性R-(+)-Ru或S-(–)-Ru进行了抗肿瘤活性实验。
一、手性R-(+)-Ru或S-(–)-Ru对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞BEL-7404、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞 MGC80-3、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG2以及人正常肝细胞HL-7702等6种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所有的受测化合物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对几种肿瘤细胞株的IC50值。其结果如以下表3所示。
表3：手性R-(+)-L、S-(–)-L、R-(+)-Ru和S-(–)-Ru对6种细胞株的IC50值(μM)
从上表中所示的体外抗肿瘤活性测试结果来看，两种铂配合物R-(+)-Ru和S-(–)-Ru对5种受测的肿瘤细胞株的增殖抑制活性均高于相应的配体R-(+)-L、S-(–)-L，表明配体与钌(II)配位结合后形成正协同效应。其中，两种配合物对人肝癌细胞BEL-7404和人宫颈癌细胞HeLa的抑制作用较高，其IC50值分别为11.2±0.4μM、7.4±0.4μM和21.2±1.5μM、9.0±0.6μM，与对应配体相比，提高了1.3～2.5倍以上。从测试结果也可以明显看出，左旋型S-(–)-Ru对所有的肿瘤细胞的活性均高于右旋型R-(+)-Ru，手性构效关系显著。此外，配合物对敏感肿瘤株人肝癌细胞BEL-7404的活性也高于临床化疗药物-顺铂，尤其是左旋型的S-(–)-Ru，其活性较顺铂提高了约3倍。
另一方面，R-(+)-Ru和S-(–)-Ru对人正常肝脏细胞HL-7702的细胞毒性也较小，其IC50值分别是对各肿瘤株的IC50值的1.5～5.3倍和4.3～9.4倍，显示出良好的抗肿瘤选择性。虽然其对正常肝脏细胞的毒性也相应较配体略高，但仍远低于顺铂(5.6±0.3μM)。
总之，本发明所述的手性R-(+)-Ru和S-(–)-Ru，表现出优异的体外抗肿瘤活性和选择性，对肿瘤细胞的细胞毒性优于手性R-(+)-L、S-(–)-L配体，表明本发明以手性R-(+)-L、S-(–)-L为配体合成新型抗肿瘤钌配合物的设计合成方案是合理和可行的。配合物所表现出的抗肿瘤选择性和手性构效关系使其具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (7)
1.以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物，它们的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示：
2.权利要求1所述的以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
1)称取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物二氯·二(二甲基亚砜)·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)或二氯·二(二甲基亚砜)·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。
4.权利要求1所述的以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
a)称取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
b)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于25～120℃条件下反应，即得到目标产物二氯·二(二甲基亚砜)·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)或二氯·二(二甲基亚砜)·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合钌(II)。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤a)中，所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两种以上的组合。
6.权利要求1所述的配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.以权利要求1所述的配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
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|---|---|---|---|---|
| CN104744520A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-01 | 广西师范大学 | 以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物及其合成方法和用途 |
| CN108774269A (zh) * | 2018-07-20 | 2018-11-09 | 玉林师范学院 | 新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(ii)和钌(ii)配合物及其制备方法与应用 |
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2014
- 2014-11-07 CN CN201410623414.XA patent/CN104447875A/zh active Pending
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