CN105693636B - 具抗癌活性的Cu(mtyp)2(H2O)2的合成及应用 - Google Patents
具抗癌活性的Cu(mtyp)2(H2O)2的合成及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具抗癌活性的Cu(mtyp)2(H2O)2的合成与应用。Cu(mtyp)2(H2O)2分子式为：C20H22CuN8O6，相对分子量为：534.00，Hmtyp为2‑甲氧基‑6‑(1,2,4)‑三氮唑‑4‑亚氨甲基苯酚。(1)将分析纯3‑甲氧基水杨醛与无水乙醇混合，加入分析纯的4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑，再加入无水乙醇，水浴加热，回流搅拌，过滤，用无水乙醇洗涤3次，干燥后得到Hmtyp；(2)将步骤(1)得到的Hmtyp以及分析纯Cu(CH3COO)2·H2O溶于分析纯N,N’‑二甲基甲酰胺溶液中，混合搅拌，移入微反应瓶中，最后向其中加入分析纯乙腈，静置3天。配合物Cu(mtyp)2(H2O)2作为制备抗肝癌、肺癌和胃癌药物应用。本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种具抗癌活性Cu(mtyp)2(H2O)2的合成及应用(Hmtyp为2-甲氧基-6-(1,2,4)-三氮唑-4-亚氨甲基苯酚)。
背景技术
近年来研究发现希夫碱类配合物具有良好的抑菌、消炎、抗肿瘤等生物活性，希夫碱类配合物的合成及生物活性的研究已成为药物化学、生物学者研究的重要课题，为社会发展和技术进步发挥着日益重要的作用。特别是高效新药紧缺的现在，开发具良好抗癌活性的药物是解决高效新药紧缺问题方法之一。 Cu(mtyp)2具有独特的生物活性，可以用作设计合成具有应用前景的低毒有效的抑菌、抗肿瘤等药物，具有潜在用途。
发明内容
本发明的目的就是为设计合成具抗癌活性的希夫碱配合物 Cu(mtyp)2(H2O)2，利用微反应瓶密封加热的方法合成单核配合物 Cu(mtyp)2(H2O)2。
本发明涉及的配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的分子式为：C20H22CuN8O6，相对分子量为：534.00，Hmtyp为2-甲氧基-6-(1,2,4)-三氮唑-4-亚氨甲基苯酚，晶体结构数据见表一，键长键角数据见表二。对本实验选用人肝癌细胞株 (BEL-7404)，人肝癌细胞(HepG2)，肺癌细胞(NCI-H460)，胃癌细胞 (MGC80-3)，正常人肝细胞株(HL-7702)等肿瘤细胞生长的抑制率见表三，对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值见表四。
表一：Cu(mtyp)2(H2O)2的晶体学参数
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|；bwR2＝[Σw(|Fo 2|–|Fc 2|)2/Σw(|Fo 2|)2]1/2
表二：Cu(mtyp)2(H2O)2的键长和键角(°)
| C4—C3 | 1.367(4) | C10—N4 | 1.298(3) |
| C4—C5 | 1.400(4) | C10—N2 | 1.348(3) |
| C1—C6 | 1.417(4) | C9—N3 | 1.298(4) |
| C1—C7 | 1.420(4) | C9—N2 | 1.347(3) |
| C1—C2 | 1.421(4) | N2—N1 | 1.408(3) |
| C5—C6 | 1.353(4) | N3—N4 | 1.384(3) |
| C8—O2 | 1.420(3) | N1—C7i | 1.291(3) |
| C3—O2 | 1.367(3) | N1—Cu1 | 2.001(2) |
| C3—C2 | 1.428(3) | O1—Cu1 | 1.9034(17) |
| C7—N1i | 1.291(3) | Cu1—O1i | 1.9034(17) |
| C2—O1 | 1.296(3) | Cu1—N1i | 2.001(2) |
| C3—C4—C5 | 121.2(3) | C9—N2—N1 | 128.9(2) |
| C6—C1—C7 | 118.2(2) | C10—N2—N1 | 125.3(2) |
| C6—C1—C2 | 120.0(2) | C9—N3—N4 | 107.5(2) |
| C7—C1—C2 | 121.7(2) | C7i—N1—N2 | 114.4(2) |
| C6—C5—C4 | 119.5(3) | C7i—N1—Cu1 | 124.53(18) |
| O2—C3—C4 | 125.4(2) | N2—N1—Cu1 | 120.77(15) |
| O2—C3—C2 | 113.5(2) | C10—N4—N3 | 106.6(2) |
| C4—C3—C2 | 121.1(3) | C2—O1—Cu1 | 126.27(16) |
| N1i—C7—C1 | 125.2(2) | C3—O2—C8 | 117.4(2) |
| C5—C6—C1 | 121.3(3) | O1i—Cu1—O1 | 180.00(10) |
| O1—C2—C1 | 124.8(2) | O1i—Cu1—N1 | 89.62(8) |
| O1—C2—C3 | 118.3(2) | O1—Cu1—N1 | 90.38(8) |
| C1—C2—C3 | 116.9(2) | O1i—Cu1—N1i | 90.38(8) |
| N4—C10—N2 | 110.5(2) | O1—Cu1—N1i | 89.62(8) |
| N3—C9—N2 | 110.0(2) | N1—Cu1—N1i | 180.0 |
| C9—N2—C10 | 105.4(2) |
对称操作:(i)-x+1,-y+1,-z+1；
表三：Cu(mtyp)2(H2O)2对不同细胞株的抑制率
| BEL-7404 | HepG2 | NCI-H460 | MGC80-3 | HL-7702 |
| 33.01±0.42 | 65.09±2.15 | 32.77±1.66 | 50.18±1.71 | 32.27±0.66 |
表四Cu(mtyp)2(H2O)2对不同细胞株的半数抑制浓度(IC50，μM)
| BEL-7404 | HepG2 | NCI-H460 | MGC80-3 | HL-7702 |
| 65.55±0.38 | 10.18±2.16 | 87.47±1.56 | 18.21±1.58 | 81.61±0.78 |
所述Cu(mtyp)2(H2O)2的合成方法具体步骤为：
(1)将1.522g分析纯的3-甲氧基水杨醛置于三口烧瓶中，加入15mL的无水乙醇加热搅拌待其完全溶解，然后加入0.842g分析纯的4-氨基-1,2,4-三氮唑，再加入10mL的无水乙醇，水浴加热，设定温度为80℃，回流搅拌120分钟，得到大量米白色固体，过滤，用10mL40～60℃的无水乙醇洗涤3次，置于50 ℃烘箱充分干燥后得到纯净的配体Hmtyp。
(2)称取0.044g步骤(1)得到的Hmtyp以及0.040g分析纯Cu(CH3COO)2·H2O 溶于5mL分析纯N,N’-二甲基甲酰胺溶液中，混合搅拌20分钟，移入20mL的微反应瓶中，最后向其中加入5mL分析纯乙腈，拧紧瓶盖，静置3天，得到墨绿色的块状晶体即配合物Cu(mtyp)2(H2O)2。通过单晶衍射仪测定 Cu(mtyp)2(H2O)2的结构。
所述配合物Cu(mtyp)2(H2O)2作为制备抗肝癌、肺癌和胃癌药物应用。
本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。
附图说明
图1为本发明希夫碱配体Hmtyp的实施图。
图2为本发明配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的结构图。
图3为本发明配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的三维结构堆积图。
具体实施方式
实施例：
本发明涉及的配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的分子式为：C20H22CuN8O6，相对分子量为：534.00，晶体结构数据见表一，键长键角数据见表二。
配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的合成方法具体步骤为：
(1)将1.522g分析纯的3-甲氧基水杨醛置于三口烧瓶中，加入15mL的无水乙醇加热搅拌待其完全溶解，然后加入0.842g分析纯的4-氨基-1,2,4-三氮唑，再加入10mL的无水乙醇，水浴加热，设定温度为80℃，回流搅拌120分钟，得到大量米白色固体，过滤，用10mL50℃的无水乙醇洗涤3次，置于50℃烘箱充分干燥后得到纯净的配体Hmtyp。
(2)称取0.044g步骤(1)得到的Hmtyp以及0.040g分析纯Cu(CH3COO)2·H2O 溶于5mL分析纯N,N’-二甲基甲酰胺溶液中，混合搅拌20分钟，移入20mL的微反应瓶中，最后向其中加入5mL分析纯乙腈，拧紧瓶盖，静置3天，得到墨绿色的块状晶体即配合物Cu(mtyp)2(H2O)2，通过单晶衍射仪测定 Cu(mtyp)2(H2O)2的结构。
具抗癌活性的配合物Cu(mtyp)2(H2O)2对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞株(BEL-7404)，人肝癌细胞(HepG2)，肺癌细胞(NCI-H460)，胃癌细胞(MGC80-3)，正常人肝细胞株(HL-7702)等5 种人细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100 U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测配合物的配制
所用的Cu(mtyp)2(H2O)2晶体经过手工挑选的纯度≥98％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CU2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CU2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4 小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。
Claims (2)
1.一种配合物Cu(mtyp)2(H2O)2，其特征在于配合物Cu(mtyp)2(H2O)2分子式为：C20H22CuN8O6，相对分子量为：534.00，Hmtyp为2-甲氧基-6-(1,2,4)-三氮唑-4-亚氨甲基苯酚，晶体结构数据见表一，键长键角数据见表二；
表一：Cu(mtyp)2(H2O)2的晶体学参数
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|；bwR2＝[Σw(|Fo 2|–|Fc 2|)2/Σw(|Fo 2|)2]1/2
表二：Cu(mtyp)2(H2O)2的键长和键角(°)
对称操作:(i)-x+1,-y+1,-z+1；
所述配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的合成方法具体步骤为：
(1)将1.522g分析纯的3-甲氧基水杨醛置于三口烧瓶中，加入15mL的无水乙醇加热搅拌待其完全溶解，然后加入0.842g分析纯的4-氨基-1,2,4-三氮唑，再加入10mL的无水乙醇，水浴加热，设定温度为80℃，回流搅拌120分钟，得到大量米白色固体，过滤，用10mL 40～60℃的无水乙醇洗涤3次，置于50℃烘箱充分干燥后得到纯净的配体Hmtyp；
(2)称取0.044g步骤(1)得到的Hmtyp以及0.040g分析纯Cu(CH3COO)2·H2O溶于5mL分析纯N,N’-二甲基甲酰胺溶液中，混合搅拌20分钟，移入20mL的微反应瓶中，最后向其中加入5mL分析纯乙腈，拧紧瓶盖，静置3天，得到墨绿色的块状晶体即配合物Cu(mtyp)2(H2O)2。
2.根据权利要求1所述的配合物Cu(mtyp)2(H2O)2的应用，其特征在于配合物Cu(mtyp)2(H2O)2作为制备抗肝癌、肺癌和胃癌药物应用。
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