CN110330534A - 一种新型2-苯基吡啶类-铂(iv)前体抗癌配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种新型2-苯基吡啶类-铂(iv)前体抗癌配合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型2‑苯基吡啶类‑铂(IV)前体抗癌配合物，其合成方法以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，涉及吡啶类‑铂类配合物，旨在得到一种高效、低毒的抗癌物。所述2‑苯基吡啶类‑铂(IV)前体抗癌配合物的结构式如Pt1和Pt2所示，所述配合物的合成方法为:将配体2‑苯基吡啶H‑PPy或2‑[4‑(三氟甲基)苯基]吡啶H‑TFPy与金属盐K2PtCl6溶解于甲醇与二氯甲烷的混合溶液中，进行配位反应，即得到黄色目标产物2‑苯基吡啶类‑铂(IV)前体抗癌配合物Pt1或Pt2。本发明所述的两种新型新型2‑苯基吡啶类‑铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，而且原料便宜、合成方便、经济实惠，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Description

一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物及其合成方 法和应用
技术领域
本发明涉及吡啶类-铂类配合物以及合成方法，特别涉及一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物及其合成方法。本发明还涉及新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
顺铂类化疗药物在临床上已被广泛应用于多种类型癌症的治疗；然而，现有的二价铂类化疗药物存在着毒副作用大、生物药效率低、耐药、不可口服等诸多缺点。因此，发展新型活性更好、毒性更低、能够克服耐药性的含铂抗癌剂一直是这个领域的亟待研究课题，其中四价铂前体抗癌药因具有结构新颖、生物活性独特、易于功能化和能够克服顺铂的耐药性等优点，成为研发以及作用机制研究在最近几年成为热点课题之一。
因此，根据四价铂配合物的结构特点，设计合成新型的高效、低毒的抗癌配合物，达到多功能、高活性、高水溶性低毒性的目的，最终获得高效低毒的抗癌候选药物具有重要意义。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物。
为实现本发明的第一个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物，结构式如Pt1所示：
另一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物，结构式如Pt2所示：
本发明的第二个目的是提供上述新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法。
为实现本发明的第二个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，将配体2-苯基吡啶H-PPy或2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶H-TFPy与金属盐K2PtCl6溶解于甲醇与二氯甲烷的混合溶液中，进行配位反应，即得到黄色目标产物2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1或Pt2。
进一步地，所述2-苯基吡啶H-PPy或2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶H-TFPy与金属盐K2PtCl6的物质的量比为1.5～2.5:1。
进一步地，所述混合溶剂中甲醇与二氯甲烷为任意比，且必须同时存在。
进一步地，所述混合溶剂的总用量为每1mol金属盐K2PtCl6使用10～55mL。
进一步地，所述配位反应的反应温度为30～75℃，反应时间为6～72h。
进一步地，所述配位反应完成后，对反应液过滤、洗涤、干燥。
进一步地，所述干燥的温度为40～50℃。
本发明的第三个目的在于提供新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明以结构简单、经济的2-苯基吡啶H-PPy和2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(H-TFPy)为配体，与铂(IV)配位反应合成了两种具有靶向抗肿瘤活性的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2，而且合成路线简单、反应条件温和、产率高。
2.本发明考察了配合物对人HeLa、MCF-7、Hep-G2、T-24等肿瘤细胞的抑制作用。研究发现，新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2表现出优异的抗肿瘤活性，尤其是对人宫颈癌HeLa，其IC50值分别为6.47±1.13μM和1.01±0.34μM，其体外抗肿瘤活性远远大于相应的配体2-苯基吡啶(H-PPy)和2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(H-TFPy)(IC50>63.0μM)和经典的金属基抗癌药物顺铂(15.06±1.18μM)；此外，新型2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50>100μM)，体现出良好的选择性抑制肿瘤细胞的生长。总之，新型2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2表现出优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
下面结合附图中的具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例1制得的配合物Pt1的X-射线单晶衍射谱图；
图2为本发明实施例1制得的配合物Pt2的X-射线单晶衍射谱图。
具体实施方式
实施例1
称取2.0mmol的2-苯基吡啶(H-PPy)与1.0mmol的金属盐K2PtCl6，置于100mL的圆底烧瓶中，溶解于25.00mL甲醇与二氯甲烷(25:1)的混合溶液，在在55℃进行反应6h，对反应液过滤、洗涤，在40℃条件下干燥，即得到黄色目标产物Pt1。产率为85.6％。
实施例2
称取2.0mmol的2-苯基吡啶(H-PPy)或2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(H-TFPy)与1.0mmol的金属盐K2PtCl6，置于100mL的圆底烧瓶中，溶解于55.0mL甲醇与二氯甲烷(100:1)的混合溶液，在75℃下进行反应72h，对反应液过滤、洗涤，在45℃条件下干燥，即得到黄色目标产物Pt2。
实施例3
称取2.0mmol的2-苯基吡啶(H-PPy)与1.0mmol的金属盐K2PtCl6，置于100mL的圆底烧瓶中，溶解于10.00mL甲醇与二氯甲烷(50:1)的混合溶液，在在30℃进行反应24h，对反应液过滤、洗涤，在40℃条件下干燥，即得到黄色目标产物Pt1。产率为70.8％。
实施例4
称取2.0mmol的2-苯基吡啶(H-PPy)或2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(H-TFPy)与1.0mmol的金属盐K2PtCl6，置于100mL的圆底烧瓶中，溶解于20.0mL甲醇与二氯甲烷(5:73)的混合溶液，在45℃下进行反应48h，对反应液过滤、洗涤，在40℃条件下干燥，即得到黄色目标产物Pt2。
为进一步确认产物是否为目标产物，对实施例1～2得到的配合物进行鉴定，其结果如下：
(1)配合物Pt1的X-射线单晶衍射谱图，其谱图如图1所示。
(2)配合物Pt2的X-射线单晶衍射谱图，其谱图如图2所示。
(3)配合物Pt1和Pt2元素分析结果，如表1所示。
表1实施例中铂(II)配合物Pt1和Pt2的元素分析结果
因此，可以确定所得黄色的配合物Pt1，其结构式如下：
配合物Pt2，结构式如下：
实验例
为了充分说明本发明所述新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2在制药中的用途，对配合物Pt1和Pt2进行了体外抗肿瘤活性实验和毒性实验研究。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人HeLa(宫颈)、MCF-7(乳腺)、Hep-G2(肝癌)、T-24(膀胱)以及人正常肝细胞(HL-7702)等5种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配合物Pt1和Pt2的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下配合物Pt1和Pt2对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算配合物Pt1和Pt2对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2.化合物对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看，2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2对所选的癌细胞均表现出一定的增殖抑制活性，均高于相应的配体H-PPy、H-TFPy(IC50均大于65.02μM)。新型2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2表现出优异的抗肿瘤活性，尤其是对人宫颈癌HeLa，其IC50值分别为6.47±1.13μM和1.01±0.34μM，其体外抗肿瘤活性远远大于相应的配体2-苯基吡啶(H-PPy)、K2PtCl6和2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(H-TFPy)(IC50>63.0μM)和经典的金属基抗癌药物顺铂(15.06±1.18μM)。另一方面，新型配合物Pt1和Pt2对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50>100μM)，体现出良好的选择性抑制肿瘤细胞的生长。
因此，本发明所述的两种新型新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1和Pt2，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，而且原料便宜、合成方便、经济实惠，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
以上所述为本发明的部分实施方式，并不限制于本发明。对本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和变型，也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物，其特征在于，结构式如Pt1所示：
2.一种新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物，其特征在于，结构式如Pt2所示：
3.一种权利要求1或2所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，将配体2-苯基吡啶H-PPy或2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶H-TFPy与金属盐K2PtCl6溶解于甲醇与二氯甲烷的混合溶液中，进行配位反应，即得到黄色目标产物2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物Pt1或Pt2。
4.根据权利要求3所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，所述2-苯基吡啶H-PPy或2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶H-TFPy与金属盐K2PtCl6的物质的量比为1.5～2.5:1。
5.根据权利要求4所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂中甲醇与二氯甲烷为任意比，且必须同时存在。
6.根据权利要求4或5所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂的总用量为每1mol金属盐K2PtCl6使用10～55mL。
7.根据权利要求6所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，所述配位反应的反应温度为30～75℃，反应时间为6～72h。
8.根据权利要求3所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，所述配位反应完成后，对反应液过滤、洗涤、干燥。
9.根据权利要求8所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物的合成方法，其特征在于，所述干燥的温度为40～50℃。
10.权利要求1或2所述的新型2-苯基吡啶类-铂(IV)前体抗癌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Denomination of invention: A Novel 2-Phenylpyridine Platinum (IV) Precursor Anticancer Complex and Its Synthesis and Application

Granted publication date: 20220621

License type: Common License

Record date: 20221217