CN110172075A - 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110172075A CN110172075A CN201910542536.9A CN201910542536A CN110172075A CN 110172075 A CN110172075 A CN 110172075A CN 201910542536 A CN201910542536 A CN 201910542536A CN 110172075 A CN110172075 A CN 110172075A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- platinum
- quinoline
- complex
- novel coumarin
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 8
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N Cumarin Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C(C(=O)C(C)CC)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N Meomammein Natural products CCC(C)C(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- -1 It filters Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- WABWCLYGBHDLRV-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);quinoline Chemical compound [Pt+2].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 WABWCLYGBHDLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091081406 G-quadruplex Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125648 antineoplastic drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229930002341 quinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种新型香豆素‑喹啉‑铂(II)配合物，其合成方法以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述新型香豆素‑喹啉‑铂(II)配合物的合成方法包括以下步骤：(1)将物质的量之比为2:1～10:1香豆素‑喹啉衍生物与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；(2)将所得混合液在回流下进行配位反应，得到红棕色固体物质；(3)将红棕色固体物质洗涤、干燥，即得目标产物。本发明所述的新型的香豆素‑喹啉衍生物铂(II)配合物表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，具有良好的潜在药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及铂类高活性配合物以及合成方法，特别涉及一种新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物及其合成方法。本发明还涉及新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
顺铂及其衍生物在临床治疗癌症上获得了巨大成功，但同时也具有较强的毒副作用和交叉抗药性的缺陷。因此，国内外研究者们开始研发不同于顺铂结构特征的新型铂类配合物(Mao,Z.-W.；et al.Inorg.Chem.Front.,2017,4: 10-32.)，这样所得配合物的抗肿瘤机理与顺铂可能有所不同，希望能获得具有更好疗效毒性更低的抗肿瘤药物。
香豆素及其衍生物在许多行业中都起着举足轻重的作用，因为它们在自然界中广泛分布，并且在农用化学品、和药物中具有广泛的应用，例如抗癌、抗结核、抗HIV、抗炎、抗阿尔茨海默、抗流感、抗病毒药物和抗菌药物，具有靶向于G-四连体和端粒酶的作用(Cosconati,S.；et al.J.Med.Chem.,2012,55: 9785-9792.)；此外，喹啉类生物碱是一类以喹啉环为基本母核的生物碱，如抗疟药奎宁、抗癌药物喜树碱等具有抗癌、抗艾滋病、抗真菌、抗血吸虫、抗氧化和神经保护活性等活性。因此，若能在此基础上设计出既具有喹啉高活性的特性，又具有香豆素靶向抗癌作用的性能的高效低毒的抗癌候选药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖、又靶向抗癌作用的新型香豆素- 喹啉-铂(II)配合物。
本发明的第二个目的是提供上述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的应用。
为实现本发明的第一个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物，其化学结构式如式1和式2所示：
为实现本发明的第二个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将物质的量之比为2:1～10:1香豆素-喹啉衍生物与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
(2)将所得混合液在回流下进行配位反应，得到红棕色固体物质；
(3)将红棕色固体物质洗涤、干燥，即得目标产物。
进一步地，所述步骤(1)中，极性溶剂为甲醇或乙醇与二甲基亚砜、丙酮和水中任意一种或多种溶剂的组合。
进一步地，所述极性溶剂的用量为：每1mol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II) 使用25～80mL。
进一步地，所述步骤(2)中配位反应的温度为37～100℃。
进一步地，所述步骤(2)中配位反应的时间为6～72h。
进一步地，所述步骤(1)中，反应时间为3～5小时。
所述步骤(3)中洗涤时依次用甲醇、乙醚进行洗涤；所述干燥在真空条件下进行。
本发明的第三个目的由下述技术方案实现：一种如上所述的新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明首次以香豆素-喹啉衍生物为活性配体与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应得到两种结构新颖的配合物，而且合成路线简单、反应条件温和，在37～100℃的条件下即可完成反应。
2.本发明考察了新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物对人A549/DDP、A549、 NCI-H460、SK-OV-3和SK-VO-3/DDP等肿瘤细胞的抑制作用。实验结果显示，新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt表现出靶向于抑制人肺腺癌耐顺铂株A549/DDP的增殖，其IC50值分别为0.10±0.05μM和0.25±0.11μM，其体外抗肿瘤活性远远大于相应的配体H-QC1、H-QC2(IC50>100μM)和经典的金属基抗癌药物顺铂(72.11±1.02μM)。
3.本发明的香豆素-喹啉-铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt对正常细胞 HL-7702的毒性很小(IC50>150μM)，体现出良好的选择性抑制肿瘤细胞的生长。总之，新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt表现出优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
下面结合附图中的具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例1制得的配合物QC1-Pt的X-射线单晶衍射谱图；
图2为本发明实施例2制得的配合物QC2-Pt的X-射线单晶衍射谱图。
具体实施方式
本发明实施例中所涉及的两种香豆素-喹啉衍生物(H-QC1和H-QC2)的合成，可参考现有文献(Qin,Q.-P.；et al.Metallomics,2018,10,1160-1169.)；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；et al.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备，在本申请中简写cis-PtCl2(DMSO)2。
实施例1
在100mL的高温耐压管中，准确称量2.0mmol的香豆素-喹啉衍生物H-QC1 和1.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2，混合均匀后，将固体溶解于25.0mL的甲醇和丙酮混合溶液中(V甲醇:V丙酮＝20:1)，在65℃下回流反应24小时，冷却至37℃，得到红棕色晶体。抽滤，固体经依次用甲醇、乙醚进行洗涤，分离出固体，45℃下真空干燥后得到目标的配合物QC1-Pt，产率为98.1％。
实施例2
在100mL的高温耐压管中，准确称量5.0mmol的香豆素-喹啉衍生物H-QC2 和1.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2，混合均匀后，将固体溶解于55.0mL的乙醇和水混合溶液中(V甲醇:V丙酮＝10:1)，在100℃下反应10小时，冷却至37℃，得到红棕色晶体。抽滤，固体经依次用甲醇、乙醚进行洗涤，分离出固体，45℃真空干燥后得到目标的配合物QC2-Pt，产率为88.7％。
实施例3
在100mL的高温耐压管中，准确称量10.0mmol的香豆素-喹啉衍生物H-QC1 和1.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2，混合均匀后，将固体溶解于80.0mL的乙醇和二甲基亚砜混合溶液中(V乙醇:V二甲基亚砜＝300:1)，在37℃下反应72小时，冷却至37℃，得到红棕色晶体，抽滤，固体经依次用甲醇、乙醚进行洗涤，分离出固体，45℃真空干燥后得到目标的配合物QC1-Pt，产率为75.0％。
实施例4
在100mL的高温耐压管中，准确称量2.0mmol的香豆素-喹啉衍生物H-QC2 和1.0mmol cis-PtCl2(DMSO)2，混合均匀后，将固体溶解于40.0mL的甲醇和二甲基亚砜混合溶液中(V甲醇:V二甲基亚砜＝55:1)，在37℃下反应6小时，冷却至37℃，得到红棕色晶体，抽滤，固体经依次用甲醇、乙醚进行洗涤，分离出固体，50℃真空干燥后得到目标的配合物QC2-Pt，产率为80.0％。
QC1-Pt和QC2-Pt的合成路线如下式所示：
实验例1
为进一步确定目标化合物QC1-Pt和QC2-Pt的结构，对实施例1～2产物的结构进行表征。
1.1配合物QC1-Pt的X-射线单晶衍射谱图如图1所示。
1.2对元素分析结果，如表1所示。
表1实施例中铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt的元素分析结果
由1.1和1.2的结果，可以确定所得红棕色的配合物QC1-Pt，其结构式如下：
1.3配合物QC2-Pt的X-射线单晶衍射谱图如图2所示。
由1.2和1.3的结果，可以确定所得红棕色的配合物QC2-Pt，其结构式如下：
实验例2
为了充分说明本发明所述的新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的用途，对实施例1～2的配合物QC1-Pt和QC2-Pt进行了体内外抗肿瘤活性实验。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺癌A549及其耐药株A549/DDP、人肺癌细胞NCI-H460、人卵巢癌SK-OV-3及其耐药株SK-OV-3/DDP以及人正常肝细胞HL-7702等6 种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL 链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的香豆素-喹啉衍生物H-QC1、H-QC2、铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt 的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下香豆素-喹啉衍生物H-QC1、H-QC2、铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于 96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算香豆素-喹啉衍生物H-QC1、H-QC2、铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt 对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2化合物对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看，香豆素-喹啉衍生物铂(II)配合物QC1-Pt和 QC2-Pt对所选的癌细胞均表现出一定的增殖抑制活性，均高于相应的香豆素- 喹啉衍生物H-QC1和H-QC2(IC50均大于100μM)。其中香豆素-喹啉衍生物铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt则靶向性抑制人肺癌耐药株A549/DDP的增殖，其IC50值分别为0.10±0.05μM和0.25±0.11μM，其活性比远远大于临床药物顺铂(IC50＝72.11±1.02μM)。另一方面，香豆素-喹啉衍生物铂(II)配合物QC1-Pt 和QC2-Pt对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，IC50均大于150μM，这是一个有积极意义的结果，表明香豆素-喹啉衍生物铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt 靶向抑制人肺癌耐药株A549/DDP的生长，同时还具有较低的毒性，即香豆素- 喹啉衍生物铂(II)配合物QC1-Pt和QC2-Pt具有一定的细胞毒性选择性。
因此，本发明所述的两种新型的香豆素-喹啉衍生物铂(II)配合物QC1-Pt和 QC2-Pt，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
以上所述为本发明的部分实施方式，并不限制于本发明。对本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和变型，也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：
2.一种新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式2所示：
3.权利要求1～2任意一项所述的新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将物质的量之比为2:1～10:1香豆素-喹啉衍生物与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
(2)将所得混合液在回流下进行配位反应，得到红棕色固体物质；
(3)将红棕色固体物质洗涤、干燥，即得目标产物。
4.权利要求3所述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，极性溶剂为甲醇或乙醇与二甲基亚砜、丙酮和水中任意一种或几种溶剂的组合。
5.权利要求3或4所述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂的用量为：每1mol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用25～80mL。
6.权利要求5所述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中配位反应的温度为37～100℃。
7.权利要求3所述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中配位反应的时间为6～72h。
8.权利要求3所述新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中洗涤时依次用甲醇、乙醚进行洗涤；所述干燥在真空条件下进行。
9.权利要求1～2任意一项所述的新型香豆素-喹啉-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910542536.9A CN110172075B (zh) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910542536.9A CN110172075B (zh) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110172075A true CN110172075A (zh) | 2019-08-27 |
| CN110172075B CN110172075B (zh) | 2022-03-11 |
Family
ID=67697559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910542536.9A Active CN110172075B (zh) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110172075B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113683644A (zh) * | 2021-08-26 | 2021-11-23 | 玉林师范学院 | 一种治疗顺铂耐药癌细胞的双喹啉铱配合物及其制备方法和应用 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3576012A (en) * | 1967-11-02 | 1971-04-20 | Hercules Inc | Nickel salts of iminoheterocyclicamides |
| SU675843A1 (ru) * | 1977-11-10 | 1980-02-25 | Научно-Исследовательский Институт Химии Саратовского Ордена Трудового Красного Знамени Государственного Университета Им. Н.Г.Чернышевского | Комплексы металлов платиновой группы с 3-аминокумарином, про вл ющие антифаговую активность |
| EP0345356A1 (en) * | 1987-11-11 | 1989-12-13 | Toray Industries, Inc. | Platinum complex and therapeutic agent for malignant tumor |
| WO2007006019A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | University Of South Florida | Materials and methods for screening, diagnosis and prognosis of conditions associated with stat protein expression |
| EP2438918A1 (en) * | 2008-07-31 | 2012-04-11 | Servicios Cientificos Neuroinnovation Ltda. | Benzimidazole-derived compounds used as markers in the case of neurodegenerative diseases |
| US20120090684A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Industrial Technology Research Institute | Organic dye, composite dye and dye-sensitized solar cells using the same |
| US8425921B1 (en) * | 2007-05-18 | 2013-04-23 | Heidi Kay | Lipid raft, caveolin protein, and caveolar function modulation compounds and associated synthetic and therapeutic methods |
| US20160043331A1 (en) * | 2014-07-29 | 2016-02-11 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Metal-assisted delayed fluorescent emitters containing tridentate ligands |
| CN105622674A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-06-01 | 东南大学 | 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法 |
| CN108383880A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-08-10 | 玉林师范学院 | 靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 |
| CN109111471A (zh) * | 2018-10-15 | 2019-01-01 | 南京农业大学 | 一种香豆素铜配合物及其制备方法和应用 |
| US20190013485A1 (en) * | 2014-01-07 | 2019-01-10 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Tetradentate Platinum And Palladium Complex Emitters Containing Phenyl-Pyrazole And Its Analogues |
-
2019
- 2019-06-21 CN CN201910542536.9A patent/CN110172075B/zh active Active
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3576012A (en) * | 1967-11-02 | 1971-04-20 | Hercules Inc | Nickel salts of iminoheterocyclicamides |
| SU675843A1 (ru) * | 1977-11-10 | 1980-02-25 | Научно-Исследовательский Институт Химии Саратовского Ордена Трудового Красного Знамени Государственного Университета Им. Н.Г.Чернышевского | Комплексы металлов платиновой группы с 3-аминокумарином, про вл ющие антифаговую активность |
| EP0345356A1 (en) * | 1987-11-11 | 1989-12-13 | Toray Industries, Inc. | Platinum complex and therapeutic agent for malignant tumor |
| WO2007006019A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | University Of South Florida | Materials and methods for screening, diagnosis and prognosis of conditions associated with stat protein expression |
| US8425921B1 (en) * | 2007-05-18 | 2013-04-23 | Heidi Kay | Lipid raft, caveolin protein, and caveolar function modulation compounds and associated synthetic and therapeutic methods |
| EP2438918A1 (en) * | 2008-07-31 | 2012-04-11 | Servicios Cientificos Neuroinnovation Ltda. | Benzimidazole-derived compounds used as markers in the case of neurodegenerative diseases |
| US20120090684A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Industrial Technology Research Institute | Organic dye, composite dye and dye-sensitized solar cells using the same |
| US20190013485A1 (en) * | 2014-01-07 | 2019-01-10 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Tetradentate Platinum And Palladium Complex Emitters Containing Phenyl-Pyrazole And Its Analogues |
| US20160043331A1 (en) * | 2014-07-29 | 2016-02-11 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Metal-assisted delayed fluorescent emitters containing tridentate ligands |
| CN105622674A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-06-01 | 东南大学 | 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法 |
| CN108383880A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-08-10 | 玉林师范学院 | 靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 |
| CN109111471A (zh) * | 2018-10-15 | 2019-01-01 | 南京农业大学 | 一种香豆素铜配合物及其制备方法和应用 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113683644A (zh) * | 2021-08-26 | 2021-11-23 | 玉林师范学院 | 一种治疗顺铂耐药癌细胞的双喹啉铱配合物及其制备方法和应用 |
| CN113683644B (zh) * | 2021-08-26 | 2022-05-20 | 玉林师范学院 | 一种治疗顺铂耐药癌细胞的双喹啉铱配合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110172075B (zh) | 2022-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107746418A (zh) | 一种靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(ii)配合物的合成及其应用 | |
| CN107629089B (zh) | 高活性的他克林-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN103450281B (zh) | 一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN106854210B (zh) | 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用 | |
| CN108774270A (zh) | 靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN104804046A (zh) | 一种铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN104610372A (zh) | 以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(ii)配合物的合成方法和应用 | |
| CN107501331B (zh) | 一种抑制skov3细胞的铂配合物及其合成方法 | |
| CN107400146A (zh) | 一种抗肿瘤金属铱(ⅲ)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN108774269A (zh) | 新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(ii)和钌(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN110330534A (zh) | 一种新型2-苯基吡啶类-铂(iv)前体抗癌配合物及其合成方法和应用 | |
| CN108659051A (zh) | 一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 | |
| CN110172075A (zh) | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN105949222A (zh) | 一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物及其合成与应用 | |
| CN104610373A (zh) | 一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(ii)配合物及合成方法和应用 | |
| CN107488198B (zh) | 一种色胺酮铂配合物及其合成方法与应用 | |
| CN108383880A (zh) | 靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 | |
| CN107501303B (zh) | 一种布洛芬与喹啉-8-甲醛席夫碱构筑的铜(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN103421048A (zh) | 一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴啡合铂(ii)及其合成方法和应用 | |
| CN109776623A (zh) | 一种含氟草酰胺同/异核化合物的制备方法与应用 | |
| CN108997436A (zh) | 一种新型瑞格非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN114539294A (zh) | 靶向人肺腺癌耐顺铂细胞白叶藤-菲罗啉锌(ii)配合物、合成方法及其应用 | |
| CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN109824735A (zh) | 一种萘酰亚胺-铂(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN101412737A (zh) | 抗肿瘤二吡啶甲基取代氨基酸锰配合物及其制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20190827 Assignee: Guangxi Xinghui Technology Co.,Ltd. Assignor: Yulin Normal University Contract record no.: X2022450000344 Denomination of invention: A Novel Coumarin Quinoline Platinum (II) Complex and Its Synthesis and Application Granted publication date: 20220311 License type: Common License Record date: 20221219 |