CN101412737A - 抗肿瘤二吡啶甲基取代氨基酸锰配合物及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有靶向性抗肿瘤新型小分子化合物及其制备技术领域，特指靶向性抗肿瘤二吡啶甲基取代氨基酸锰配合物及其制备方法和应用，用化学方法合成了两种新的手性二吡啶甲基取代氨基酸类化合物(L－构型)及四个新的二吡啶甲基取代氨基酸类配体锰配合物，并运用物理手段确定了配合物的结构。体外抗肿瘤活性测试研究了配合物对肿瘤细胞的影响，发现油脂分布系数较小(水溶性更好)的锰配合物对肿瘤细胞A549，Hela、HepG－2，Eca109生长均有强的抑制作用，且L－构型配体合成的锰配合物对肿瘤细胞识别能力更强。锰配合物在体动物试验数据表明配合物有较好的抑瘤作用。锰配合物与线粒体有直接的作用，新的锰配合物可作为新的以线粒体为靶点抗肿瘤活性药用分子。

Description

抗肿瘤二吡啶甲基取代氨基酸锰配合物及其制备和应用

技术领域

本发明涉及具有靶向性抗肿瘤新型小分子化合物及其制备技术领域，特指靶向性抗肿瘤二吡啶甲基取代氨基酸锰配合物及其制备方法和应用。

背景技术

传统的化疗药物通过破坏DNA的结构、抑制相关蛋白质的表达、干扰肿瘤组织的代谢等来杀死肿瘤细胞，但是化疗药物的选择性差，在取得治疗效果的同时，常出现不同程度的毒副作用，杀死肿瘤细胞的同时，也可以导致机体正常细胞的损伤、死亡。因此，研发新型、强效、低毒的抗肿瘤药物是生命科学领域的重要课题。

早期的无机抗肿瘤药物多是围绕着经典铂类抗肿瘤药物即以顺铂为模式的二价铂类配合物进行的，科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究工作，这些研究工作大多是围绕着经典铂类抗肿瘤药物即以顺铂为模式的二价铂类配合物进行的，已有四项铂类抗肿瘤专利报道(CN 86106751抗肿瘤铂配合物及其制备和应用；CN 87104027新顺铂铬合物，其小鼠抗肿瘤组合物及其制备过程；CN 89106648.9铂-(IV)-二胺复合物；CN95103058.2新的抗肿瘤铂络合物)，但铂类抗肿瘤药物具有毒副作用和交叉耐药性等缺点(杨宁，国际泌尿系统杂志，2006，26(6)，849)。顺铂剂量依赖的肾毒性限制了其临床治疗肿瘤的效果。

随后许多非铂族金属的配合物，都显示对人和实验动物肿瘤有效，如膦基-烃基VIII族金属络合物具有良好在抗肿瘤方面的应用(CN 92104058.X制备膦基-烃基VIII族金属络合物及含有这些络合物的抗肿瘤组合物方法其小鼠抗肿瘤组合物及其制备过程)。已报道的抗肿瘤配合物主要包括过渡金属钛、钒、铌、钼、铼、钌、铑、铱、铂以及铜和金等重金属元素配合物(Dreicer R.，Propert K.J.，Roth B.J.，et al，Cancer，1997，79(1)：110.曲平，何华，化学进展，2006，18(12)，1646。李风华，吴红星，林华宽，高等学校化学学报，2006，27(10)，1800)。这些配合物多数是以DNA为靶点，体外与小牛胸腺DNA显示较强的插入作用，键合常数达10⁴-10⁵，但是多数配合物对肿瘤细胞识别功能弱，干扰正常细胞的DNA的功能。因此高效低毒性新的靶向性抗肿瘤配合物的设计和合成是一个挑战(Hambley T W，J.Chem.Soc.Dalton Trans.2007，4929-4937)。

线粒体(mitochondria)除了作为能量工厂提供ATP、还能生成活性氧(ROS)，参与细胞氧化还原信号转导，调控细胞凋亡，甚至被誉为“细胞死亡的开关”。1999年Science发表系列论文(如Comeback M A，Science 1999：1475)，集中阐述了线粒体功能及相关疾病的研究进展，强调线粒体生物医学的研究是当代生命科学和分子医学最活跃的新生长点和前沿之一。目前，线粒体已被证实参与多种疾病的发生、发展过程。线粒体作为“细胞死亡的开关”成为抗肿瘤药物研究的靶点(Armstrong J S，Brit.J.Pharm.，2007，151，1154)。在我们前期工作中发现有抗肿瘤和影响线粒体功能的锰配合物(陈秋云，黄娟，郭文杰，高静，中国发明专利，CN200710192228.5)。但这些锰配合物难溶于水，对正常细胞的生长也有不同程度的抑制作用。为提高配合物对肿瘤细胞的识别能力和改善配合物的水溶性，进一步研究我们设计并制备了系列手性配体的锰配合物，发现其具有抗肿瘤活性及对肿瘤细胞靶向性更强的特点。

发明内容

本发明的目的是提供新的靶向性抗肿瘤二吡啶甲基取代氨基酸锰配合物及其制备方法和应用。发现这类锰配合物中其水溶性更好，手性配体的锰配合物对肿瘤细胞的识别能力更强；脂溶性锰配合物体外抗肿瘤活性相对较低。

本发明用化学方法合成了两种新的手性二吡啶甲基取代氨基酸类化合物(L-构型)及四个新的二吡啶甲基取代氨基酸类配体锰配合物，并运用物理手段确定了配合物的结构。体外抗肿瘤活性测试研究了配合物对肿瘤细胞的影响，发现油脂分布系数较小(水溶性更好)的锰配合物对肿瘤细胞A549，Hela、HepG-2，Eca109生长均有强的抑制作用，且L-构型配体合成的锰配合物对肿瘤细胞识别能力更强。锰配合物在体动物试验数据表明配合物有较好的抑瘤作用。锰配合物与线粒体有直接的作用，新的锰配合物可作为新的以线粒体为靶点抗肿瘤活性药用分子。

一种锰配合物，是一氯(二(2-吡啶甲胺基)乙酸)合锰(II)，分子式为C₁₄H₁₄ClN₃O₂Mn，结构式如式3；或是二氯-(L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙酯)合锰(II)，分子式为C₁₇H₂₁Cl₂N₃O₂Mn，结构式如式4；或是一氯(L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸)合锰(II)，分子式为C₁₅H₁₆ClMnN₃O₂，结构式如式5；或是二(一氯(L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸合双锰(II)，分子式为C₃₀H₃₂Cl₂N₆O₄Mn₂，结构式如式6。

           式3                            式4

      式5                             式6

式3简写为：L¹MnCl，其中L¹代表：二(2-吡啶甲胺基)乙酸，结构为式7。

式4简写为：L²MnCl₂，其中L²代表：L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙酯，结构为式1。

式5简写为：L³MnCl，其中L³代表：L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸)，结构为式2。

式6简写为：L³ ₂Mn₂Cl₂，其中L³代表：L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸)，结构为式2。

L表示配体为L构型。

       式1                        式2

式7

制备上述所说锰配合物的方法是：

将配体二(2-吡啶甲胺基)乙酸和MnCl₂按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，控制在30-80℃反应时间2-8小时，去溶液获得式3的锰配合物L¹MnCl；

或者是：将配体L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸和MnCl₂按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，控制在30-80℃反应时间2-8小时，去溶液获得式5的锰配合物L³MnCl。

或者是：将配体L-二-(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂和MnCl₂按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，控制在20-80℃反应时间3-10小时，蒸去乙醇获得式4的锰配合物L²MnCl₂。

或者是：将配体L-二-(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂和MnCl₂按摩尔比1：1加入水溶液中，加入1.2-1.8摩尔的NaOH，控制在20-80℃反应时间3-10小时，蒸去乙醇获得式6的锰配合物L³ ₂Mn₂Cl₂。

上述所说的锰配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是用于制备以线粒体为靶点抗肿瘤活性药物。

本发明用化学方法合成了新的二吡啶甲基胺类配体的锰配合物，并运用物理手段确定了配合物的结构。体外抗肿瘤活性测试研究了配合物对肿瘤细胞的影响，发现锰配合物L¹MnCl、L³MnCl、L³ ₂Mn²Cl₂均有较好的水溶性，油脂分布系数在0.02-0.072；其对肿瘤细胞A549，Hela、HepG-2，和Eca109生长均有强的抑制作用。而L²MnCl₂为脂溶性配合物，其体外抗肿瘤活性小于相应的水溶性配合物。四个锰配合物均能抑制钙离子诱导的线粒体肿胀，说明这四个锰配合物与线粒体有直接作用。L³MnCl在体抗肿瘤实验表明在体抑瘤实验表明，L³MnCl具有较好的抑瘤效果，10mg/kg的抑瘤率与20mg/kg的CTX作用相当，但小鼠体重没有下降，说明化合物低毒性，可作为新的以线粒体为靶点低毒性抗肿瘤活性药用分子。

附图说明

图1是锰配合物[L³MnCl]对50μmolCa²⁺诱导的小鼠肝脏线粒体肿胀的影响。

锰配合物[L³MnCl]剂量依赖性地对抗Ca²⁺诱导的线粒体肿胀。不同浓度的锰配合物在30℃下孵育线粒体悬液3分钟后，加入CaCl₂(终浓度为50μmol/L)，在540nm处用酶标仪测定8分钟内的吸光强度，每30秒测一次。CsA(环孢菌素A)和EGTA(Ca²⁺鳌合剂)为阳性对照药。

图2：L³MnCl对荷瘤小鼠(Hepes)的瘤重和净体重的影响

A：Control    B：CTX 20mg/kg    C：L³MnCl 1mg/kg    D：L³MnCl 5mg/kg    E：L³MnCl 10mg/kg    ^*p<0.05，vs Control    #p<0.05，vs CTX

具体实施方式

1、试剂和原料

实验中所用试剂均为分析纯，除特别注明外，未经进一步处理。元素分析用Carlo-Erba-1106型元素分析仪测定，红外光谱用Fr-IR 169(固体用KBr压片)。

抗肿瘤试验试剂如下：(1)RPMI 1640培养基(RPMI 1640+10％小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHCO₃ 2.2g/l+青霉素0.13g/l+链霉素0.15g/l)。(2)高糖DMEM培养基(DMEM+10％小牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO₃ 2.2g/l+青霉素0.13g/l+链霉素0.15g/l)。(3)MTT(美国Amresco公司产品)。

2、锰配合物的合成：

实施例1(最佳反应条件举例)：

将配体二(2-吡啶甲胺基)乙酸(L¹)和MnCl₂按摩尔比1：1溶于水溶液中，控制反应温度为50℃，反应时间为3小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L¹MnCl]或。Yield：80％.分子式：C₁₄H₁₄ClN₃O₂Mn。元素分析：实测值C，48.78％；H，4.03％；N，12.09；Mn，15.92％；计算值C，48.50；H，4.07；N，12.12；Mn，15.85％。红外光谱数据(IR，cm-1)：2936，1624，1572，1493，1035，841，776，506。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂)(L²)和MnCl₂按摩尔比1：1溶于水溶液中，最佳反应温度为50℃，最佳反应时间为3小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L²MnCl₂]或。Yield：82％.分子式：C₁₇H₂₁Cl₂N₃O₂Mn。元素分析：实测值C，48.18％；H，4.93％；N，9.79；Mn，13.04％；计算值C，48.02；H，4.98；N，9.88；Mn，12.92％。红外光谱数据(IR，cm-1)：2936，1735cm^-1，1624，1575，1493，1035，841，778，506。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基丙酸)(L³)和MnCl₂按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，加入NaOH0.25克，控制反应温度为48℃，反应时间为6小时，蒸去乙醇获得谈黄色锰配合物：[L³MnCl]。Yield：78％.80％.分子式：C₁₅H₁₆ClMnN₃O₂。元素分析：实测值C，46.07％；H，3.93％；N，11.46；Mn，14.91％；计算值C，49.95％；H，4.47％；N，11.65；Mn，15.63％。红外光谱数据(IR，cm-1)：2942，1614，1570，1493，1035，841，779，506。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂)(L²)和MnCl₂及三乙胺按摩尔比1：1：1混合于THF-水(1：1)溶液中，控制反应温度为50℃，反应时间为4小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L₃₂Mn₂Cl₂]或。Yield：82％.分子式：C₃₀H₃₂Cl₂N₆O₄Mn₂。元素分析：实测值C，46.07％；H，3.93％；N，11.46；Mn，14.91％；计算值C，49.95％；H，4.47％；N，11.65；Mn，15.63％。红外光谱数据(IR，cm-1)：2942，1614，1570，1493，1035，841，779，506。

实施例2：

将配体二(2-吡啶甲胺基)乙酸(L¹)和MnCl₂按摩尔比1：1.3溶于水溶液中，控制反应温度为80℃，反应时间为6小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L¹MnCl]或。Yield：74％.分子式：C₁₄H₁₄ClN₃O₂Mn。

将配体二(2-吡啶甲胺基)丙酸(L²)和MnCl₂按摩尔比1：1.2溶于甲醇溶液中，加入NaOH 0.45克，控制反应温度为78℃，反应时间为8小时，蒸去甲醇获得谈黄色锰配合物：[L²MnCl]。Yield：65％.分子式：C₁₇H₂₁Cl₂N₃O₂Mn。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基丙酸)(L³)和MnCl₂按摩尔比1：1.2溶于甲醇溶液中，加入NaOH 0.45克，控制反应温度为68℃，反应时间为6小时，蒸去甲醇获得谈黄色锰配合物：[L³MnCl]。Yield：70％.C₁₅H₁₆ClMnN₃O₂。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂)(L²)和MnCl₂及三乙胺按摩尔比1：2：2混合于THF-水(1：2)溶液中，控制反应温度为80℃，反应时间为8小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L³ ₂Mn₂Cl₂]或。Yield：72％.分子式：C₃₀H₃₂Cl₂N₆O₄Mn₂。

实施例3：

将配体二(2-吡啶甲胺基)乙酸(L¹)和MnCl₂按摩尔比1：1.1溶于水溶液中，控制反应温度为30℃，反应时间为2小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L¹MnCl]或。Yield：44％.分子式：C₁₄H₁₄ClN₃O₂Mn。

将配体二(2-吡啶甲胺基)丙酸(L²)和MnCl₂按摩尔比1：1.2溶于甲醇溶液中，加入NaOH 0.15克，控制反应温度为30℃，反应时间为8小时，蒸去甲醇获得淡黄色锰配合物：[L²MnCl]。Yield：45％.分子式：C₁₇H₂₁Cl₂N₃O₂Mn。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基丙酸)(L³)和MnCl₂按摩尔比1：1.1溶于甲醇溶液中，加入NaOH 0.25克，控制反应温度为38℃，反应时间为3小时，蒸去甲醇获得淡黄色锰配合物：[L³MnCl]。Yield：40％.C₁₅H₁₆ClMnN₃O₂。

将配体L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂)(L²)和MnCl₂及三乙胺按摩尔比1：1.5：1混合于THF-水(1：2)溶液中，控制反应温度为30℃，反应时间为3小时，去溶液获得黄色锰配合物：[L³ ₂Mn₂Cl₂]或。Yield：42％.分子式：C₃₀H₃₂Cl₂N₆O₄Mn₂。

3油脂分配系数的测定：

(1)溶剂的预饱和。将20mL正辛醇与200mL蒸馏水在震荡器上震荡24h，使二者相互饱和，静止分层4h后，两相分离，保存备用。

(2)分配系数的测定。①分别移取0.5mL锰配合物的标准溶液于5mL容量瓶中，用上述处理过的被水饱和的正辛醇稀释至刻度，溶液浓度分别为116μg/mL、264μg/mL、152μg/mL和152μg/mL。②分别移取1mL上述溶液于4个塑料瓶中，取上述被正辛醇饱和过的蒸馏水9mL于塑料瓶中盖紧盖子，置于HY-2型调速多用震荡器上，分别震荡10h。将震荡过的样品转于离心管中，用离心机离心分离，再用紫外可见分光光度计测定水相的吸光度。用上述预饱和蒸馏水作参比。正辛醇-水分配系数用下式计算：

K_ow＝(C₀ V₀-C_w V_w)/C_w V_w

式中：K_ow为分配系数；C₀、V₀为没开始振荡之前有机相的初始浓度和体积；C_w、V_w分别为平衡时有机化合物在水相中的浓度和体积。数据列于表1。

表1 锰配合物的正辛醇-水分配系数(K_ow)

由表1中数据可以看出配合物L²MnCl的K_ow值最大，这说明配合物L²MnCl的亲脂性相对较好，其余三个配合物的K_ow值在0.032-0.072之间，亲水性相对较大。体外细胞实验表明有较好亲水性的锰化合物对肿瘤细胞的抑制作用较强。

4、抗肿瘤活性测定(以实施例1化合物为受试化合物)

筛选的细胞株有：Hepg2，Eca109，Hela(由江苏大学药学院提供)。测定采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值。

操作步骤如下：

4.1.1 接种：取处于指数生长期，状态良好的细胞一瓶，加入适量胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，用含12％小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培养液配成细胞悬液，计数，并将细胞密度调整稀释至2.2*10⁴/ml.取细胞悬液接种于96孔板上，180ul/孔(含肿瘤细胞4000/孔)。

4.1.2 培养：将培养板转入恒温CO₂培养箱中，在37℃，5％CO₂及饱和湿度条件下培养24小时。

4.1.3 加药：受试化合物先用DMSO或超纯水配制成0.1M浓度，再作4个稀释度，

浓度依次为10^-4M，10^-5M，10^-6M，10^-7M。加入受试化合物，20ul/孔，培养48小时。每组设3个平行孔，并重复3次。

4.1.4 染色：

3.1.4.1 将MTT加入96孔板(贴壁细胞)中，20ul/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入DMSO100ul/孔，置平板摇床上震荡5分钟。

4.1.4.2 将MTT加入96孔板中(悬浮细胞)，20ul/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20％ SDS 50ul/孔，置于培养箱中过夜。

4.1.5 测定：酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。

4.2 数据处理：

4.2.1 细胞抑制率的计算：

对照组平均OD值-给药组平均OD值

抑制率＝-----------------------------------×100％

对照组平均OD值.

IC50的计算：根据中国药科大学新药筛选中心提供的IC50软件计算所得。

MTT法测试结果示于表2。

表2 锰配合物对癌细胞抑制作用MTT实验数据

体外抗肿瘤活性实验结果显示锰配合物[L¹MnCl]，[L³MnCl]和[L³ ₂Mn₂Cl₂]对四种癌细胞半数抑制率需要的化合物浓度IC50均小于10umol/L，锰配合物[L³MnCl]和[L³ ₂Mn₂Cl₂]四种癌细胞半数抑制率需要的化合物浓度为IC50为在0.3-6umol/L。而MnCl₂在小于300umol/L对肿瘤细胞的生长没有抑制作用。这说明我们新合成的锰配合物具有更好的抗肿瘤活性，IC50数据显示L-构型配体的锰配合物[L³MnCl]和[L³ ₂Mn₂Cl₂]抗肿瘤活性增强，说明[L³MnCl]和[L³ ₂Mn₂Cl₂]锰配合物可作为优选的肿瘤细胞选择抗癌药用小分子化合物。

L³MnCl在体抗肿瘤活性数据列于表3和图2(见具体实施3)。

L³MnCl在体抗肿瘤实验表明在体抑瘤实验表明，L³MnCl具有较好的抑瘤效果，10mg/kg的抑瘤率与20mg/kg的CTX作用相当，但小鼠体重没有下降，说明化合物低毒性

4.3 L³MnCl在体抑瘤实验：

Heps腹水瘤株在腹水瘤模型鼠腹腔内培养7天后，将腹水瘤模型鼠处死，处死后泡75％乙醇5min，腹腔穿刺取腹水瘤模型鼠腹水，调整细胞浓度2×107个/ml，无菌条件下，取0.2ml Heps(4×10⁶个/只)瘤细胞悬液接种于60只ICR小鼠腋下，24小时后，随机分成6组，每组10只，腹腔注射给药。模型对照组(生理盐水)，环磷酰胺(CTX)组(20mg/kg)，，L³MnCl组(1mg/kg)，L³MnCl组(5mg/kg)L³MnCl组(10mg/kg)，每只小鼠的注射量均为0.4ml，每隔24小时一次，连续10天。数据示于表3。

表3.L³MnCl对小鼠移植性肿瘤Hepes的抑制率(n＝10)

5：锰配合物与线粒体作用实验：

肿胀程度根据线粒体悬液在波长为540nm处的吸光值的变化进行测定。制备的肝脏线粒体按0.5～1.0mg蛋白·ml^-1重悬于线粒体缓冲液(125mmol·L^-1sucrose，50mmol·L^-1KCl，2mmol·L^-1KH₂PO₄，5mmol·L^-1succinate acid，5μmol·L^-1rotenone，10mmol·L^-1Hepes，pH7.4)中，加入50μmol·L^-1Ca²⁺(30℃)。检测加入Ca²⁺后5min内吸光值的变化(ΔA)，ΔA值越大，表明线粒体肿胀度越高。在观察化合物作用的实验中，化合物先加入线粒体悬液中，孵育3min，加入Ca²⁺，每30S测一次吸光值。最后以时间为横坐标，ΔA 540nm为纵坐标作图。如图1。

Claims (4)

1、一种锰配合物，是一氯(二(2-吡啶甲胺基)乙酸)合锰(II)，分子式为C₁₄H₁₄ClN₃O₂Mn，结构式如式3；或是二氯-(L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸乙酯)合锰(II)，分子式为C₁₇H₂₁Cl₂N₃O₂Mn，结构式如式4；或是一氯(L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸)合锰(II)，分子式为C₁₅H₁₆ClMnN₃O₂，结构式如式5；或是二(一氯(L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸合双锰(II)，分子式为C₃₀H₃₂Cl₂N₆O₄Mn₂，结构式如式6：

       式3                           式4

      式5                        式6

2、一种制备权利要求1所说的锰配合物的方法，其特征是：

将配体(2-吡啶甲胺基)乙酸和MnCl₂按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，控制在30-80℃反应时间2-8小时，去溶液获得式3的锰配合物；

或者是：将配体L-二(2-吡啶甲胺基)丙酸和MnCl₂按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，控制在30-80℃反应时间2-8小时，去溶液获得式5的锰配合物；

或者是：将配体L-二-(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂和MnCl₂(按摩尔比1：1溶于乙醇溶液中，控制在20-80℃反应时间3-10小时，蒸去乙醇获得式4的锰配合物；

或者是：将配体L-二-(2-吡啶甲胺基)丙酸乙脂和MnCl₂(按摩尔比1：1加入水溶液中，加入1.2-1.8摩尔的NaOH，控制在20-80℃反应时间3-10小时，蒸去乙醇获得式6的锰配合物。

3、权利要求1所述的的锰配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、根据权利要求3所述的应用，其特征在于：是在制备以线粒体为靶点抗肿瘤活性药物中的应用。

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