CN114957340B - 一种诱导铁死亡的双核铱配合物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双核铱配合物，结构式如式(I)所示：其中，式(I)所示配合物命名为Ir‑pq‑2S。本发明对该双核铱配合物的抗癌活性与机制进行了研究。结果显示，该配合物具有优异的抗肿瘤活性和光动力治疗活性，可以作为一种潜在的诱导癌细胞铁死亡和凋亡的新型治疗药物。

Description

一种诱导铁死亡的双核铱配合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。更具体地，涉及一种双核铱配合物的制备方法及其抗肿瘤应用。
背景技术
铁死亡作为近年来发现的一种新兴的细胞死亡形式，它区别于凋亡、自噬和坏死等传统细胞传统死亡方式，主要依赖位于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物的积累来诱导细胞死亡。在细胞形态上，主要表现为细胞线粒体变小，膜密度增高，线粒体嵴减少甚至消失，细胞膜断裂或出泡，但是细胞核形态不受影响。在细胞成分上，主要表现为脂质过氧化物的积累，活性氧增高，铁离子积累。此外，GSH的缺乏使细胞不能清除脂质过氧化物，从而造成铁死亡。铁死亡在本质上是细胞内脂质氧化物的代谢障碍，从而在铁离子的作用下产生异常代谢，产生大量脂质过氧化物，造成细胞内氧化还原失衡，诱发细胞的死亡。与此同时，大量研究表明，铁死亡可以抑制肿瘤细胞增殖，因此铁死亡成为了目前抗肿瘤的研究热点。
铂类药物在癌症的治疗中取得了令人瞩目的成就，但是仍然没能充分解决与顺铂类似的许多缺点，其严重的副作用和耐药性，限制了铂类药物在临床上的适用范围。因此，寻找具有不同作用机理的新型金属抗癌药物，以改良或补充现有铂类药物的性能是当前的研究热点。由于传统的金属抗肿瘤药物大多以双链DNA作为作用靶点，因此很难打破铂类药物的种种限制。
环金属铱配合物具有量子产率高、斯托克斯位移大、发光寿命长、光稳定性好和细胞渗透能力强等优点，在生物成像和生物传感等方面有着广泛的应用。此外，这类环金属铱配合物高效的抗癌活性和新颖机制，可以与DNA或蛋白激酶等靶点作用，从而诱导细胞凋亡，已经引起了大家的广泛关注。目前，可以诱导癌细胞铁死亡的环金属铱配合物极少见到报道。因此，探索环金属铱配合物诱导癌细胞铁死亡机制，以及其更多的功效和作用，对于抗肿瘤的研究具有非常重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有抗肿瘤金属药物的缺陷和不足，提供一种可以诱导铁死亡和凋亡的双核铱配合物的制备方法及其抗肿瘤应用。
本发明的目的是提供一种可以诱导铁死亡和凋亡的双核铱配合物。
本发明另一目的是提供上述双核铱配合物的制备方法。
本发明再一目的是提供上述双核铱配合物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明一种双核铱配合物，结构式如式(I)所示：
其中，式(I)所示化合物分别命名为配合物Ir-pq-2S。
本发明还提供了一种上述双核铱配合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.制备配体L，包括如下步骤：
S11.将2,2’-二硫代二苯甲酸、4-羟甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶、缩合剂和催化剂在第一溶剂中反应；
S12.反应后加入第二溶剂洗涤，萃取有机相，干燥浓缩，柱层析，得白色固体，即为配体L。
优选的，所述的第一溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷；所述第二溶剂为水。
优选的，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或者二环己基碳二亚胺(DCC)或者2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或者O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。
优选的，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者三乙胺(Et3N)。
更优选的，将化学计量比为1:2.2:3:3的2,2’-二硫代二苯甲酸，4-羟甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶，EDC和DMAP在二氯甲烷中搅拌反应24小时，水洗反应液，有机相浓缩，层析过柱，得白色固体，即为配体L。
S2.制备配合物Ir-pq-2S，包括如下步骤:
S21.将铱二聚物前体Ir[(pq)2]2Cl和配体L混合，在第一溶剂中回流反应5小时；其中，pq为2-苯基喹啉；
S22.反应结束后，加入NH4PF6，室温下继续反应3小时，减压蒸馏，水洗涤，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析，得橙色固体，干燥即得目标配合物；
其中，S22所述第一溶剂为体积比1:1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
优选地，将化学计量比为1:2.1:2.1的铱二聚物前体Ir[(pq)2]2Cl和配体L在二氯甲烷和甲醇的混合液中回流5小时，再加入4倍化学当量的NH4PF6于室温下继续3小时，减压蒸馏，水洗涤，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析，得橙色固体，干燥即得目标配合物。
利用上述制备方法制备得到的双核铱配合物在本发明的保护范围之内。
另外，本发明还提供上述双核铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物可以诱导铁死亡；所述肿瘤为宫颈癌、乳腺癌或骨癌。
同时，本发明还提供上述双核铱配合物在制备肿瘤光动力治疗药物中的应用。优选地，所述的肿瘤为宫颈癌、乳腺癌或骨癌。
与传统抗肿瘤金属药物顺铂相比，铱配合物具有新颖的抗肿瘤机制，可以克服传统药物的耐药性，其潜在的光动力治疗效果，可以有效降低药物本身的毒副作用。本发明人前期研究工作报道了系列铱-N-杂环卡宾配合物，该N-杂环卡宾配合物能够实现线粒体靶向抗肿瘤作用，可以诱导凋亡和线粒体自噬。本发明通过大量的研究和探索，制备了一种对双核铱配合物，并对其抗肿瘤活性和机制进行了研究，结果显示，该双核配合物具有优异的抗肿瘤活性和光动力治疗活性，首次发现其抗肿瘤作用机制主要是诱导癌细胞铁死亡，同时也能诱导癌细胞凋亡。
本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种双核铱配合物，此类双核铱配合物具有优异的抗肿瘤活性，同样条件下，其抗肿瘤活性大于是顺铂的4倍。
该双核铱配合物具有优秀的光动力治疗活性，425nm光照后，抗肿瘤活性大约提高11倍，可以作为一种潜在的光动力治疗药物。
该双核铱配合物可以显著增加细胞内活性氧水平，激活细胞内的caspase-3/7活性，从而诱导细胞凋亡。
该双核铱配合物可以下调细胞内铁死亡的关键因子GPX4蛋白的表达，诱导癌细胞铁死亡。
另外，本发明所述的具有抗肿瘤活性的双核铱配合物，包含金属离子，其本身带电荷，相对于传统的有机小分子来说，增加了一定的水溶性，而且金属配合物具有多配位构型，可以进行不同配体的修饰。
附图说明
图1是实施例3中配合物Ir-pq-2S对肿瘤细胞活性氧水平的影响。
图2是实施例3中配合物Ir-pq-2S对肿瘤细凋亡的影响。
图3是实施例3中配合物Ir-pq-2S对肿瘤细胞中caspase-3的激活作用。
图4是实施例4中配合物Ir-pq-2S对肿瘤细胞铁死亡中蛋白表达的影响。
图5是实施例4中配合物Ir-pq-2S对肿瘤细胞铁死亡中细胞形态的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
制备配合物Ir-pq-2S
(1)制备配体L：4-羟甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶(1.10g,3.6mmol)和2,2’-二硫代二苯甲酸(0.3g,1.5mmol)溶解在50mL CH2Cl2中，然后加入EDC(0.68g,3.6mmol)和DMAP(0.074g,0.6mmol)。室温下反应24小时，萃取，水洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸馏。柱层析，得白色固体产物(0.51g,50.3％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝5.0Hz,2H),8.54(d,J＝5.0Hz,2H),8.49(s,2H),8.26(s,2H),8.20–8.15(m,2H),7.79(dd,J＝8.2,0.9Hz,2H),7.48–7.40(m,4H),7.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.25(d,J＝1.0Hz,1H),7.15(d,J＝5.8Hz,2H),5.52(s,4H),2.45(s,6H).
ESI-MS：理论值：m/z 671.80[M+H]+；实验值：m/z 671.18[M+H]+。
(2)制备配合物Ir-pq-2S：
将[Ir(pq)2Cl]2(0.1mmol,0.11g)和配体L(0.21mmol,0.11g)加入到CH2Cl2(25mL)和CH3OH(25mL)的混合溶剂中。氮气保护下加热回流5小时。向反应结束后，加入NH4PF6(0.4mmol,0.065g)，室温下反应3小时，减压蒸馏，将残余物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤。合并有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析，得橙色固体产物(0.11g,50.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.64–8.49(m,10H),8.38(s,2H),8.30(d,J＝7.7Hz,4H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(d,J＝5.8Hz,2H),7.96(d,J＝5.7Hz,2H),7.95–7.90(m,4H),7.88(d,J＝5.9Hz,2H),7.62(q,J＝9.4,8.9Hz,4H),7.55(d,J＝6.2Hz,2H),7.47–7.40(m,4H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.7Hz,6H),7.14–7.05(m,4H),6.82(t,J＝6.6Hz,4H),6.42(dd,J＝13.1,7.6Hz,4H),5.54(s,4H),2.41(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ170.22,165.48,155.59,154.79,154.45,152.18,151.49,149.63,148.03,147.34,147.17,146.25,140.87,139.47,134.57,134.26,131.49,131.05,129.87,129.66,128.14,127.93,127.24,126.80,126.59,125.71,125.41,124.60,124.41,123.13,122.73,118.66,65.00,21.19.
ESI-MS：理论值：m/z 936.12[(M-PF6)/]2+；实验值：m/z 936.53[(M-PF6)/]2+。
实施例2
配合物Ir-pq-2S的抗肿瘤活性
1、本实施例对本发明制备的双核铱配合物抗肿瘤活性进行评价，以药物cisplatin为对照，分组情况如下：
对照组：药物cisplatin；实验组：双核配合物Ir-pq-2S。
2、细胞毒性采用四唑盐(MTT)比色法测定，具体测定方法如下：
将细胞用质量体积比为0.25％的胰蛋白酶消化成单细胞悬液，采用血球计数板进行活细胞数记录，调整活细胞浓度为5*104/mL，接种于96孔培养板，每孔160μL，培养24小时后，再分别加入不同浓度药物，置37℃，在含5％CO2的培养箱中孵育48小时，于结束前4小时加入MTT 20μL/孔，4h后弃上清液，加入DMSO 150μL/孔，振荡10分钟左右，酶标仪测定OD值，波长设置为595nm，按下列公式计算存活率，同时作图并求得半数杀伤浓度(IC50)，评价药物的细胞毒性。
存活率％＝加药孔平均OD值/对照孔平均OD值*100％。
受试细胞株分别为HeLa(人宫颈癌细胞株)，MCF-7(人乳腺癌细胞株)和143B(人骨肉瘤细胞株)。
光毒性实验过程与细胞毒性实验过程类似，区别在于在光毒性实验过程中，加入不同浓度药物12小时后，将细胞与50mW·cm-2的425nm下光照3分钟，后续处理与细胞毒性实验完全一致。(PI代表光毒性系数)
结果显示，本发明所得双核配合物Ir-pq-2S在黑暗和光照条件下对多种肿瘤细胞株增殖的IC50值如表1所示：配合物Ir-pq-2S的暗毒性是顺铂的4倍左右，但是配合物Ir-pq-2S经425nm激光照射后，细胞毒性增加11倍左右，表现出良好的抗肿瘤及光动力潜力。
表1双核配合物Ir-pq-2S对各种癌细胞的IC50值
实施例3
配合物Ir-pq-2S诱导细胞凋亡实验
本实施例对本发明制备的配合物Ir-pq-2S发挥抗肿瘤作用的机制进行解释。通过流式细胞仪测定本发明制备的配合物Ir-pq-2S对肿瘤细胞的线粒体膜电位、活性氧水平、诱导细胞凋亡能力及caspase 3/7活性的影响。
1、配合物对细胞内活性氧水平影响，具体测定方法如下：
将HeLa细胞接种于Corning的6孔板中，培养24小时后，加入10μM配合物处理6小时后(光照组，孵育3小时后，50mW·cm-2的425nm光照3分钟，再继续孵育3小时)，用胰酶消化，离心，PBS洗涤两次，细胞用溶于无血清的培养基中的10μM DCFH-DA于37℃避光染色20分钟，离心弃上清，用无血清的培养基洗涤三次，用500μL无血清培养基重悬，用300目尼龙膜过滤后立刻用流式细胞仪检测，数据用BDFACSCaliburTM软件采集并用Tree Star的FlowJo软件分析。
结果显示，本发明所得配合物Ir-pq-2S在黑暗和光照条件下，都可以显著增加细胞内活性氧水平，其结果如附图1所示。
2、配合物诱导细胞凋亡活性测定：
磷脂酰丝氨酸外翻的观察，利用Sigma-Aldrich的Annexin V-FITC试剂盒检测。细胞培养于Corning的6孔培养板中，培养24小时后加入不同浓度的配合物Ir-pq-2S处理孵育24小时(光照组，孵育12小时后，50mW·cm-2的425nm光照3分钟，再继续孵育12小时)，分别收集细胞，并以没有加入药物处理的细胞作为对照组。PBS洗涤两次，按照试剂盒的说明书提供的染色方案染色，然后用流式细胞仪进行检测，运用FlowJo 7.6.1软件(Tree Star,OR,美国)进行数据分析，每个样本收集10000个细胞。Annexin V呈阳性的细胞被认为是凋亡细胞。
结果显示，本发明所得配合物Ir-pq-2S在黑暗能轻微诱导细胞凋亡，但是在光照条件下，42.1％(5μM)和68.2％(10μM)的细胞发生凋亡，说明配合物Ir-pq-2S具有很强的光动力效果，结果如附图2所示。
3、细胞内caspase-3/7活性测定：
将HeLa细胞接种于96孔白板中，药物处理12小时后(光照组，孵育6小时后，50mW·cm-2的425nm光照3分钟，再继续孵育6小时)，用3/7Assay试剂盒测定(购自Promega公司)，按照说明书的方法测定caspase-3/7的活性。
结果显示，本发明所得配合物Ir-pq-2S在黑暗和光照条件下，能激活细胞内的caspase-3/7，从而通过caspase途径诱导细胞凋亡，其中光照后，caspase 3活性更高，结果如附图3所示。
实施例4
配合物Ir-pq-2S诱导铁死亡实验
1、配合物对铁死亡过程中关键蛋白表达水平的影响
将HeLa细胞接种于培养皿中，用10μM的Ir-pq-Br孵育12小时后(光照组，孵育6小时后，50mW·cm-2的425nm光照3分钟，再继续孵育6小时)，在RIPA缓冲液中裂解细胞。然后在SDS-PAGE凝胶电泳上分离蛋白质，然后转移到PVDF膜上，用一抗在4℃下封闭过夜，洗涤步骤之后，再用二抗封闭30分钟，用超敏ECL化学发光试剂盒进行显色，使用CLINX 6300成像站捕获图像，并使用Alpha Innotech软件手动分析。
谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是铁死亡的关键因子，GPX4表达下调能够导致脂质过氧化物的积累，从而引发铁死亡。结果显示，本发明所得配合物Ir-pq-2S在黑暗和光照条件下都能显著下调GPX4的表达水平，说明该配合物可以诱导铁死亡，其结果如附图4所示。
2、配合物对铁死亡过程中细胞形态的影响
将HeLa细胞接种于60mm培养皿中培养24小时，加入10μM的Ir-pq-Br的配合物12小时(光照组，孵育6小时后，50mW·cm-2的425nm光照3分钟，再继续孵育6小时)。收集细胞并在4℃条件下用含2.5％戊二醛的磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)固定过夜。经过固定剂四氧化锇固定后，将细胞用乙酸二氧铀和柠檬酸铅染色，用透射电子显微镜观察。用Eversmart Jazz程序(Scitex)拍摄图像。
结果显示，对照组线粒体呈修长的哑铃型，本发明所得配合物Ir-pq-2S在黑暗和光照条件下处理细胞后，线粒体密度变高，形状也由修长型转变为圆形，呈现出明显的铁死亡形态特征，其结果如附图5所示。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种双核铱配合物，其结构如式（I）所示：
。
2.一种根据权利要求1所述双核铱配合物的制备方法，包括如下步骤：
S1. 制备配体L，所述配体L为二((4'-甲基-[2,2'-二吡啶]-4-基)甲基) 2,2'-二硫烷二基二苯甲酸酯；
S2. 将化学计量比为1：1~3的铱二聚物前体Ir[(pq)2]2Cl和配体L混合，在体积比1:1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中回流反应5小时；其中，pq为2-苯基喹啉；
S3. 反应结束后，加入NH4PF6，室温下继续反应3小时，减压蒸馏，水洗涤，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析，得橙色固体，干燥即得目标配合物。
3.根据权利要求2所述双核铱配合物的制备方法，其特征在于，S1所述配体L的制备方法为：
S11. 将2,2’-二硫代二苯甲酸、4-羟甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶、缩合剂和催化剂在第一溶剂中反应；
S12. 反应后加入第二溶剂洗涤，萃取有机相，干燥浓缩，柱层析，得白色固体，即为配体L。
4.根据权利要求2所述双核铱配合物的制备方法，其特征在于：所述铱二聚物前体Ir[(pq)2]2Cl和配体L的化学计量比为1：1.1。
5.根据权利要求3所述双核铱配合物的制备方法，其特征在于：S11所述的第一溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷；S12所述第二溶剂为水。
6.根据权利要求3所述双核铱配合物的制备方法，其特征在于：S11所述的缩合剂为EDC、DCC、HATU或者HBTU。
7.根据权利要求3所述双核铱配合物的制备方法，其特征在于：S11所述催化剂为DMAP或者Et3N。
8.权利要求1-7任意一项所述双核铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求8所述双核铱配合物在制备肿瘤光动力治疗药物中的应用。
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