CN111393482B - 一种铂-铱异核金属配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型铂‑铱异核金属配合物,其化学结构式如式(I)所示。所述配合物可在光照条件下可以产生自由基和活性氧破坏肿瘤细胞核膜,同时还可以产单线态氧引起肿瘤细胞死亡,具有Ⅰ型和Ⅱ型两种作用机制。在无光照情况下,所述新型铂‑铱异核金属配合物对人癌细胞株没有毒性(IC50>100μM),但是在光照条件下对不同肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50=1.3~9.7μM),应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效,可用于制备高效低毒的金属配合物光敏剂,具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗药物领域,更具体地,涉及一种铂-铱异核金属配合物及其制备方法。
背景技术
随着环境污染和人口老龄化问题加重,癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病,是全球第二大死因。2015年约有880万人死于癌症,2018年全球预计有1810万新增癌症病例和960万癌症死亡病例。根据世界卫生组织估计,2020年全球新增癌症病例将达到2000万,至少1200万人死于癌症,我国的肿瘤发病率则以每年3%~5%的速度在提升。
放射治疗和化学药物治疗是临床上常采用的肿瘤治疗方法,但是放疗和化疗在取得治疗效果的同时,常引起不同程度的毒副作用,如皮肤肿痛、精神萎靡、脱发,甚至出现骨髓抑制、胃肠道反应等副作用让很多患者的生活质量很大程度下降。光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法,其作用基础是利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂,产生活性氧有效杀伤病变组织,同时可减少对病灶周边正常组织的杀伤,以此来获取最佳的治疗效果。根据活性氧种类与产生方式的不同,可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中,激发态光敏剂与其他分子直接发生电子转移作用,产生自由基或自由基离子从而达到损伤组织的目的;Ⅱ型机制中,激发态光敏剂与氧分子发生能量传递作用,生成单线态氧(1O2)。
光动力疗法的治疗效果与光敏剂的性质是息息相关的,其光动力转化效率、紫外-可见光吸收范围和靶向肿瘤位点效率决定了其临床可实行性和适用范围。临床用到的光敏剂需满足以下条件(Chemical Communications,2017,53(91),2341-12344.):(1)能够精确靶向肿瘤位点;(2)对人体组织具有强的光毒性,同时具有较低的暗毒性;(3)适用的激发光源最好是具有较深的组织穿透力的近红外光或双光子光源,可避免因高能量的光辐射而损伤正常组织。因此,目前研究可用于肿瘤的光动力治疗的高效、低毒、选择性强的光敏剂正是临床所需。
金属配合物由于具有突出的光物理和化学性质,能够嵌入DNA结构中以及能与蛋白质结合的能力,在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性,可以通过在配体上修饰引入其它分子活性基团改善其光物理和化学性质,可应用于结合不同底物的活性区域;并且金属配合物相对比较稳定,容易在体内环境产生药效。Sherri McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433),基于其具有高效产生单线态氧的能力,作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗于2016年进行临床I期试验。但是目前可用于肿瘤的光动力的金属配合物依然有限。因此,研究更多的金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足,提供一种的铂-铱异核金属配合物。该配合物应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效,在光照条件下可以破坏肿瘤细胞核膜、产生活性氧和单线态氧引起细胞死亡,对不同人癌细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50=1.3~9.7μM)。对于研究高效低毒的金属配合物光敏剂有重要的意义,为临床开发的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
本发明的另一目的在于提供所述铂-铱异核金属配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述铂-铱异核金属配合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的:
一种铂-铱异核金属配合物,其化学结构式如式(I)所示:
本发明提供的铂-铱异核金属配合物,在光照条件下可以产生自由基和活性氧破坏肿瘤细胞核膜,同时还可以产单线态氧引起肿瘤细胞死亡,具有Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。在无光照情况下,所述铂-铱异核金属配合物对人癌细胞株没有毒性(IC50>100μM),但是在光照条件下对不同肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50=1.3~9.7μM),应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效。对于研究高效低毒的金属配合物光敏剂有重要的意义,为临床开发的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
优选地,所述铂-铱异核金属配合物还包含阴离子Cl-。
本发明还提供所述铂-铱异核金属配合物的制备方法,是由铂配合物、铱配合物和N,N-二异丙基乙胺反应得式(I)所示铂-铱异核金属配合物;所述铂配合物的化学结构式如式(II)所示,所述铱配合物的化学结构式如式(III)所示:
优选地,是将式(II)所示铂配合物、式(III)所示铱配合物和N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中室温下回流反应,除溶剂,分离纯化得到得式(I)所示铂-铱异核金属配合物。
更优选地,所述回流反应时间为22~26小时(优选24小时);反应温度为20~30℃(优选25℃)。
更优选地,所述除溶剂为通过减压蒸馏除去溶剂。
更优选地,所述分离纯化为通过氧化铝硅胶柱色谱分离纯化。
本发明的铂-铱异核金属配合物在无光照情况下,对人癌细胞株没有毒性(IC50>100μM),但是在光照条件下对不同肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50=1.3~9.7μM),应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效。而且,所述铂-铱异核金属配合物可以在光照条件下可以产生自由基和活性氧破坏肿瘤细胞核膜,同时还可以产单线态氧引起肿瘤细胞死亡,具有Ⅰ型和Ⅱ型两种作用机制。
因此,本发明还请求保护所述铂-铱异核金属配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地,为铂-铱异核金属配合物在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
具体地,所述肿瘤为卵巢癌、肺癌和/或前列腺癌。
具体地,所述卵巢癌为A2780细胞,肺癌为A549细胞,前列腺癌为PC3细胞。
本发明还提供一种抗肿瘤药物,包含式(I)所示铂-铱异核金属配合物和/或式(II)所示铂配合物和/或式(III)所示铱配合物。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种铂-铱异核金属配合物,所述配合物可在光照条件下可以产生自由基和活性氧破坏肿瘤细胞核膜,同时还可以产单线态氧引起肿瘤细胞死亡,具有Ⅰ型和Ⅱ型两种作用机制。在无光照情况下,所述铂-铱异核金属配合物对人癌细胞株没有毒性(IC50>100μM),但是在光照条件下对不同肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50=1.3~9.7μM),应用于抗肿瘤的光动力治疗具有较强的疗效,可用于制备高效低毒的金属配合物光敏剂,具有较大的应用前景。
附图说明
图1为本发明铂配合物的化学结构式。
图2为本发明铱配合物化学结构式。
图3为本发明铂-铱异核金属配合物的化学结构式。
图4为本发明铂-铱异核金属配合物的合成途径。
图5为本发明铂-铱异核金属配合物对细胞器和细胞核的影响。
图6为本发明铂-铱异核金属配合物在肿瘤细胞内产生活性氧和单线态氧能力。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1配合物的制备方法
(1)铂配合物的合成方法
将二氯双(吡啶基)铂[PtCl2(py)2](1g,2.36mmol)和硝酸银(0.802g,4.73mmol)在水溶液(170mL)中加热到60℃搅拌反应过夜,将反应液过滤得到滤液,再往滤液中加入叠氮化钠(0.77g,23.64mmol),在室温下搅拌反应4小时后再次加入等量的叠氮化钠,继续搅拌反应4小时,反应结束后将反应液冰浴冷却,过滤得到Pt(N3)2(py)2。将Pt(N3)2(py)2(0.25g,0.57mmol)加到过氧化氢溶液(20mL,30%)中加热到45℃搅拌反应3小时后得到Pt(N3)2(OH)2(py)2。将得到的Pt(N3)2(OH)2(py)2配合物与丁二酸酐在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热到75℃反应过夜得到琥珀酸酯铂配合物[Pt(N3)2(OH)(succinate)(py)2],得到的产物在氮气保护下与N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基羰基二胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在DMF溶液中室温反应过夜,得到铂配合物;通过质谱和核磁表征,1H-NMR(CD3OD):δ8.94(m,4H),8.31(t,2H),7.80(t,4H),2.64(m,2H),2.58(m,2H).ESI-MS(MeOH/H2O):m/z 594.01([M+Na]+);1164.55([2M+Na]+),其化学结构式如图1所示。
(2)铱配合物的合成方法
氯化铱和2-苯基吡啶在乙二醇乙醚/水(4:1v/v)中加热至110℃,在氮气保护下反应27小时后,冷却至室温,过滤得到前体铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体配合物。前体再与[4'-甲基-(2,2'-联吡啶)-4-基]甲胺配体在二氯甲烷/甲醇((4:1v/v)中加热到60℃,充入氮气反应21小时,除去溶剂得到粗产物,经氧化铝柱色谱纯化得到铱配合物;通过质谱和核磁表征,1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.88(s,1H),8.67(s,1H),8.14(d,J=8.2Hz,2H),7.99(d,J=5.6Hz,1H),7.94–7.78(m,5H),7.66(t,J=5.7Hz,2H),7.59(d,J=5.8Hz,1H),7.43(d,J=5.6Hz,1H),7.06(dt,J=14.6,7.3Hz,4H),6.90(t,J=7.8Hz,2H),6.31(t,J=7.0Hz,2H),4.25(s,2H),3.37(s,2H),2.62(s,3H);ESI-MS:[M]+(m/z)700.3,其化学结构式如图2所示。
(3)铂-铱配合物的合成方法
室温下(25℃),将上述铂配合物(10.4mg,15.5μM)、铱配合物(11.0mg,15.0μM)和N,N-二异丙基乙胺(20μL,114.8μM)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中在氮气保护下回流反应,搅拌反应24小时后将反应液减压蒸馏除去溶剂后得到目标配合物固体。将获得的粗产物经中性氧化铝柱色谱(溶剂:甲醇/二氯甲烷=6/94)纯化,得到铂-铱配合物。通过质谱和核磁表征,1H NMR(CDCl3,600MHz):9.66(t,J=6.3Hz,1H,C(O)NH),9.46(s,1H,H bpy),9.08(s,1H,H bpy),8.96(d with Pt satellite,J=5.8Hz,4H,Hortho py),8.02(t,J=7.6Hz,2H,Hpara py),7.91(t,J=8.6Hz,2H,H ppy),7.78-7.72(m,8H,Hmeta py and H ppy),7.68(d,J=7.8Hz,2H,H ppy),7.51(d,J=5.8Hz,1H,H bpy),7.45(d,J=5.8Hz,1H,Hbpy),7.37(d,J=5.6Hz,1H,H bpy),7.15(d,J=5.6Hz,1H,H bpy),7.03(t,J=7.9Hz,2H,Hppy),7.01(d,J=7.0Hz,2H,H ppy),6.96(t,J=6.6Hz,1H,H ppy),6.91(t,J=7.4Hz,2H,Hppy),6.29(dd,J=13.6,7.6Hz,2H,H ppy),4.69(d,J=6.2Hz,2H,CH2),2.84(t,J=7.5Hz,2H,CH2),2.70(t,J=7.8Hz,2H,CH2),2.61(s,3H,CH3);13C NMR(CDCl3,150MHz):176.12,173.69,167.97,167.84,155.95,155.83,153.69,152.08,150.79,150.51,149.64,149.54,149.23,148.67,148.31,143.51,143.43,141.06,137.97,137.87,131.74,131.70,130.79,130.69,128.52,127.01,126.90,126.26,124.94,124.79,124.70,123.23,123.10,122.56,122.44,119.64,119.44,41.90,32.45,32.23,21.61;195Pt NMR(CDCl3,129MHz):961.07;ESI-MS:[M]+(m/z)Calc.,1253.2833;Found,1253.2838,其化学结构式如图3所示,简记为Pt-Ir。上述化学反应方程式如图4所示。
上述方法获得的配合物进一步进行以下实验。
实施例2铂-铱配合物对不同肿瘤细胞的暗毒性和光毒性
利用MTT比色法来分析铂-铱配合物对不同肿瘤细胞的抗增殖效应。MTT,中文名叫噻唑蓝,是一种四唑盐,在活细胞中,线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原,生成一种蓝紫色产物-甲臜(可溶于DMSO),且该产物在510nm处有吸收峰,故可用A510nm来分析细胞增殖情况。
MTT实验步骤如下:
(1)先复苏1管肿瘤细胞,用新鲜培养液(RPMI-1640培养基+10%胎牛血清+1%盘尼西林和链霉素)培养,传代2次后使用。
(2)待细胞到达对数生长期时,以10000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用200μL培养液培养细胞,一板为光照组(Irrad),另一板为黑暗对照组(Dark)),送入恒温箱(310K,5%CO2)中培养。
(3)待其贴壁后,吸出原有培养基,每孔分别加入200μL不同浓度的铂-铱配合物(Pt-Ir)和顺铂(cis-Dichlorodiamineplatinum(II),CCDP)的新鲜培养液,轻轻晃匀,在恒温箱中避光孵育。
(4)孵育1h后,将光照组的细胞培养板置于465nm波长蓝光灯下光照60min(光剂量为4.8mW/cm2),黑暗对照组的细胞一直置于温箱中避光培养,光照结束后,吸取除去2块板中原有的培养基,用PBS溶液洗涤一次,再加入200μL新鲜培养基,然后放回培养箱继续避光孵育。
(5)孵育24h后,在每孔中加入20μL MTT(5mg/mL),于37℃温箱中继续孵育4h后,吸去上清液,每孔加200μL二甲基亚砜(DMSO),用酶联免疫检测仪检测A510 nm,计算细胞增殖抑制率,求出IC50值(抑制率等于50%的时候的药物浓度)。
结果如表1所示,MTT法检测不同浓度的铂-铱配合物和顺铂在黑暗与光照处理条件下对不同肿瘤细胞的杀伤作用效果不同。
表1铂-铱异核金属配合物对不同肿瘤细胞的暗毒性和光毒性
可以看出,实验中的不同化合物在无光照情况下,对人癌细胞株没有毒性(IC50>100μM),但是在光照条件下铂-铱配合物对不同肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50=1.3~9.7μM),而其他对照的化合物如顺铂在相同实验条件下对肿瘤细胞的生长抑制能力远远不如本发明的铂-铱配合物。
实施例3铂-铱配合物对细胞器和细胞核的影响
将处于对数生长期的A549细胞,以2×104个/孔接种于共聚焦显微镜专用玻璃底培养皿中,培养24小时待细胞贴壁后,加入10μM的Pt-Ir孵育1h,分为光照组和黑暗对照组,药物孵育结束后光照组置于465nm波长蓝光灯下光照60min(光剂量为4.8mW/cm2),光照后小心吸去两组培养皿中的培养基,用PBS洗涤1次,分别加入含有100nM的商用线粒体红色荧光染料MitoTracker Deep Red(MTR),商用溶酶体红色荧光染料LysoTracker Deep Red(LTR)以及商用核酸红色荧光染料(SYTOTM 17)的完全RPMI-1640培养基孵育30min,吸去培养基,加入新鲜培养基,在共聚焦显微镜下进行拍照。
细胞器共定位实验进一步证实,如图5所示,黑暗组(a)Pt-Ir的信号主要分布在细胞质中,然而,在光照后(b),除了细胞质,Pt-Ir的信号在细胞核中也有分布,这说明Pt-Ir在光照后产生的自由基和活性氧使核膜破裂,配合物中的铂结构与核DNA结合,进而杀伤肿瘤细胞。
实施例4铂-铱配合物在肿瘤细胞内产生活性氧能力
DCFH-DA本身没有荧光,可以自由穿过细胞膜,进入细胞内后,可以被细胞内的酯酶水解生成DCFH。而DCFH不能通透细胞膜,从而使探针很容易被标记到细胞内。在活性氧存在的条件下,DCFH被氧化生成荧光物质DCF,绿色荧光强度与细胞内活性氧水平成正比,通过DCF的荧光强度可以检测细胞内活性氧的水平。
将处于对数生长期的A549细胞,以2×104个/孔接种于共聚焦显微镜专用玻璃底培养皿中,培养24小时待细胞贴壁后,加入10μM的Pt-Ir孵育1h,分为光照组和黑暗对照组,药物孵育结束后光照组置于465nm波长蓝光灯下光照60min(光剂量为4.8mW/cm2),光照后小心吸去两组培养皿中的培养基,再加入DCFH-DA(20μM)孵育40min,最后用HBSS溶液洗涤,加入新鲜培养基,在共聚焦显微镜下进行拍照。
如图6a所示,保持在黑暗中的A549细胞基本上没有明显荧光,相反,光照组的整个细胞中分布着强烈的绿色荧光,表明Pt-Ir的光活化在A549细胞中具有较高的活性氧水平。
实施例5铂-铱配合物在肿瘤细胞内产生单线态氧能力
将处于对数生长期的A549细胞,以2×104个/孔接种于共聚焦显微镜专用玻璃底培养皿中,培养24小时待细胞贴壁后,加入10μM的Pt-Ir和SOSG孵育1h,分为光照组和黑暗对照组,药物孵育结束后光照组置于465nm波长蓝光灯下光照60min(光剂量为4.8mW/cm2),光照后小心吸去两组培养皿中的培养基,用HBSS溶液洗涤,加入新鲜培养基,在共聚焦显微镜下进行拍照。
如图6b所示,黑暗组在细胞质未发现荧光,而照射1h后,在用Pt-Ir和SOSG处理的A549细胞中可以观察到绿色荧光,表明产生了1O2。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,是将式(II)所示铂配合物、式(III)所示铱配合物和N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中室温下回流反应,除溶剂,分离纯化得到得式(I)所示铂-铱异核金属配合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述回流反应时间为22~26小时;反应温度为20~30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述分离纯化为通过氧化铝硅胶柱色谱分离纯化。
6.权利要求1所述铂-铱异核金属配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1所述的铂-铱异核金属配合物在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
8.根据权利要求6或7所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为卵巢癌、肺癌和/或前列腺癌。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述卵巢癌为A2780细胞,肺癌为A549细胞,前列腺癌为PC3细胞。
10.一种抗肿瘤药物,其特征在于,包含式(I)所示铂-铱异核金属配合物和/或式(II)所示铂配合物和/或式(III)所示铱配合物。
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