CN108440602B - 四核铱配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型的四核铱配合物及其制备方法与应用。本发明的四核配合物具有很强的荧光，在光照的条件下产生单线态氧，且与单核铱配合物相比，它具有更高的荧光和单线态氧量子产率；在黑暗的环境下，该四核铱配合物对肿瘤细胞没有毒性，但在光照的条件下对肿瘤细胞产生很强的细胞毒性，因此可用于肿瘤的光动力治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型四核铱配合物及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤具有明显的组织侵入性，导致肿瘤组织通常与正常组织混杂在一起，目前临床应用的非靶向化疗往往会对正常组织产生损害，只有靶向治疗才能达到最佳的治疗效果。如顺铂、奥沙利铂等均缺乏肿瘤靶向性，导致患者在治疗过程中产生严重的毒副作用和巨大的治疗痛苦。
光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的肿瘤治疗方法，利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂，产生活性氧杀死区域肿瘤细胞，而对周围健康细胞不产生影响。适当的光敏剂是光动力治疗中最重要的因素之一，临床用到的光敏剂需满足以下条件(ChemicalCommunications,2017,53(91):12341-12344)：(1)能准确靶向于肿瘤部位；(2)对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强；(3)选用的激发光源最好是近红外光或双光子光源，因为这些长波长光源具有较深的组织穿透力，同时可避免高能量的光照射损伤正常组织。目前研究优秀光敏剂用于肿瘤的光动力治疗正是临床所需。
金属配合物由于具有突出的光学性质和强的细胞摄取能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。Sherri McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，于2016年作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗正在进行临床I期试验。Liangnian Ji和Hui Chao团队研究发现金属钌配合物能够用于肿瘤细胞的双光子光动力治疗(Angewandte Chemie,2015,127(47):14255-14258)，因此，研究金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。但目前，用于肿瘤光动力治疗的铱配合物依然有限。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种四核铱配合物及其制备方法与应用，旨在解决现有用于肿瘤治疗的铱配合物的种类有限的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种四核铱配合物，所述四核铱配合物的化学结构如下所示：
本发明另一方面提供一种上述四核铱配合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
提供铱前体和三氟甲基磺酸银；
将所述铱前体和所述三氟甲基磺酸银溶于第一溶剂中，进行复分解反应后，分离沉淀，得到滤液；
将4,4-联吡啶加入到所述滤液中，进行配位反应，得到所述四核铱配合物。
本发明最后还提供一种上述四核铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所设计的铱配合物是一种全新的四核铱配合物，研究表明，本发明的四核配合物具有很强的荧光，在光照的条件下产生单线态氧，且与单核铱配合物相比，它具有更高的荧光和单线态氧量子产率。在黑暗的环境下，该四核铱配合物对肿瘤细胞没有毒性，但在光照的条件下对肿瘤细胞具有很强的细胞毒性，因此可用于肿瘤的光动力治疗。该四核铱配合物与临床化学药物相比，降低了药物对人体的毒副作用，具有强大潜力成为一种高效低毒的潜在药物分子，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
本发明上述四核铱配合物的制备方法工艺简单，条件易于控制，产率高，最终制得的四核配合物具有很强的荧光，在光照的条件下产生单线态氧，可用于肿瘤的光动力治疗。
本发明提供的四核铱配合物，因其在黑暗的环境下对肿瘤细胞没有毒性，而在光照的条件下对肿瘤细胞产生很强的细胞毒性，有强大潜力成为一种肿瘤治疗药物。
附图说明
图1为本发明实施例2中四核铱配合物在水溶液中的荧光光谱图(激发波长为465nm)；
图2为本发明实施例3中四核铱配合物分别对宫颈癌细胞株和耐药宫颈癌细胞株的暗毒性与光毒性的结果图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明实施例提供了一种四核铱配合物，所述四核铱配合物的化学结构如下所示：
上述结构中，OTf为三氟甲基磺酸的简写。
本发明实施例所设计的铱配合物是一种全新的四核铱配合物，研究表明，本发明实施例的四核配合物具有很强的荧光，在光照的条件下产生单线态氧，且与单核铱配合物相比，它具有更高的荧光和单线态氧量子产率。在黑暗的环境下，该四核铱配合物对肿瘤细胞没有毒性，但在光照的条件下对肿瘤细胞产生很强的细胞毒性，因此可用于肿瘤的光动力治疗。该四核铱配合物与临床化学药物相比，降低了药物对人体的毒副作用，具有强大潜力成为一种高效低毒的潜在药物分子，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
另一方面，本发明实施例提供了一种上述四核铱配合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S01：提供铱前体和三氟甲基磺酸银；
S02：将所述铱前体和所述三氟甲基磺酸银溶于第一溶剂中，进行复分解反应后，分离沉淀，得到滤液；
S03：将4,4-联吡啶加入到所述滤液中，进行配位反应，得到所述四核铱配合物。
本发明实施例的上述四核铱配合物的制备方法工艺简单，条件易于控制，产率高，最终制得的四核配合物具有很强的荧光，在光照的条件下产生单线态氧，可用于肿瘤的光动力治疗。
具体地过程为：铱前体([Ir(1pq)2Cl]2)与三氟甲基磺酸银(AgOTf)在第一溶剂(优选为二氯乙烷，C2H4Cl2)中，进行复分解反应(条件为：温度25-27摄氏度，时间2-4小时，优选地，于25摄氏度搅拌2小时)，过滤除去白色沉淀AgCl。收集滤液，往滤液加入4,4-联吡啶配体，进行配位反应(条件为：温度25-27摄氏度，时间4-6小时，优选地，在25摄氏度下搅拌4小时)，析出沉淀，过滤得到橙红色固体。通过质谱和核磁表征，最终证明成功获得本发明实施例中的四核铱配合物。
作为一个具体优选实施例，所述四核铱配合物的制备过程如下化学反应式所示：
进一步地，所述铱前体的制备方法包括：将1-苯基异喹啉和三氯化铱溶于第二溶剂中进行加热处理。优选地，所述1-苯基异喹啉和所述三氯化铱的摩尔比为2:1；所述加热反应的条件为：温度130-140摄氏度，时间7-9小时。所述第二溶剂为乙二醇乙醚和水的混合溶剂。
进一步地，所述第一溶剂为二氯乙烷。更进一步地，所述铱前体和所述三氟甲基磺酸银的摩尔比为1:2-1:3。所述铱前体和所述4,4-联吡啶的摩尔比为1:1。
最后，本发明实施例还提供一种上述四核铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的四核铱配合物，因其在黑暗的环境下对肿瘤细胞没有毒性，而在光照的条件下对肿瘤细胞产生很强的细胞毒性，可用于制备抗肿瘤药物。
优选地，所述抗肿瘤药物为肿瘤光动力治疗中的光敏剂。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
一种四核铱配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)铱前体([Ir(1pq)2Cl]2)合成
在100mL圆底烧瓶中加入1:1摩尔比的1-苯基异喹啉(4.1g,0.02mol)和IrCl3(0.3g,0.01mol)混合，溶解在乙二醇乙醚与水的混合溶剂中(20mL:10mL)，130摄氏度加热搅拌反应7小时，冷却至室温，加入20mL水，析出红色沉淀，过滤得到固体，产率83％。
(2)四核铱配合物的合成
取上述铱前体([Ir(1pq)2Cl]2)(127.2mg,0.1mmol)与三氟甲基磺酸银(AgOTf)(50.6mg,0.2mmol)在15mL二氯乙烷(C2H4Cl2)在25摄氏度搅拌2小时，过滤除去白色沉淀AgCl。收集滤液，往里面加入桥联配体4,4-联吡啶(15.6mg,0.1mol)(1:1摩尔比)，25摄氏度搅拌4小时，析出沉淀，过滤得到橙红色固体，产率76％。
通过质谱和核磁表征，成功获得此四核铱配合物。
分子式为：C160H112Ir4N16(CF3SO3)4；
质谱：[C160H112Ir4N16(CF3SO3)2]2+:1662；[C160H112Ir4N16(CF3SO3)]3+:1058；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.3-8.9(m,29H),7.9-8.1(m,15H),7.3-7.8(m,40H),6.76-6.98(m,18H),6.24-6.40(m,10H)；
核磁碳谱13C APT NMR(126MHz,CDCl3)：δC(169.17,150.87,145.89,137.39,126.18),CH(152.47,152.27,149.90,132.43,131.60,130.62,130.08,128.48,127.87,127.72,126.85,124.67,122.83,122.27,121.83)。
实施例2
四核铱配合物的荧光性质：
将实施例1制备的四核铱配合物配成浓度为20μmol/L的溶液(溶剂为水)，进行荧光测试，将样品放入3mL的石英皿里面，狭缝宽度为10nm，激发波长为465nm，用荧光分光光度计测试520-700nm之间的荧光，研究发现四核铱配合物在520-700nm之间发射出强的红色荧光，结果如图1所示。因此，最终制得的四核配合物具有很强的荧光强度。
实施例2
四核铱配合物对肿瘤细胞的光毒性：
选取宫颈癌细胞株(A2780)和耐药宫颈癌细胞株(A2780-cis)，分别测定实施例1制备的四核铱配合物对它们的暗毒性和光毒性。将含有细胞的新鲜培养基加入到2块96孔板中，在培养箱中培养24小时让细胞贴壁，分成二组：黑暗组和光照组。将不同浓度的四核铱配合物与细胞孵育4小时后，用PBS缓冲液洗涤细胞三次，换成新鲜培养基。光照组用蓝光光源(465nm,4.9W/cm2)照射30分钟，黑暗组与光照组用相同方法处理但无需光照，细胞继续孵育44小时后，细胞毒性用MTT法测试，分析配合物的光毒性。
结果如图2所示。研究结果发现，在无光照条件下，该四核铱配合物对宫颈癌细胞株A2780和耐药宫颈癌细胞株A2780-cis均没有毒性(IC50>50μM，见图2)，但是在光照情况下，无论是对宫颈癌细胞株A2780和耐药宫颈癌细胞株A2780-cis都具有很强的细胞杀伤力(细胞毒性IC50≈3.0μM，见图2)。该结果表明四核铱配合物对肿瘤细胞具有光动力治疗作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种四核铱配合物，其特征在于，所述四核铱配合物的化学结构如下所示：
2.如权利要求1所述的四核铱配合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
提供铱前体和三氟甲基磺酸银；
将所述铱前体和所述三氟甲基磺酸银溶于第一溶剂中，进行复分解反应后，分离沉淀，得到滤液；
将4,4-联吡啶加入到所述滤液中，进行配位反应，得到所述四核铱配合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述铱前体的制备方法包括：将1-苯基异喹啉和三氯化铱溶于第二溶剂中进行加热处理。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙二醇乙醚和水的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述1-苯基异喹啉和所述三氯化铱的摩尔比为2:1；和/或
所述加热反应的条件为：温度130-140摄氏度，时间7-9小时。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯乙烷。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述复分解反应的条件为：温度25-27摄氏度，时间2-4小时；和/或
所述配位反应的条件为：温度25-27摄氏度，时间4-6小时。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述铱前体和所述三氟甲基磺酸银的摩尔比为1:2-1:3；和/或
所述铱前体和所述4,4-联吡啶的摩尔比为1:1。
9.如权利要求1所述的四核铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物为治疗宫颈癌药物，且所述抗肿瘤药物为肿瘤光动力治疗中的光敏剂。
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