CN103755713B - 一种八磺酸基酞菁及其制备方法和应用 - Google Patents

一种八磺酸基酞菁及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种八磺酸基取代的酞菁金属配合物及其制备方法和应用，属于光敏剂或光动力药物或光敏药剂。本发明所述化合物具有以下特点：高光敏活性，高水溶性，在水中以单体形式存在，有利于在水体中发挥光动力活性，吸收光谱红移至更加有利于穿透人体组织的近红外区。

Description

一种八磺酸基酞菁及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域，具体涉及一种八磺酸基取代的酞菁金属配合物及其制备方法和应用。
背景技术
酞菁配合物是一类重要的功能材料，在染料、光记录介质、非线性光学材料、催化剂等领域有重要应用，其中，酞菁配合物作为光敏剂的应用前景引人瞩目。
光敏剂可以用于光动力治疗（Photodynamic Therapy）肿瘤或其他非癌疾病，用于光动力治疗的光敏剂可称为光动力药物或光敏药剂。
所谓的光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。
在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。
光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒，也可以用于光动力降解污染物。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，或缺乏两亲性，或稳定性差，或合成路线复杂，或生物选择性不佳，或在水溶液中易于聚集等等，需要进一步改善。
另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多的具有比较优势的酞菁配合物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种八磺酸基取代的酞菁金属配合物及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。该酞菁金属配合物具有高光敏活性；高水溶性；在水中以单体形式存在，有利于在水体中发挥光动力活性；吸收光谱红移至更加有利于穿透人体组织的近红外区等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供的八磺酸基取代的酞菁金属配合物，包括一种非周边取代的酞菁金属配合物，可命名为1,8(11),15(18),22(25)-四(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物，或称四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁金属配合物，其结构式如下：
，
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，四个取代基团均处于酞菁环的非周边位置，称a位，即1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，其中M为Zn2+、Al3+、Co2+、Ni2+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：
。
本发明提供的八磺酸基取代的酞菁金属配合物，还包括一种周边取代的酞菁金属配合物，可命名为2(3),9(10),16(17),23(24)-四(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物，或称四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁金属配合物，其结构式如下：
，
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，四个取代基团均处于酞菁环的周边位置，称β位，即2(3)，9(10)，16(17)，23(24)位置，其中M为Zn2+、Al3+、Co2+、Ni2+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：。
本发明中四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁金属配合物的制备方法包括以下步骤：
（1）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以3-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；上述反应中，3-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐：以3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵为反应物，以水为溶剂，室温~50℃下搅拌反应2~4小时，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；上述反应中，3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:2~4，溶剂用量为每mmol反应物3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需5~8mL；
（3）制备非周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物：以3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、铝、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~150℃下搅拌反应12~18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的a四取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；上述反应中，3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐和金属盐的投料摩尔比为1:0.25~2；催化剂的用量为每mmol3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需0.2~0.6mL；溶剂的用量为每mmol3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需20~40mL。
本发明中四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁金属配合物的制备方法包括以下步骤：
（1）制备4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以4-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当4-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，4-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐：以4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵为反应物，以水为溶剂，室温~25℃下搅拌反应2~4小时，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:2~4，溶剂用量为每mmol反应物4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需5~8mL；
（3）制备周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物：以4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、钴、铝、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~150℃下搅拌反应12~18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的β四取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；上述反应中，4-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐和金属盐的投料摩尔比为1:0.25~2；催化剂的用量为每mmol4-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需0.2~0.6mL；溶剂的用量为每mmol4-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需20~40mL。
本发明提供的八磺酸基取代酞菁金属配合物可用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。所述光动力药物或光敏药剂， 或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。所制备的光敏剂还可以用于光动力降解污染物。
利用本发明所述的酞菁金属配合物制备光敏剂或光敏药剂的方法是：用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解本发明所述的酞菁金属配合物，配制成含一定浓度的光敏药剂，酞菁金属配合物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
本发明的有益效果和突出优势是：
（1）本发明所提供的酞菁配合物在酞菁环上引入了四个6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基，形成了八磺酸基酞菁，具有高度的水溶性。在水中不需要添加任何助剂，即以单体形式存在，有利于在水体中发挥光动力活性。八磺酸基酞菁的性能显著优于四磺酸基取代酞菁，文献上报道的四磺酸基取代酞菁，也可以溶于水中，但是在水中形成聚集体。文献研究已充分表明，光敏剂在溶液中形成聚集体，将大幅降低其光敏活性。
（2）本发明所提供八磺酸基酞菁锌，具有高光敏活性，单线态氧量子产率高达0.8。
（3）本发明所提供八磺酸基酞菁配合物的最大吸收波长大于690nm，且摩尔吸收系数大（达105数量级），其光谱性质大大优于第一代光敏剂。相比于一般的酞菁配合物，本发明所提供八磺酸基酞菁配合物的最大吸收波长红移了10-20nm，这对于光动力治疗是一个有利因素，可提高所用激发光对人体组织的透过率。
（4）本发明所述的八磺酸基酞菁，制成光动力药剂时，不需要添加任何助剂（如蓖麻油聚氧乙烯35醚和吐温等表面活性剂），且表现出显著高的光动力抗癌活性。文献报道（Photochem. Photobiol., 1988,47,705和Photochem. Photobiol., 1987,45,581），四磺酸基取代酞菁锌几乎没有光动力抗癌活性，可见，八磺酸基酞菁的抗癌性能显著优于四磺酸基取代酞菁。
（5）本发明所提供的酞菁配合物的制备路线合理可行，合成原料易得，易产业化。本发明中四(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物的合成路线和工艺的选择是经过大量创造性实验才获得的。常规的方法是通过制备3-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)邻苯二腈或4-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)邻苯二腈作为中间体，进而通过模板法合成目标酞菁配合物，但是在实践中发现，按照上述路线难于有效地获得目标化合物，主要是由于3-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)邻苯二腈分子间或4-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)邻苯二腈分子间的磺酸基团具有强的静电排斥作用所致。通过大量探索，我们发现3-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)邻苯二腈或4-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)邻苯二腈中的磺酸基团与十二烷基三甲基溴化铵相互作用后，形成有机大分子盐，可以较好地解决该问题，而且保护后产物极性降低，更易于分离纯化。获得有机大分子盐保护后的酞菁配合物，如何脱保护，也是合成工艺中的一个关键，通过大量对比实验，本发明采用了工业中常用的732阳离子交换树脂作为脱保护试剂，获得较好的效果。
附图说明
图1是实施例1和实施例2中所述酞菁在水中的电子吸收光谱（酞菁浓度均为4mmol/L）。
具体实施方式
本发明中四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁金属配合物的制备方法包括以下步骤：
（1）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以3-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，3-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐：以3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵为反应物，以水为溶剂，室温~50℃下搅拌反应2~4小时，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:2~4，溶剂用量为每mmol反应物3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需5~8mL；
（3）制备非周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物：以3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、铝、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~150℃下搅拌反应12~18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的a四取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；上述反应中，3-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐和金属盐的投料摩尔比为1:0.25~2；催化剂的用量为每mmol3-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需0.2~0.6mL；溶剂的用量为每mmol3-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需20~40mL。
本发明中四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁金属配合物的制备方法包括以下步骤：
（1）制备4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以4-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当4-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，4-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐：以4-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵为反应物，以水为溶剂，室温~25℃下搅拌反应2~4小时，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，4-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:2~4，溶剂用量为每mmol反应物4-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需5~8mL；
（3）制备周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物：以4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、铝、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~150℃下搅拌反应12~18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的β四取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；上述反应中，4-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐和金属盐的投料摩尔比为1:0.25~2；催化剂的用量为每mmol4-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需0.2~0.6mL；溶剂的用量为每mmol4-(6,8-二磺酸铵基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需20~40mL。
本发明提供的八磺酸基取代酞菁金属配合物可用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。所述光动力药物或光敏药剂， 或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。所制备的光敏剂还可以用于光动力降解污染物。
本发明的酞菁金属配合物在光动力治疗、光动力诊断、光动力消毒和光动力降解污染物中的应用，需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯来提供，光源的波长范围为680～750nm。
利用本发明所述的酞菁金属配合物制备光敏剂或光敏药剂的方法是：用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解本发明所述的酞菁金属配合物，配制成含一定浓度的光敏药剂，酞菁金属配合物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所述的酞菁金属配合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5－35％（wt%）二甲亚砜的水溶液。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1,8(11),15(18),22(25)-四(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌的合成与理化性质
式（1）
该化合物也可称四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌，它的结构如式（1）所示，其中：
。
（1）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以3-硝基邻苯二腈（5mmol）和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾（5~7.5mmol，优选5mmol）为反应物，以二甲基亚砜（10~25mL，优选10mL）为溶剂，在碳酸钾(7.5~15mmol，优选10mmol，分三批加入)存在和氮气保护下，室温~60℃（优选45°C）下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应。反应混合物用微孔有机膜过滤，收集滤液，再把此滤液加入到100ml冰氯仿中，搅拌，析出大量乳白色沉淀，静置，抽滤，滤饼用乙醇、丙酮充分洗涤，收集固体，60℃真空干燥，得乳白色粉末状产物，产率92.9％。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1)： 3096.6 (Ar-H)；2239.6 (C≡N)；1622.2，1572.0，1504.0，1455.7 (C=C)；1283.6 (Ar-O-Ar)；1200.2，1042.6（S=O）；905.1，847.9，805.1 (Ar－H)。HRMS（ESI）：m/z Calcd for C18H8K2N2O7S2 [M-2K+1H]-428.9857，found 428.9860。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：8.55(d，J =2.1Hz，1H，H1)，8.28 (s，1H，H2)，8.19 (s，1H，H3)， 8.16 (d，J =9.2Hz，1H，H8)，7.81-7.89 (m，2H，H5 and H7)，7.44 (dd，J 1 =2Hz，J 2 =8.8Hz，1H，H6)，7.29 (d，J =8.0Hz，1H，H4)。
（2）制备非周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物：将上述过程（1）获得的3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐（3.87mmol）和十二烷基三甲基溴化铵（7.74~15.48 mmol ，优选9.73mmol）加入到（19.35 ~30.96 mL ，优选20mL）水中，在室温~50℃（优选25℃）下搅拌2~4h（优选2h），用20mL乙酸乙酯萃取，酯层用5mmol无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压蒸发浓缩后真空干燥得3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐。在氮气的保护下，将（1.2mmol）3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐、（0.3~2.4 mmol ，优选1.64mmol）无水醋酸锌和（0.24 ~0.72 mL ，优选0.5ml） DBU 加入到（24 ~48 mL ，优选30mL）正戊醇中，在130~150℃（优选130℃）下，搅拌反应12~18小时（通过薄层色谱监控反应终点）。反应物冷却后，旋蒸浓缩后真空干燥得粗产物。利用硅胶柱纯化，先以乙醇、乙醇/DMF（v/v=4：1）为流动相洗脱杂质组分，进而用DMF洗脱收集目标产物。旋蒸浓缩后，进一步以水为流动相通过732强酸型阳离子交换树脂纯化，收集绿色洗脱组分。旋蒸浓缩后，用NaOH调节体系的pH约为7，以水为流动相通过凝胶柱纯化（G25），收集蓝色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得86.2mg亮蓝色目标产物（产率16.4%)。产物在DMF 中的最大吸收峰位于697 nm处，在水溶液中的最大吸收波长位于696nm处。
产物的表征数据如下：IR (KBr， cm-1)：3402.9 (O-H， Ar-H)；1620，1580，1480，1445 (C=C，C=N-)；1220 (Ar-O-Ar)；1190，1040（S=O）。HRMS：m/z Calcd for C72H36N8O28S8Zn [M-8Na+4H]4- 444.9680，found：444.9689。1H NMR (DMSO-d6， ppm)：9.01-9.48 (m，4H，Pc-Hα)；8.72-9.00 (m，4H，Pc-Hβ)；8.28-8.38 (m，4H，Ar-H)；7.40-8.22 (m，20H，Ar-H and Pc-Hβ)；Anal. Calcd for C72H32N8Na8O28S8Zn·12H2O：C，39.69；H，2.59；N，5.14。Found：C，39.35；H，3.00；N，5.08。
实施例2
2(3),9(10),16(17),23(24)-四(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌的合成
式（2）
该化合物也可称四-b-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌，它的结构如式（2）所示，其中：
用等摩尔的4-硝基邻苯二腈替代实施例1中的3-硝基邻苯二腈，可以获得所对应的周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物，即四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌。所得产物的结构，除取代基位置替换为β位外，与实施例1中所述的酞菁产物一样。
实施例3
中心离子为Al3＋或Co2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化铝替代实施例1和实施例2中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁铝（III），即四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁铝和四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁铝。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Al外，与实施例1－2中所述的酞菁产物一样。
用等摩尔的氯化钴替代实施例1和实施例2中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁钴（II），即四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁钴和四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁钴。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Co外，与实施例1－2中所述的酞菁产物一样。
实施例4
中心离子为Cu2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的无水氯化铜替代实施例1和实施例2中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁铜（II），即四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁铜和四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁铜。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Cu外，与实施例1－2中所述的酞菁产物一样。
实施例5
中心离子为Fe2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化亚铁替代实施例1和实施例2中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁铁（II），即四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁铁和四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁铁。所得产物的结构,除酞菁中心的Zn替换为Fe外，与实施例1－2中所述的酞菁产物一样。
实施例6
中心离子为Ni2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化镍替代实施例1和实施例3中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁镍（II），即四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁镍和四-β-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁镍。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Ni外，与实施例1－2中所述的酞菁产物一样。
实施例7
以硫酸锌（或钴或镍或亚铁或铜）或氯化锌（或钴或镍或亚铁或铜）替代上述实施例中的醋酸锌（或钴或镍或亚铁或铜），也可以得到相应的酞菁酞菁配合物。
实施例8
1,8(11),15(18),22(25)-四(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌的合成与理化性质
该化合物也可称四-a-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌，它的结构如式（1）所示，其中：
。
（1）制备3-( 4-磺酸钠基-苯氧基)邻苯二腈：以3-硝基邻苯二腈(5mmol)和4-羟基苯磺酸钠(5~7.5 mmol ，优选5mmol)为反应物，以（10~25mL，优选10mL）二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾（7.5~15mmol，优选10mmol，分三批加入）存在和氮气保护下，室温~45℃（优选45℃）下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，反应完毕后抽滤除去不溶物，滤液中加入30ml冰氯仿，立即析出大量黄白色沉淀，抽滤，滤饼用乙醇，丙酮充分洗涤至岀液无色后，于50℃真空干燥得1.55g 3-( 4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈（产率96.2%）。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1)：3089 (Ar-H)；2241 (C≡N)；1577，1491，1460(C=C)；1286 (Ar-O-Ar)；1184，1130，1040（S=O。HRMS（ESI）：m/z Calcd for C14H7N2NaO4S [M-Na]- 299.0132，found 299.0134。1H NMR (D2O，ppm)：7.76-7.77 (m，1H，H5)；7.74-7.75 (m，1H，H6)；7.62-7.65 (t，J=6.6Hz，1H，H1)；7.57-7.59 (dd，J1=0.8Hz，J2=6.4Hz，1H，H2)；7.22-7.24 (dd，J1=0.8Hz，J2=6.8Hz，1H，H3)；7.16-7.17 (m，1H，H4)；7.14-7.15 (m，1H，H7)。
（2）制备非周边四取代的酞菁金属配合物：以3-( 4-磺酸钠基-苯氧基)邻苯二腈（1.2mmol）和（0.3~2.4 mmol ，优选0.3mmol）无水醋酸锌为原料，（4.8~12mL，优选5mL）正戊醇为溶剂，以(0.24~0.72mL，优选0.3mL )1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~150℃（优选130℃）下搅拌反应35~45小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应物冷却后，加入100ml冰乙醇，析出蓝色沉淀，过滤，用丙酮、冰氯仿洗涤至滤液为无色，真空干燥得粗产物。利用硅胶柱纯化，先以乙醇、乙醇/DMF（v/v=4：1）为流动相，先洗脱杂质组分，进而用DMF洗脱收集目标产物。旋转蒸发浓缩后，进一步以水为流动相通过G25凝胶色谱纯化，收集蓝色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得83mg亮蓝色目标产物（产率20.4%）。产物在DMF 中的最大吸收峰位于693 nm处，在水溶液中的电子吸收光谱呈现聚集体的光谱形状，电子吸收光谱见附录图1。
产物的表征数据如下：IR（KBr，cm-1）：3414 (O-H，Ar-H)；1654，1578，1481，1440 (C=C，C=N-)；1245 (Ar-O-Ar)；1124，1035（S=O）。HRMS (ESI)：m/z Calcd for C56H30N8O16S4Zn [M-4Na+2H]2- 630.9983，found 630.9992。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：9.34-9.37(m，1H，Pc-Hα)；9.20-9.22 (m，1H，Pc-Hα)；8.80-8.85 (m，1H，Pc-Hα)；8.68-8.72 (t，J=7.2Hz，1H，Pc-Hα)；8.26-8.30 (t，J=7.2Hz，1H，Pc-Hβ)；8.12-8.16 (m，2H，Pc-Hβ)；7.98-8.02 (t，J=7.2Hz，Pc-Hβ)； 7.64-7.86 (m，10H，Ar-H and Pc-Hβ)；7.41-7.52 (m，6H，Ar-H and Pc-Hβ)；7.08-7.19 (m，4H，Ar-H)；Anal. Calcd for C56H28N8Na4O16S4Zn·8H2O：C，44.88；H，2.96；N，7.48。Found：C，44.94；H，3.23；N，7.61。
实施例9
比较了八磺酸基取代酞菁和四磺酸基取代酞菁在水中的吸收光谱和存在状态。
图1显示了八磺酸基取代酞菁锌（实施例1所述化合物）和 四磺酸基取代酞菁锌（实施例8所述化合物）在水中的吸收光谱。图中虚线是八磺酸基取代酞菁锌 (4mmol/L)的吸收光谱，而实线代表 (4mmol/L) 四磺酸基取代酞菁锌的吸收光谱。
从图1可见，在含水体系中，八磺酸基取代酞菁锌显示了单体的光谱特征，在696nm附近出现一个强而尖锐的吸收带，说明其以单体形式存在于水中。相比之下，四磺酸基取代酞菁锌，在690nm附近吸收峰强度大幅下降，而在630nm附近出现一个弱的宽化的吸收带，说明其主要以聚集体的形式存在于水溶液中。已有文献报道，酞菁配合物如果在含水体系中以聚集体的形式存在，会大幅度地降低其光动力活性。这表明，八磺酸基取代酞菁锌在水中不需要添加任何助剂，即以单体形式存在，明显优于相应的四磺酸基取代酞菁锌。
实施例10
采用DPBF（1,3－二苯基异苯呋喃）探针法测定八磺酸基取代酞菁在红光照射下产生单线态氧的能力，具体实验步骤参见Tetrahedron, 2010, 66, 9041-9048。
以无取代酞菁锌作为参比，测得实施例1-2所述的八磺酸基取代酞菁的单线态氧量子产率为0.8-0.75。
实施例11
利用本发明所述的酞菁金属配合物制备光动力药物（即光敏药剂）的方法是：使用水，或水和其它物质的混和溶液（其它物质的含量不高于10％（wt%））作为溶剂，溶解本发明所述酞菁金属配合物，配制成蓝色均匀的溶液（即光敏药剂），光敏药剂中酞菁金属配合物的浓度不高于其饱和浓度。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混合：蓖麻油衍生物（Cremophor EL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
将本发明所述的酞菁金属配合物溶解在5－35％（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。
实施例12
应用于光动力净化或消毒或降解污染物时，本发明所述配合物既可以制成实施例11所示的溶液、软膏、洗液、凝胶或脂质体，也可负载到固定相中，所述的固定相可以是活性碳、硅胶、壳聚糖、无机物或聚合物等。
实施例13
本发明所制备的光动力药物、光敏药剂或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯来提供，光源的波长范围为300－800nm，优选680-730nm。
实施例14
将本发明权利要求1和2所述的酞菁金属配合物溶于水中（不需要添加任何助剂），制成0.08mM的光敏药剂。测试它们对人肝癌HepG2的暗毒性和光动力活性。
将0.08mM的光敏药剂稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁配合物的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度的酞菁配合物的培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁金属配合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw×cm-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》, 2006, 16，2450－2453。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，若不进行光照，实施例1-2所述的酞菁配合物则对人肝癌HepG2没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，实施例1-2所述的酞菁配合物显示了显著的光动力活性，其中，四-a-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌的半致死浓度（IC50，即杀死50％癌细胞所需的药物浓度）为3.84×10-6mol/L，四-b-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌的半致死浓度为5×10-6mol/L其他酞菁配合物的IC50值均大于10×10-6mol/L。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (4)

1.一种八磺酸基取代的酞菁金属配合物，其特征在于：其结构式如下：
，
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，取代基团均处于酞菁环的非周边位置，称α位，即1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，其中M为Zn2+、Al3+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：。
2.一种制备如权利要求1所述的八磺酸基取代的酞菁金属配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以3-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾盐为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温-45℃下搅拌反应48-96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；
（2）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐：以3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵为反应物，以水为溶剂，室温-50℃下搅拌反应2-4小时，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；
（3）制备非周边八磺酸基取代的酞菁金属配合物：以3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐为原料，以正戊醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、铝、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150℃下搅拌反应12-18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：3-硝基邻苯二腈和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾盐的投料摩尔比为1:1-1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需2-5mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5-3mmol；
3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:2-4，溶剂用量为每mmol 3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需5-8mL；
3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐和金属盐的投料摩尔比为1:0.25-2；催化剂的用量为每mmol3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需0.2-0.6mL；溶剂的用量为每mmol3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈的十二烷基三甲基铵盐需20-40mL。
4.一种如权利要求1所述的八磺酸基取代的酞菁金属配合物的应用，其特征在于：所述的八磺酸基取代的酞菁金属配合物用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。
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