CN107915739B

CN107915739B - 金属酞菁及其在光热材料和光热治疗领域的应用

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Publication number: CN107915739B
Application number: CN201711100001.3A
Authority: CN
Inventors: 黄剑东; 彭小慧; 汤吉林
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2017-11-09
Filing date: 2017-11-09
Publication date: 2020-05-01
Anticipated expiration: 2037-11-09
Also published as: CN107915739A

Abstract

本发明公开了金属酞菁及其在光热材料和光热治疗领域的应用。含有本发明的金属酞菁的溶液在近红外激光照射下，具有显著的光致升温作用，能够实现光热治疗，可作为光热材料或制备具有光热治疗效应的药物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。

Description

金属酞菁及其在光热材料和光热治疗领域的应用

技术领域

本发明属于光热剂、光热治疗药物领域，具体涉及三种类型的酞菁钴、酞菁镍、酞菁锰配合物及其应用。

背景技术

随着科学技术的发展，新的肿瘤治疗方法不断涌现。其中，光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)和光热治疗(P hotothermal therapy，PTT)由于对肿瘤组织的高选择性，创伤小、低毒副作用等诸多优势，引起人们的广泛关注和研究。

PDT是利用光敏剂在光照下产生的活性氧物种(Reactive oxygen species，ROS)杀灭癌细胞的。根据ROS种类与产生方式的不同，PDT可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如超氧阴离子自由基、羟基自由基等)；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单重态氧(¹O₂)。¹O₂可快速与许多生物基质反应，导致其氧化损伤，被认为是PDT疗程中产生的主要细胞毒素。

PTT是采用具有较强组织穿透能力的近红外光作为光源，通过具有光热转化能力的材料对光的吸收，将光能转换成热，提高肿瘤部位的温度，利用局部过热引起的热杀伤作用及其继发效应来治疗肿瘤。与PDT相似，PTT通过对光照区域的精细控制，靶向照射肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常组织的损伤。PDT治疗效果与靶组织中的氧含量有关，如果氧含量低，PDT治疗效应也下降。由于大部分实体肿瘤为缺氧组织，因此PDT在治疗实体瘤方面存在不足。然而，PTT治疗效应不依赖于氧含量，这是其优于PDT之处，有望在治疗实体瘤上发挥更大作用。

目前，用于光热治疗的主要是各种纳米材料，包括金纳米材料(如：金纳米粒子、金纳米棒和金纳米壳)、碳纳米管、纳米氧化石墨烯，以及硅纳米粒子。其中，金纳米材料因性质稳定、易修饰等优点在光热治疗应用上被寄予厚望，但是其生物代谢差、成本高，在光热转换效率和光热位置的定位及准确度提高等方面也存在不足。鉴于无机纳米材料存在的缺点，有机光热材料得到高度重视，近红外染料吲哚菁绿(ICG)、有机共轭高分子材料聚吡咯、聚苯胺等显示了良好的生物相容性和较强的光热转化效率，但也存在浓度依赖性、水溶液中不稳定、易聚集等不足。

酞菁因具备独特的优势(结构明确、安全性高、有较高的摩尔吸光系数、光敏化能力强等)，作为第二代抗肿瘤光动力药物已被广泛研究，已有

Pc4、“福大赛因”等多种酞菁配合物进入临床试用或应用。但是，在癌症治疗方面，酞菁的研究目前也仅局限于光动力治疗(PDT)，尚未见作为光热治疗的应用研究。因此，通过构效关系研究与调控，寻找和设计合成具有更佳光热效应的酞菁化合物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供新型高效的有机光热治疗试剂和药物，具体提供一系列具有光热效应的取代金属酞菁，及其制备方法和在光热治疗方面的应用，属于光热剂光热治疗药物领域。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种四取代金属酞菁，其结构式如下所示(式一)：

其中：M为Co²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺；R为：

本发明提供了另一种四取代金属酞菁，其结构式如下所示(式二)：

其中：M为Co²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺；R为：

本发明提供了一种胺基苯氧基四取代金属酞菁，其结构式如下所示(式三)：

其中：M为Co²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺；R为：

本发明还提供了上述金属酞菁的制备方法：

1.如式一所示的四取代金属酞菁的制备

(1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈和分别含有羟基、羧基、磺酸基或胺基的原料为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和含有羟基或羧基或磺酸基或胺基的原料的投料摩尔比为1:1～3.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需2～10mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～4.5mmol；

所述的含有羟基、羧基、磺酸基或胺基的原料分别如下式所示：

(2)制备四取代羟基金属酞菁、四取代羧基金属酞菁、四取代胺基金属酞菁：以步骤(1)制备的含有羟基、羧基或胺基的邻苯二甲腈衍生物为反应物，以正戊醇为溶剂，加入相应的金属氯化物，所述金属氯化物为氯化钴、氯化镍或氯化锰，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的金属酞菁，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物。反应物和金属氯化物的投料摩尔比1:0.5～2，溶剂用量为每mmol反应物需10～17mL，催化剂的用量为每mmol反应物需0.2～0.6mL；

(3)制备四取代八磺酸基金属酞菁：以步骤(1)制备的含有磺酸基的邻苯二甲腈衍生物和十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)为反应物，加入到二次水中，搅拌2-2.5h，用乙酸乙酯萃取，酯层用无水MgSO₄干燥，过滤，减压蒸发浓缩后真空干燥得到DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈，再以正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应5～10h，之后加入相应的金属氯化物，所述金属氯化物为氯化钴、氯化镍或氯化锰，继续反应5～10h，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的金属酞菁，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，含有磺酸基的邻苯二甲腈衍生物和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:1～3.5，DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈和金属氯化物的投料摩尔比为1:3～7，正戊醇用量为每0.1mmol DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈需7～15mL。

2.如式二所示的四取代金属酞菁的制备

(1)制备结构如下所示的3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈：

以3-硝基邻苯二腈和对羟基苯磺酸钠为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和对羟基苯磺酸钠的投料摩尔比为1:1～3.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需2～10mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～4.5mmol；

(2)制备四磺酸基取代空心酞菁：以3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～24小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈和锂的投料摩尔比为1:2～4，正戊醇用量为每mmol3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈需8～12mL，冰醋酸的用量为每mmol 3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈需15～25mL；

(3)制备四磺酸基取代金属酞菁：以上述四磺酸基取代空心酞菁为反应物，以吡啶为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至70～85℃，加入相应的金属氯化物，所述金属氯化物为氯化钴、氯化镍或氯化锰，升温至110～120℃，反应8～24小时，通过凝胶柱分离纯化目标物，吡啶用量为每0.01mmol四磺酸基取代空心酞菁需0.7～2mL，金属氯化物用量为每0.01mmol四磺酸基取代空心酞菁需0.07～0.25mmol。

3.如式三所示的四取代酞菁铜的制备

(1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；

(2)制备胺基苯氧基四取代金属酞菁：

当

以上述邻苯二甲腈衍生物为反应物，以正戊醇为溶剂，加入相应的金属氯化物，所述金属氯化物为氯化钴、氯化镍或氯化锰，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成金属酞菁，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，。邻苯二甲腈衍生物和金属氯化物的投料摩尔比为1:0.25～0.75，溶剂用量为每mmol反应物需8～10mL，催化剂的用量为每mmol反应物需0.2～0.6mL；

当

以上述四取代金属酞菁及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后，通过溶剂法纯化目标产物。碘甲烷用量为每0.01mmol四取代金属酞菁需0.8～1mL，溶剂用量为每0.01mmol四取代金属酞菁需N,N-二甲基甲酰胺0.8～2mL，需氯仿0.8～2mL。

本发明还提供金属酞菁的应用，利用金属酞菁取代基中的羟基、羧基或磺酸基，可以通过成酯键或酰胺基的方式连接上具有靶向功能的生物分子，包括生物素、叶酸、多肽、蛋白。

本发明还提供的金属酞菁的应用，可用于制备光热材料或用于制备具有光热治疗效应的药物。制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解金属酞菁，配制成含一定浓度的光敏药剂；所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替。

本发明的有益效果和突出优势是：

(1)本发明的金属酞菁，具有良好的光热效果，拓宽了酞菁类光敏剂的应用。

(2)本发明的大部分金属酞菁，作为有机光热材料，与已报道的有机光热材料如ICG、MB相比，具有更高的光热效果。

(3)本发明所的金属酞菁，制备过程操作简便、性质稳定、便于储存、有利于在工业生产中大批量制备，产业化前景良好。

(4)本发明的金属酞菁的光热效应不依靠聚集效应产生、不依靠形成纳米颗粒产生。本发明的酞菁以单体形式存在，即可产生显著光热效应，因而光热转换效率更高。

(5)本发明的酞菁锰配合物的最大吸收波长红移至750nm，该波长具有更加优异的组织穿透能力，因此该类配合物作为该波长激活的光热治疗剂具有更佳的优势。

具体实施方式

实施例1

结构如下式所示的四羧基取代钴酞菁配合物的合成

其中：

(1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和对羟基苯甲酸(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出部分淡黄色沉淀，过滤，收集滤渣，滤液用CHCl₃萃取，再将萃取液用水反萃取，CHCl₃萃取液旋蒸，常温真空干燥得黄色固体。将滤渣与萃取所得的产物合并，产率65％。

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：3078.4(Ar-H)；2236.4(C≡N)；1683.8(C＝O)；1606.5,1573.9,1506.6,1468.5(C＝C,苯环)；1283.8,1210.9,1167.1,1110.5,1014.9,986.97(Ar-O-Ar,C-OH,C-C)；924.13,865.73,802.44,778.61,709.60(Ar－H)。

MS(ESI)：m/z 263.6[M]-。

¹H NMR(DMSO-d6,ppm):13.07(s,1H,OH),8.01-8.05(m,2H,Ar-H),7.85-7.95(m,2H,Ar-H),7.48(d,J＝4.50Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝4.50Hz,2H,Ar-H)。

元素分析(C₁₅H₈N₂O₃)：计算值：C(68.18％)，H(3.05％)，N(10.60％)；

实测值：C(68.46％)，H(3.35％)，N(10.40％)。

(2)制备四取代羧基钴酞菁配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化钴(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的钴酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量DMF溶解，过硅胶柱，以甲醇/二氯甲烷(1/2)为洗脱剂，收集第一带蓝色酞菁带，旋蒸至干。用少量DMF溶解，倒入200ml水中，加1M盐酸酸化至大量蓝色沉淀析出，抽滤水洗至滤液无色，收集滤饼，干燥。少量DMF溶解，过酸性氧化铝，EA除去第一带，吡啶/乙酸(2/1)收集蓝绿色酞菁带。悬蒸至干，干燥，产率12.1％。

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：1088.56,1050.02,949.30(Ar-H)；1629.30(C＝O)；3452.39(O-H)；1251.11(C-O).

HRMS(ESI):m/z calcd for C₆₀H₃₂N₈O₁₂Co[M]⁺1115.1466,found:1115.1493.

实施例2

结构如下式所示的四羧基取代镍酞菁配合物的合成

其中：

制备四取代羧基镍酞菁配合物：以上述实施例1(1)所述邻苯二甲腈衍生物(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化镍(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的镍酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量DMF溶解，过硅胶柱，用乙酸乙酯去除黄色杂质，用DMF/乙酸(20/1)收集目标带，旋蒸至干。加少量DMF溶解，加水析出，干燥，产率62％。

HRMS(ESI):m/z calcd for C₆₀H₃₂N₈Ni₈O₁₂[M]⁺1115.1571,found:1115.1584.

实施例3

利用氯化锰替代实施例1中的氯化铜，可得到相应的四羧基取代锰酞菁配合物。

实施例4

结构如下式的四羟基取代酞菁铜配合物的合成

其中：

(1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和三乙二醇(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出部分淡黄色沉淀，过滤，收集滤渣，滤液用CHCl₃萃取，再将萃取液用水反萃取，CHCl₃萃取液旋蒸，常温真空干燥得黄色固体。将滤渣与萃取所得的产物合并，产率65％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.84(q,J＝7.5,1H),7.65-7.68(m,2H),4.56(d,1H),4.36(t,J＝4.5,2H),379(t,J＝4.5,2H),3.59-3.61(m,2H),3.50-3.53(m,2H),3.33-3.47(m,4H).

HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₄H₁₆N₂O₄Na[M+Na]⁺299.1008；found 299.1008.

(2)制备四取代羟基酞菁铜配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜配合物。旋蒸，过硅胶。用石油醚：二氯甲烷(1:1)装柱，用EA，EA:DMF(10:1)洗脱掉第一条黄色带，用DMF收集蓝色产物。过X3DMF凝胶，去除残留的黄色杂质。用少量二氯甲烷溶解，用正戊烷析出，反复多次，去除其他溶剂和杂质。真空干燥得目标产物，产率19.3％。

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：1726.19,1599.33,1490.93(C＝N,C＝C)；2872.28,1451.01,1384.10(-CH₂-),1091.55(C-O-C)；1280.10(Pc-O-R)；3415.26(-OH)

HRMS(ESI):m/z calcd for C₅₆H₆₅CuN8O₁₆[M+H]⁺1168.3809；found 1168.3813.

实施例5

分别利用氯化钴、氯化镍和氯化锰替代实施例4中的氯化铜，可得到相应的四羟基取代酞菁钴、四羟基取代酞菁镍和四羟基取代酞菁锰配合物。

实施例6

结构如下式所示八磺酸酞菁铜配合物的制备

其中：

(1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾盐(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。过滤去掉反应混合液中不溶的碳酸钾，滤液加入30mL冰氯仿，析出黄白色沉淀，过滤，用乙醇、丙酮洗涤至虑液为无色，于50℃真空干燥得3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐，产率93％。

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：IR(KBr,cm^-1):3096.6(Ar-H)；2239.6(C≡N)；1622.2,1572.0,1504.0,1455.7(C＝C)；1283.6(Ar-O-Ar)；1200.2,1042.6(S＝O)；905.1,847.9,805.1(Ar-H).

HRMS(ESI):m/z Calcd for C₁₈H₈N₂O₇S₂[M-2K+1H]^-428.9857,found 428.9860.

¹H NMR(DMSO-d₆,ppm):8.55(d,J＝2.1Hz,1H,H₁),8.28(s,1H,H₂),8.19(s,1H,H₃),8.16(d,J＝9.2Hz,1H,H₈),7.81-7.89(m,2H,H₅and H₇),7.44(dd,J₁＝2Hz,J₂＝8.8Hz,1H,H₆),7.29(d,J＝8.0Hz,1H,H₄).

(2)制备八磺酸酞菁铜：

将3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐4mmol和DTAB(4～14mmol，优选10mmol)加入到20～40mL水中，搅拌1～5h，用乙酸乙酯萃取，酯层用无水MgSO₄干燥，过滤，减压蒸发浓缩后真空干燥得DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈。将0.1～0.5g金属锂加入到正戊醇(28～60mL，优选30mL)中，85℃反应至溶解完全，后加入DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈0.4mmol，130～150℃回流反应5h后，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1.2～2.8mmol，优选2mmol)，继续反应5～10h后停止反应。反应物冷却，旋蒸浓缩后真空干燥得粗产物。用少量DMSO溶解后倒入大量水中，用1M HCl酸化至大量沉淀析出，抽滤，取滤饼干燥。用少量DMSO溶解，利用硅胶柱纯化，先以乙醇为流动相粗过收集墨绿色酞菁。浓缩至少量后过硅胶，先用二氯甲烷和甲醇洗脱黄色杂质组分，进而用DMF洗脱收集目标产物。旋蒸浓缩后，用少量1M NaOH溶解，通过凝胶纯化(G50)，收集绿色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得蓝色目标产物酞菁，产率2.95％。

HRMS(ESI):m/z Calcd for C₇₂H₃₆N₈O₂₈S₈Cu[M-8Na+4H]^4-445.218；found445.2191.

实施例7

分别利用氯化钴、氯化镍和氯化锰替代实施例6中的氯化铜，可得到相应的八磺酸基取代酞菁钴、八磺酸基取代酞菁镍和八磺酸基取代酞菁锰配合物。

实施例8

结构如下式所示的十二胺基酞菁铜配合物的合成

其中：

(1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯酚(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。应完毕后过滤去掉反应混合液中不溶的碳酸钾，蒸干溶剂，加入50～100mL三氯甲烷，搅拌后抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，向固体加50～100mL水和15～45mL HCl(1mol/L)搅拌后抽滤除去不溶物，往滤液中加入NaOH，待固体析出，抽滤，固体水洗后于50℃真空干燥得3-(2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯氧基)邻苯二腈，产率64％。

HRMS(ESI):m/z Calcd for C₂₃H₃₀N₅O[M+H]⁺392.2445,found:392.2450.

¹H NMR(CDCl₃,ppm):7.49-7.52(m,2H,H_1,2)；7.45-7.47(m,1H,H₄)；7.40-7.42(m,1H,H₅)；6.67-6.69(m,1H,H₃)；3.62(s,2H,H₇)；3.49(d,J＝13.2Hz,2H,H₆)；3.21(d,J＝13.6Hz,2H,H₈)；2.40(s,6H,H_11,12)；2.17(s,12H,H_9,10,13,14).

(2)制备十二胺基酞菁铜：

以上述3-(2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯氧基)邻苯二腈(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜配合物。

实施例9

分别利用氯化钴、氯化镍和氯化锰替代实施例8中的氯化铜，可得到相应的十二胺基基取代酞菁钴、八磺酸基取代酞菁镍和八磺酸基取代酞菁锰配合物。

实施例10

结构如下式所示的四胺基酞菁铜配合物的合成

其中：

(1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和N,N-二甲基间羟基苯胺(20～30mmol，优选25mmol)为反应物，以二甲基亚砜(60～80mL，优选70mL)为溶剂，在碳酸钾(30～60mmol，优选50mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，反应结束后，加水静置4～12小时，析出，双层滤纸常压抽滤，冷冻干燥得到棕黄色粉末固体，产率61％。

HRMS(ESI)m/z calcd for C₆₄H₅₃N₁₂O₄Zn[M+H]⁺263.1059,found：263.1058.

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):7.84-7.78(m,2H),7.31-7.21(m,2H),6.68-6.64(m,1H),6.57-6.54(t,1H),6.43(dd,J₁＝1.8Hz,J₂＝7.9,1H),2.95-2.88(s,6H)。

(2)制备四胺基酞菁铜配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(4mmol)为反应物，以正戊醇(32～40mL，优选35mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～3mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.8～2.4mL，优选1.2mL)为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁铜配合物。旋蒸，加少量DMF溶解，用水析出，水洗去除大部分黄色杂质。用石油醚：二氯甲烷(2:1)装硅胶柱，洗脱掉第一条黄色带，用EA，EA:DMF(1:1)收集蓝色产物。过四氢呋喃X3凝胶，收集旋蒸后，依次用水、乙醇、正戊烷洗，真空干燥得目标产物，产率73％。

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：3424.87(N-H,苯环)；1607.9,1590.63(C＝N,C＝C)；1482.04,746.9(Ar-H,间位)；499.32，1087.79((Pc-H)；1570.42，1087.79(C＝C)；1121.48(C-N,苯环)；1448.21(-CH₃)；1335.22(C-N)；1251.48(Ar-O-Ar)；1002.21(氮杂环)。.

HRMS(ESI):m/z calcd for C₆₄H₅₃CuN₁₂O₄[M+H]⁺1116.3609；found 1116.3628.

元素分析(C₆₄H₅₄N₁₂O₄.1/2H₂O)：计算值：C(68.83％)，H(4.69％)，N(15.05％)；.

实测值：C(68.63％)，H(4.89％)，N(14.71％)。

实施例11

分别利用氯化钴、氯化镍和氯化锰替代实施例10中的氯化铜，可得到相应的四胺基取代酞菁钴、四胺基取代酞菁镍和四胺基取代酞菁锰配合物。

实施例12

结构如下式所示的四铵基酞菁铜四碘盐的合成

其中：

制备四胺基酞菁铜四碘盐：以上述四胺基酞菁铜配合物(0.072mmol)及碘甲烷(5.8～7.2mL，优选7mL)为反应物，以DMF和CHCl₃的混合液(1/1)为溶剂，用量都为5.8～14.4mL(优选8mL)，25～50℃反应24～48小时(优选36小时)后，停止反应，旋蒸剩少量DMF，将其滴加到二氯甲烷中析出蓝色沉淀，抽滤，再用二氯甲烷洗涤数遍，真空干燥得蓝色目标产物，产率92％。

IR数据(KBr,cm-1)及其归属：3429.18(Ar-H)；1606.71,1582.60,1482.43(C＝N,C＝C)；1121.43(C-N).

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.63(d,J＝108.9Hz,14H),3.68(d,J＝62.7Hz,36H).

HRMS(ESI):m/z Calcd for C₆₈H₆₄CuN₁₂O₄[M-4I]⁴⁺293.8612,found 293.8604.

实施例13

分别利用氯化钴、氯化镍和氯化锰替代实施例12中的氯化铜，可得到相应的四胺基取代酞菁钴、酞菁镍和酞菁锰配合物的四碘盐。

实施例14

结构如下式所示四磺酸钴酞菁配合物的制备

其中：

(1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和对羟基苯磺酸钠(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液倒入冰氯仿，析出黄白色沉淀，过滤，用乙醇、丙酮洗涤至滤液为无色，于50℃真空干燥，得淡黄色产物，产率92％。

¹H NMR(D₂O,ppm):7.76-7.77(m,1H,H₅)；7.74-7.75(m,1H,H₆)；7.63(t,J＝6.6Hz,1H,H₁)；7.58(dd,J₁＝0.8Hz,J₂＝6.4Hz,1H,H₂)；7.23(dd,J₁＝0.8Hz,J₂＝6.8Hz,1H,H₃)；7.16-7.17(m,1H,H₄)；7.14-7.15(m,1H,H₇).

HRMS(ESI):m/z Calcd for C₁₄H₇N₂O₄S[M-Na]^-299.0132,found 299.0134.

(2)制备四取代空心酞菁配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(3mmol)为反应物，正戊醇(24～36mL，优选30mL)为溶剂，在锂(6～12mmol，优选8.6mmol)存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～24小时，通过薄层色谱监控反应终点。生成酞菁后加入冰醋酸(45～75mL，优选60mL)，室温搅拌反应4～10小时。反应结束后旋蒸除去有机溶剂，加少量DMSO溶解，用无水乙醇析出蓝绿色沉淀，抽滤，真空干燥。加少量水溶解，过G25水凝胶，收集蓝色目标产物，旋蒸至干得目标产物，产率11.6％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,ppm)δ9.21(s,1H),9.16-9.05(m,1H),8.68(s,1H),8.67-8.57(m,1H),8.30-8.02(m,4H),7.88-7.50(m,10H),7.49-7.39(m,2H),7.31-7.05(m,7H),7.01(s,1H).

HRMS(ESI):m/z calcd for C₅₆H₃₀N₈O₁₆S₄[M-4Na]^4-,299.5160；found 299.5179.

(3)制备四磺酸取代钴酞菁配合物：以上述四取代空心酞菁(0.06mmol)为反应物，以吡啶(4～12mL，优选6mL)为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至80℃，加氯化钴(0.4～1.5mmol，优选0.7mmol)，升温至115℃，反应过夜。用2mL甲醇溶解，加70mL二氯甲烷析出，过滤，滤渣再过P2水凝胶，收集第一带，干燥后得目标物，产率64％

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：3422.99(N-H)；1583.37(-C＝N-)；1485.91，605.49(Ar-H,对位)；746.4,696.3(Pc-H)；1248.09(Ar-O-Ar),1131.73，1124.17(S＝O)；1035.60(Ar-SO₃-Na),1008.06(氮杂环).

HRMS(ESI):m/z calcd for C₅₆H₂₈CoN₈O₁₆S₄[M-4Na]^4-313.7454；found 313.7471.

实施例15

结构如下式所示四磺酸镍酞菁配合物的制备

其中：

制备四磺酸取代镍酞菁配合物：以实施例3步骤(2)的四取代空心酞菁(0.06mmol)为反应物，以吡啶(4～12mL，优选6mL)为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至80℃，加氯化锰(0.4～1.5mmol，优选0.7mmol)，升温至115℃，反应过夜。用2mL甲醇溶解，加70mL二氯甲烷析出，过滤，滤渣再过P2水凝胶，收集第一带，干燥后得目标物，产率71％

IR数据(KBr,cm^-1)及其归属：3402.0(N-H)；1582.14(-C＝N-)；1485.67(Ar-H,对位)；746.24,697.14(Pc-H)；1251.50,1173.61(Ar-O-Ar),1125.0(S＝O)；1031.31(Ar-SO₃-Na),1007.85(氮杂环).

HRMS(ESI):m/z calcd for C₅₆H₂₉N₈NiO₁₆S₄[M-4Na+H]^4-313.7479；found313.7471.

实施例16

结构如下式所示四磺酸锰酞菁配合物的制备

其中：

制备四磺酸取代锰酞菁配合物：以实施例3步骤(2)的四取代空心酞菁(0.06mmol)为反应物，以吡啶(4～12mL，优选6mL)为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至80℃，加氯化锰(0.4～1.5mmol，优选0.7mmol)，升温至115℃，反应过夜。用2mL甲醇溶解，加70mL二氯甲烷析出，过滤，滤渣再过P2水凝胶，收集第一带，干燥后得目标物，产率71％

HRMS(ESI):m/z calcd for C₅₆H₂₈MnN₈O₁₆S₄[M-4Na]^3-416.9957；found 416.9966.

实施例17

利用本发明的金属酞菁制备光热剂或具有光热治疗效应的药物(或制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物)的方法是：用水、或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解金属酞菁，配制成含一定浓度的光敏药剂；所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300‐3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替。

实施例18

测试了各实施例中化合物在水中(5μmol/L)的吸收光谱、存在状态，以及荧光发射光谱。

实施例1的化合物，即四羧基取代钴酞菁配合物，在水中以单体和聚集体混合态存在，水中的Q带吸收峰为双峰，分别为637nm(吸光值0.102)和689nm(吸光值0.122)，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

实施例2的化合物，即四羧基取代镍酞菁配合物在水溶液中以单体和聚集体混合态存在，最大吸收波长为683nm，该波长下的吸光值为0.027，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

实施例14的化合物，即四磺酸基取代钴酞菁配合物，在水中以单体和聚集体混合态存在，最大吸收波长为689nm，该波长下的吸光值为0.208，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

实施例15的化合物，即四磺酸基取代镍酞菁配合物，在水中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为双峰，分别为657nm(吸光值0.149)和624nm(吸光值0.187)，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

实施例16的化合物，即四磺酸基取代锰酞菁配合物，其在水中Q带最大吸收波长为757nm，该波长下的吸光值为0.421，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

实施例19

测试了各实施例化合物在包含1％蓖麻油(CEL)的水溶液中(5μmol/L)的吸收光谱和存在状态，以及荧光光谱。

实施例1的化合物，即四羧基取代钴酞菁配合物，在水溶液中主要以单体形式存在。最大吸收波长为685nm，该化合物在水溶液中的荧光几乎完全淬灭。

实施例2的化合物，即四羧基取代镍酞菁配合物在水溶液中以单体和聚集体混合态存在，最大吸收波长为628nm，该化合物在水溶液中的荧光几乎完全淬灭。

实施例3的化合物，即四羧基取代锰酞菁配合物在水溶液中的最大吸收波长为750nm附近，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

实施例5、实施例7、实施例9、实施例11、实施例13的酞菁钴、酞菁镍、酞菁锰分别表现出与实施例1、实施例2、实施例3的化合物相似的光谱性质。

实施例14的化合物，即四磺酸基取代钴酞菁配合物，在水溶液中以单体形式存在，最大吸收波长为689nm，该波长下的吸光值为0.537。该化合物在水溶液中的荧光强度为2.31×10³。

实施例15的化合物，即四磺酸基取代镍酞菁配合物，在水溶液中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为双峰，分别为692nm(吸光值0.512)和717nm(吸光值0.305)。该化合物在水中的荧光强度为1.53×10⁴。

实施例16的化合物，即四磺酸基取代锰酞菁配合物，其在水溶液中Q带最大吸收波长为750nm，该波长下的吸光值为0.182。该化合物在水溶液中的荧光几乎完全淬灭。

实施例20

比较了各实施例的化合物在水中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明所述的金属酞菁溶解，用水溶液稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：

对照组(不含任何酞菁水溶液，单纯水)在激光(730nm，1W/cm²)照射10分钟后，温度从27℃升到了34℃，升温幅度为7℃。

对照组(不含任何酞菁水溶液，单纯水)在激光(685nm，1W/cm²)照射10分钟后，温度从27℃升到了30.6℃，升温幅度为3.6℃。

实施例1所述四羧基取代钴酞菁在激光照射(730nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为10.6℃(从27℃升到了37.6℃)，高于对照组，说明在该波长激活下有光热效应。

实施例1所述四羧基取代钴酞菁在激光照射685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为14.3℃(从27℃升到了41.3℃)，比对照组的高，说明在该波长激活下具有光热效应。

实施例2所述四羧基取代镍酞菁在激光照射(730nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了32.1℃，升温幅度为5.1℃，有微弱光热效应。

实施例2所述四羧基取代镍酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为4.7℃(从27℃升到了31.7℃)，在该波长激活有微弱的光热效应。

实施例14所述四磺酸基取代钴酞菁在激光照射(730nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了39.2℃，升温幅度为12.2℃，略高于对照组，说明有一定的光热效应。

实施例14所述四磺酸基取代钴酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了48.1℃，升温幅度为21.1℃，明显比对照组的高，说明具备光热效应。

实施例15所述四磺酸基取代镍酞菁在激光照射(730nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了43.4℃，升温幅度为16.4℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

实施例15所述四磺酸基取代镍酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了46.5℃，升温幅度为19.5℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

实施例16所述四磺酸基取代锰酞菁在激光照射(730nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了43.4℃，升温幅度为16.4℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

实施例16所述四磺酸基取代锰酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟后，温度从27℃升到了65.6℃，升温幅度为38.6℃，明显比对照组的高，说明具备良好的光热效应。

实施例21

测试了本发明得金属酞菁在含有1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明的金属酞菁溶解，用含有1％(wt％)聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：

对照组(不含任何酞菁，单纯溶液)在激光(685nm，1W/cm²)照射10分钟后，温度从27℃升到了30.5℃，升温幅度为3.5℃。

实施例1所述四羧基取代钴酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为24.3℃(从27℃升到了51.3℃)，明显比对照组的高，说明在该波长激活下具有光热效应。

实施例2所述四羧基取代镍酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为9℃(从27℃升到了36℃)，比对照组高，说明在该波长激活下具有光热效应。

实施例14所述四磺酸基取代钴酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为24.8℃(从27℃升到了53.8℃)，明显高于对照组，说明在该波长激活下具有光热效应。

实施例15所述四磺酸基取代镍酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为32.4℃(从27℃升到了61.4℃)，明显高于对照组，说明在该波长激活下具有光热效应。

实施例16所述四磺酸基取代锰酞菁在激光照射(685nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为4.1℃(从27℃升到了31.1℃)。

实施例16所述四磺酸基取代锰酞菁在激光照射(730nm，1W/cm²)10分钟的过程中，升温幅度最高为30℃(从27℃升到了57℃)，明显高于对照组，说明在该波长激活下具有显著光热效应。

除了实施例5所述的金属酞菁化合物，本发明实施例4-13所述的金属酞菁化合物的光热效应与上述同一类型金属的酞菁化合物相似，均具有显著的光热效应。

实施例22

测试了被广泛应用的有机光热材料ICG在含有1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热效应。结果显示：

对照组(不含任何光热剂，单纯溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2)照射10分钟后，温度上升了2.1℃。。

ICG在激光照射(685nm，1.0W/cm²)10分钟过程中，温度升高最大幅度为9.5℃，具有光热效应。

根据文献所报道的方法，用808nm(1.0W/cm²)的激光对ICG照射10分钟的过程中，最高升温12.7℃，具有光热效应。

由对比实施例20-22的结果可见，在同样条件下本发明的大部分金属酞菁的光热效应要显著高于被广泛应用的有机光热材料ICG。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims

1.一种四取代金属酞菁的应用，所述四取代金属酞菁的结构式如下：

其中：

其中，M代表金属离子，R代表取代基团，取代基团均处于酞菁环的非周边位置，称α位，即1，8(11)，15(18)，22(25)位置，其中M为Co²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺，其特征在于：所述金属酞菁用于制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物，其制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液作为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解金属酞菁，配制成一定浓度的光敏药剂，所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。

2.一种胺基苯氧基四取代金属酞菁的应用，所述金属酞菁的结构式如下：

其中：