CN107722024B - 胺基苯氧基取代酞菁及其在制药领域中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胺基苯氧基取代酞菁及其制备方法与应用，本发明所述胺基苯氧基取代酞菁具有以下特点：由于胺基的PET效应，其在水中的荧光发射较弱，利于酞菁的光热转换，尤其是本发明所述的(3‑(N,N‑二甲胺基)‑苯氧基)四取代锌酞菁和(3‑(N,N‑二甲胺基)‑苯氧基)四取代空心酞菁，具有良好的光热效果，以及体外抗肿瘤作用，是一种新型有机光热材料。

Description

胺基苯氧基取代酞菁及其在制药领域中的应用
技术领域
本发明属于光热剂、光热治疗药物领域，具体涉及一种胺基苯氧基取代酞菁及其制备方法与应用。
背景技术
随着科学技术的发展，新的肿瘤治疗方法不断涌现。其中，光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)和光热治疗(Photothermal therapy，PTT)由于对肿瘤组织的高选择性，创伤小、低毒副作用等诸多优势，引起人们的广泛关注和研究。
PDT是利用光敏剂在光照下产生的活性氧物种(Reactive oxygen species，ROS)杀灭癌细胞的。根据ROS种类与产生方式的不同，PDT可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如超氧阴离子自由基、羟基自由基等)；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单重态氧(1O2)。1O2可快速与许多生物基质反应，导致其氧化损伤，被认为是PDT疗程中产生的主要细胞毒素。
PTT是采用具有较强组织穿透能力的近红外光作为光源，通过具有光热转化能力的材料对光的吸收，将光能转换成热，提高肿瘤部位的温度，利用局部过热引起的热杀伤作用及其继发效应来治疗肿瘤。与PDT相似，PTT通过对光照区域的精细控制，靶向照射肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常组织的损伤。PDT治疗效果与靶组织中的氧含量有关，如果氧含量低，PDT治疗效应也下降。由于大部分实体肿瘤为缺氧组织，因此PDT在治疗实体瘤方面存在不足。然而，PTT治疗效应不依赖于氧含量，这是其优于PDT之处，有望在治疗实体瘤上发挥更大作用。
目前，用于光热治疗的主要是各种纳米材料，包括金纳米材料(如：金纳米粒子、金纳米棒和金纳米壳)、碳纳米管、纳米氧化石墨烯，以及硅纳米粒子。其中，金纳米材料因性质稳定、易修饰等优点在光热治疗应用上被寄予厚望，但是其生物代谢差、成本高，在光热转换效率和光热位置的定位及准确度提高等方面也存在不足。鉴于无机纳米材料存在的缺点，有机光热材料得到高度重视，近红外染料吲哚菁绿(ICG)、有机共轭高分子材料聚吡咯、聚苯胺等显示了良好的生物相容性和较强的光热转化效率，但也存在浓度依赖性、水溶液中不稳定、易聚集等不足。
PTT/PDT联合疗法作为两种非侵入性光疗手段的结合，具有独特的优势。PDT依赖ROS杀死肿瘤细胞，PTT则将光能转换为热能杀死肿瘤细胞。由于适当热效应可加快瘤内血液流动，有利于氧气向肿瘤内部的输送，从而促进PDT效率，因此二者的联合会表现良好的协同作用。近年来发展的PTT/PDT联合治疗体系基本是由两个或多个功能体系相结合，例如将光敏剂(如二氢卟吩、甲基蓝,吲哚花青绿等)，与具有光热转化功能的纳米载体(金纳米粒子、碳纳米管等)通过自组装的形式制备成药物。这种将不同的功能部分相结合的策略确实能表现出协同抗癌的效果，但往往也会不可避免地产生各种系统副作用，导致长期而复杂的治疗。因此，设计合成单组份多功能的材料用于PTT/PDT联合抗癌具有重要的意义。
酞菁因具备独特的优势(结构明确、安全性高、有较高的摩尔吸光系数、光敏化能力强等)，作为第二代抗肿瘤光动力药物已被广泛研究，已有Pc4、“福大赛因”等多种酞菁配合物进入临床试用或应用。但是，在癌症治疗方面，酞菁的研究目前也仅局限于光动力治疗(PDT)，尚未见作为光热治疗的应用研究。因此，通过构效关系研究与调控，寻找和设计合成具有光热效应的酞菁化合物，并在此基础上发展具有PDT/PTT协同效应的酞菁光敏药物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供新型高效的有机光治疗试剂和药物，具体提供一种胺基苯氧基取代酞菁，及其在光热治疗及光热/光动力协同治疗方面的应用，属于光热剂、光敏剂、光热治疗药物、光动力治疗药物领域。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种新物质：胺基苯氧基四取代空心酞菁，其用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物；所述胺基苯氧基四取代空心酞菁的结构式如下所示：
其中：
胺基苯氧基四取代金属酞菁，其用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物。所述胺基苯氧基四取代金属酞菁的结构式如下所示：
其中M为锌，R为：
胺基苯氧基单取代空心酞菁，其用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物。所述胺基苯氧基单取代空心酞菁的结构式如下所示：
上式中，取代基R为：
本发明提供了上述三种新物质的制备方法，
1、胺基苯氧基四取代空心酞菁的制备方法：
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁，其制备方法如下：
(1)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈：以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；
(2)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁：以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和金属锂的投料摩尔比1:2～4，正戊醇量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需8～12mL，冰醋酸的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需15～25mL；
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁四碘盐，其制备方法如下：
以上述步骤(2)制备的(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时通过溶剂法纯化目标产物；碘甲烷用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁需0.8～1mL，溶剂用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁需DMF 0.8～2mL，需CHCl3 0.8～2mL。
2、胺基苯氧基四取代金属酞菁的制备方法：
当所述的胺基苯氧基四取代金属酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌，其制备方法如下：
以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入乙酸锌(或其他锌盐)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁锌，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和乙酸锌(或其他锌盐)的投料摩尔比1:0.25～0.75，溶剂用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需8～10mL，催化剂的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需0.2～0.6mL；
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌四碘盐，其制备方法如下：
以上述(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌配及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后通过溶剂法纯化目标产物，碘甲烷用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌需0.8～1mL，溶剂用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌需DMF 0.8～2mL，需CHCl3 0.8～2mL。
3、胺基苯氧基单取代空心酞菁的制备方法：
以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和邻苯二甲腈的投料摩尔比为1:3～10，金属锂的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需1:2～13，正戊醇量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需20～40mL，冰醋酸的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需40～65mL。
本发明的胺基苯氧基四取代空心酞菁或者胺基苯氧基四取代金属酞菁，这两种化合物在用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法如下：将胺基苯氧基四取代空心酞菁溶解于溶剂中，配制成含一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液；
所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替；
所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
本发明的有益效果和突出优势是：
(1)本发明的胺基苯氧基酞菁作为有机光热材料，与无机光热材料相比，具有更佳的生物安全性。与已报道的有机光热材料如吲哚菁绿ICG、亚甲基蓝MB相比，具有更高的光热转换效率。
(2)本发明的胺基苯氧基酞菁可用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物，这是目前文献所报道酞菁化合物所不具备的，可发挥光动力治疗和光热治疗的协同优势，在大体积实体肿瘤的治疗上具有重要的应用前景。
(3)本发明的胺基苯氧基酞菁用于光热治疗，所匹配的激发光为近红外光(650-730nm)，组织穿透能力强。
(4)本发明的胺基苯氧基酞菁制备过程操作简便、性质稳定、便于储存、有利于在工业生产中大批量制备，产业化前景良好。
(5)本发明的酞菁的光热效应不依靠聚集效应产生、不依靠形成纳米颗粒产生。本发明所述的酞菁以单体形式存在，即可产生显著光热效应因而光热转换效率更高。
具体实施方式
本发明提供如下式所示新的胺基苯氧基四取代空心酞菁的制备方法：
其中：
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁，其制备方法如下：
(1)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈：以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；
(2)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁：以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和金属锂的投料摩尔比1:2～4，正戊醇量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需8～12mL，冰醋酸的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需15～25mL；
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁四碘盐，其制备方法如下：
以上述步骤(2)制备的(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时通过溶剂法纯化目标产物；碘甲烷用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁需0.8～1mL，溶剂用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁需DMF 0.8～2mL，需CHCl3 0.8～2mL。
本发明提供如下式所示新的胺基苯氧基四取代金属酞菁的制备方法：
其中M＝Zn，
当所述的胺基苯氧基四取代金属酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌，其制备方法如下：
以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入乙酸锌(或其他锌盐)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁锌，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和乙酸锌(或其他锌盐)的投料摩尔比1:0.25～0.75，溶剂用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需8～10mL，催化剂的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需0.2～0.6mL；
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌四碘盐，其制备方法如下：
以上述(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌配及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后通过溶剂法纯化目标产物，碘甲烷用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌需0.8～1mL，溶剂用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代酞菁锌需DMF 0.8～2mL，需CHCl3 0.8～2mL。
本发明提供如下式所示新的胺基苯氧基单取代空心酞菁的制备方法：
其中，
以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物。3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和邻苯二甲腈的投料摩尔比为1:3～10，金属锂的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需1:2～13，正戊醇量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需20～40mL，冰醋酸的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需40～65mL。
本发明的胺基苯氧基四取代空心酞菁或者胺基苯氧基四取代金属酞菁，这两种化合物在光热治疗或光热/光动力协同治疗中应用，需配套光适宜的激发光源，所述的适宜的光源由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为650～730nm。
利用本发明的胺基苯氧基四取代空心酞菁或者胺基苯氧基四取代金属酞菁，制备光热材料，或者制备具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法为：将胺基苯氧基四取代空心酞菁溶解于溶剂中，配制成含一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替；所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
结构如下式所示胺基苯氧基四取代空心酞菁的合成
其中：
该化合物可命名为：四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁，制备方法如下：
(1)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈：以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，两者的投料比为1:1～1.5，以二甲基亚砜为溶剂，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时。其中碳酸钾用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol。通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，加水静置4～8h，析出，双层滤纸常压抽滤，冷冻干燥得到棕黄色粉末固体，产率61.15％。
产物的表征数据如下：
HRMS(ESI)m/z calcd for C64H53N12O4Zn[M+H]+263.1059,found:263.1058.
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):7.84-7.78(m,2H),7.31-7.21(m,2H),6.68-6.64(m,1H),6.57-6.54(t,1H),6.43(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.9,1H),2.95-2.88(s,6H).
(2)制备四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁：将24～36mL(优选30mL)精制正戊醇，6～12mmol(优选8.6mmol)金属锂(剪碎)，升温至100℃搅拌反应1～4小时(优选2小时)，之后温度降至90℃，加入(3-(N,N-二甲胺基-苯氧基)邻苯二甲腈3mmol，升温至115℃回流搅拌反应12h，反应结束后冷至室温，加入冰醋酸45～75mL(优选60mL)，室温搅拌反应5h。旋转蒸发除去溶剂，加少量DMF溶解，并加水析出，抽滤去除黄色杂质。干燥后的粗产物用DMF溶解，DCM洗脱收集第一带黄绿色带。旋蒸至干后，过X1凝胶柱，收集第一带绿色带旋除去溶剂。加少量DCM溶解，并加正戊烷析出，抽滤，干燥后得绿色粉末固体，产率7.61％。
产物的表征数据如下：
HRMS(ESI):m/z calcd for C64H54N12O4[M]+1054.4391；found 1054.4391.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17-9.05(m,2H),8.73-8.62(m,2H),8.18-8.02(m,3H),8.01-7.84(m,3H),7.72-7.62(m,2H),7.42(dd,J＝25.7,7.8Hz,2H),7.16(dd,J＝17.1,8.8Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.93(s,1H),6.49(ddd,J＝31.3,18.5,8.6Hz,9H),3.03-2.94(m,12H),2.88-2.75(m,12H).
元素分析(C64H54N12O4.1/2H2O)：计算值：C(72.23％)，H(5.21％)，N(15.79％)；实测值：C(72.25％)，H(5.22％)，N(15.88％)。
实施例2
结构如下式所示胺基苯氧基空心酞菁四碘盐的合成
其中：
该化合物可命名为：四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁四碘盐，制备方法如下：
将实施例1所述的四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁0.036mmol与碘甲烷反应，碘甲烷用量为2.9～3.6mL(优选3mL)，所用溶剂为DMF和CHCl3的混合液(1/1)，用量都为2.9～7.2mL(优选4mL)，于25～50℃反应24～48h(优选36h)。旋蒸剩少量DMF，将其滴加到DCM中，析出蓝色沉淀，微孔抽滤，再用二氯甲烷洗涤数遍，真空干燥得固体，产率89％。
产物的表征数据如下：
HRMS(ESI):m/z Calcd for C68H66N12O4[M-4I]4+278.6327,found 278.6328.
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(d,J＝64.7Hz,2H),8.73(s,1H),8.60-8.25(m,7H),8.17-7.95(m,6H),7.81(d,J＝18.0Hz,4H),7.65-7.52(m,5H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),3.76(dd,J＝21.1,10.3Hz,18H),3.60(dd,J＝18.8,8.6Hz,18H),-0.49(s,2H).
实施例3
结构如下式所示胺基苯氧基酞菁锌的合成
其中M＝Zn，
该化合物可命名为：四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌，制备方法如下：
以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈4mmol为反应物，正戊醇32～40mL(优选35mL)为溶剂，加入无水醋酸锌(或其他锌盐)1～3mmol(优选2mmol)，以及DBU 0.8～2.4mL(优选1.2mL)，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点。旋蒸，以二氯甲烷溶解，石油醚：DCM＝2：1过硅胶柱，洗去第一带红黄色带，而后用乙酸乙酯收集黄绿色带，旋干后，过四氢呋喃凝胶柱，收集深绿色带旋干后加DMF溶解，加水析出，微孔滤膜抽滤，收集滤渣，产率23.18％。
产物的表征数据如下：
HRMS(ESI)m/z calcd for C64H53N12O4Zn[M+H]+1117.3604,found:1117.3623.
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.17(d,J＝23.8Hz,2H),8.71(s,2H),8.19-7.91(m,4H),7.77-7.64(m,2H),7.45(dd,J＝23.8,7.6Hz,2H),7.25-6.96(m,6H),6.65-6.43(m,10H),3.11-2.94(m,12H),2.89-2.78(m,12H).
实施例4
结构如下式所示胺基苯氧基酞菁锌四碘盐的合成
其中M＝Zn，
该化合物可命名为：四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌四碘盐，制备方法如下：
将实施例3所述的四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌0.036mmol与碘甲烷反应，碘甲烷用量为2.9～3.6mL(优选3mL)，所用溶剂为DMF和CHCl3的混合液(1/1)，用量都为2.9～7.2mL(优选4mL)，于25～50℃反应24～48h(优选36h)。旋蒸剩少量DMF，将其滴加到DCM中，析出蓝色沉淀，微孔抽滤，再用二氯甲烷洗涤数遍，真空干燥得固体，产率35.53％。
产物的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ9.35(d,J＝64.7Hz,2H),8.73(s,1H),8.59-8.24(m,7H),8.17-7.94(m,6H),7.81(d,J＝18.0Hz,4H),7.65-7.52(m,5H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),3.76(dd,J＝21.1,10.3Hz,19H),3.60(dd,J＝18.8,8.6Hz,17H).
HRMS(ESI)m/z calcd for C68H64N12O4Zn[M-4I]4+294.1111,found:294.1127.
实施例5
结构如下式所示胺基苯氧基单取代空心酞菁的合成
其中，
该化合物可命名为：α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞，制备方法如下：
将20～40mL(优选30mL)精制正戊醇，2～3mmol(优选11.5mmol)金属锂(剪碎)，升温至100℃搅拌反应1～4小时(优选2小时)，之后温度降至90℃，加入(3-(N,N-二甲胺基-苯氧基)邻苯二甲腈1mmol和邻苯二甲腈3～10mmol(优选6mmol)，升温至115℃回流搅拌反应12h，反应结束后冷却至室温，加入冰醋酸40～65mL(优选60mL)，室温搅拌反应5h。旋转蒸发除去溶剂，加少量DMF溶解，并加水析出，抽滤去除黄色杂质。用乙酸乙酯/DMF过柱，收集EA、EA+DMF带，旋蒸后过X1凝胶，收集第一带绿色带，水洗，丙酮洗，产率12％。产物的表征数据如下：
HRMS(ESI)m/z calcd for C40H28N9O[M+H]+650.2417,found:650.2390.
实施例6
结构如下式所示三胺基苯氧基酞菁锌的合成
其中M＝Zn，
该化合物可命名为：1,8(11),15(18),22(25)-四-(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌，参考文献方法制备(X.-S.Li et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.25(2015)2386–2389)：
将0.78g(2mmol)2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯酚、0.183g(1mmol)无水醋酸锌和0.5mL DBU加入到10mL正戊醇中，氮气保护下，回流反应24h。反应物冷却后，蒸干溶剂，进行酸溶碱析(固体加20mL水和10mL浓度为1mol/L的HCl搅拌溶解，抽滤，往滤液中加入15mL浓度为1mol/L的NaOH，析出固体后再次抽滤，滤饼水洗，冷冻干燥后用丙酮溶解，用X3凝胶柱进一步纯化，丙酮为流动相，先有土黄色杂质留下，收集后面蓝绿色组分，旋蒸后进行真空干燥得1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌(80mg，9.8％)。
产物的表征数据如下：
IR(KBr,cm-1):3072(Ar-H)；2937,2818,2771(CH3,CH2)；1585,1456(benzene,C＝C)；1333,1244,1119,1090,1043(C-N,Ar-O-Pc)；748(Ar-H).
HRMS(ESI):m/z Calcd for C92H117N20O4Zn[M+H]+1629.8853,found:1629.8855.
1H NMR((CD3)2CO+pyridine,ppm):9.18-9.25(m,2H,Pc-Hα)；9.00-9.07(m,2H,Pc-Hα)；7.88-8.10(m,6H,Pc-Hβ)；7.58-7.75(m,4H,Pc-Hβand Ar-H)；7.35-7.56(m,4H,Ar-H)；7.07-7.14(m,2H,Ar-H)；3.27-3.82(m,24H,-CH2-)；1.87-2.37(m,72H,-CH3).
实施例7
结构如下式所示四磺酸基苯氧基酞菁锌的合成
其中M＝Zn，
该化合物可命名为：1,8(11),15(18),22(25)‐四(4‐磺酸基‐苯氧基)酞菁锌四钠盐，参考文献方法制备(X.-S.Li et al./Chem.Eur.J.2015,21,3310-3317)：
将0.39g(1.2mmol)化合物α-S1、0.055g(0.3mmol)无水醋酸锌和0.3mlDBU加入到5mL正戊醇中，氮气保护，回流反应40h。反应物冷却后，加入100mL冰乙醇，析出蓝色沉淀，过滤，用丙酮、冰氯仿洗涤至滤液为无色，真空干燥得粗产物。利用硅胶柱纯化，先以乙醇、乙醇/DMF(v/v＝4：1)为流动相，先洗脱杂质组分，进而用DMF洗脱收集目标产物。旋转蒸发浓缩后，进一步以水为流动相通过凝胶色谱纯化，收集蓝色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得亮蓝色目标产物酞菁(83mg，20.4％)。Rf＝0.63(甲醇：乙醇＝3：2)。
IR(KBr,cm-1):3414(O-H,Ar-H)；1654,1578,1481,1440(C＝C,C＝N-)；1245(Ar-O-Ar)；1124,1035(S＝O).
HRMS(ESI):m/z Calcd for C56H28N8O16S4Zn[M-4Na]4-314.9955,found 314.9965；m/z Calcd for C56H29N8O16S4Zn[M-4Na+H]3-420.3297,found 420.3305；m/z Calcd forC56H30N8O16S4Zn[M-4Na+2H]2-630.9985,found 630.9992.
1H NMR(DMSO-d6,ppm):9.34-9.37(m,1H,Pc-Hα)；9.20-9.22(m,1H,Pc-Hα)；8.80-8.85(m,1H,Pc-Hα)；8.70(t,J＝7.2Hz,1H,Pc-Hα)；8.28(t,J＝7.2Hz,1H,Pc-Hβ)；8.12-8.16(m,2H,Pc-Hβ)；8.00(t,J＝7.2Hz,1H,Pc-Hβ)；7.64-7.86(m,10H,Ar-H and Pc-Hβ)；7.41-7.52(m,6H,Ar-H and Pc-Hβ)；7.08-7.19(m,4H,Ar-H)；Anal.Calcd for ZnPcS4·8H2O:C,44.88；H,2.96；N,7.48.Found:C,44.94；H,3.23；N,7.61.
实施例8
利用本发明的胺基苯氧基四取代空心酞菁或者胺基苯氧基四取代金属酞菁，制备光热材料，或者制备具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法为：将胺基苯氧基四取代空心酞菁溶解于溶剂中，配制成含一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替；所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
实施例9
比较了实施例1-7所述化合物在水，以及含1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CremophorEL)的水溶液(均为5μmol/L)中的吸收光谱与荧光发射光谱。
(1)在水中的吸收光谱与荧光发射光谱
实施例1所述四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在水中存在单体-聚集体平衡，在620-800nm出现吸收带，最大吸收波长为704nm，在此波长下的吸光度为0.189；实施例2所述化合物(即四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁四碘盐)在水中仍然以单体-聚集体平衡的形式存在，但比实施例1所述化合物的聚集程度低，最大吸收波长为657nm，在此波长下的吸光度为0.302。实施例1与实施例2所述化合物在水中的荧光发射都很弱，尤其是实施例1所述化合物，基本无荧光发射(荧光强度＜100)，实施例2所述化合物的最大荧光发射波长在726nm，强度为353，约为前者荧光强度的7倍。
四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌(实施例3所述化合物)在水中出现一定程度的聚集，但聚集程度比实施例1-2所述化合物的低，在620-750nm出现吸收带，最大吸收波长为710nm，在此波长下的吸光度为0.368，而二四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌四碘盐(实施例4所述化合物)在695nm附近出现一个较强的吸收峰，吸光度为0.479。实施例3所述化合物在水中几乎无荧光，最大荧光发射波长为688nm附近，而实施例4所述化合物在水中的荧光相对较强，最大荧光发射波长为708nm，强度为3.65×103，约为实施例2所述化合物荧光强度的10倍。
α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁(实施例5所述化合物)在水中存在单体-聚集体平衡，最大吸收波长为624nm，在此波长下的吸光度为0.018，该化合物在水中荧光几乎无荧光。
四(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌(实施例6所述化合物)在水中以单体的形式存在，最大吸收波长为702nm，在此波长下的吸光度为0.977。而四(4-磺酸基-苯氧基)酞菁锌四钠盐(实施例7所述化合物)在620-750nm出现吸收带，最大吸收波长为663nm，该波长下的吸光度为0.134。实施例6所述化合物在水中的最大荧光发射波长为718nm，荧光强度较强；而实施例7所述化合物在水中的荧光相对较弱，最大荧光发射波长为707nm。
(2)在含1％蓖麻油的水溶液中的吸收光谱与荧光发射光谱
实施例1所述四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在包含1％蓖麻油水溶液中存在单体-聚集体平衡，在620-800nm出现吸收带，最大吸收波长为703nm，在此波长下的吸光度为0.198；实施例2所述化合物(即四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁四碘盐)在该水溶液中以单体的形式存在，在689nm，717nm处出现空心金属的两个特征吸收峰，波长对应下的吸光度为分别为0.449，0.455。
四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌(实施例3所述化合物)在包含1％蓖麻油水溶液中呈现一个宽峰，但聚集程度比实施例1所述化合物的低，在620-800nm出现吸收带，最大吸收波长为709nm，在此波长下的吸光度为0.34，而二四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌四碘盐(实施例4所述化合物)在包含1％蓖麻油水溶液中以单体的形式存在，在694nm附近出现一个强而尖锐的吸收峰，吸光度为1.083。
α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁(实施例5所述化合物)在包含1％蓖麻油水溶液中呈现宽峰，在620-700nm出现吸收带，最大吸收波长为635nm，在此波长下的吸光度为0.014。
四(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌(实施例6所述化合物)在包含1％蓖麻油水溶液中呈现酞菁单体吸收峰，最大吸收波长为704nm，在此波长下的吸光度为1.015。四(4-磺酸基-苯氧基)酞菁锌四钠盐(实施例7所述化合物)在包含1％蓖麻油水溶液中有强而尖锐的Q带吸收峰，最大吸收波长为692nm，在此波长下的吸光度为0.525。
实施例10
将本发明所述的胺基苯氧基酞菁溶于DMF中，制成5μM的光敏药剂，测试它们的单线态氧产率。单线态氧产率的测定是采用以DPBF(1,3-diphenylisobenzofuran)为探针的稳态法。配制酞菁化合物(5μM)和DPBF(35μM)的混合溶液，利用≥610nm的红光(15mW/cm2)对其进行光照，随着光照时间的增长，测定不同光照时间下DPBF在414nm处紫外吸收值的变化，并以无取代锌酞菁作为参照物计算单线态氧产率。具体实验步骤参见《Journal ofPhotochemistry and Photobiology A:Chemistry》,2009,201(1)，23-31。
结果表明：本发明实施例4-6所述的3个化合物的单线态产率为0.56-0.77，说明这三个化合物是可用于光动力治疗的优异光敏剂。本发明实施例1-3所述的3个化合物也具有光敏产生单线态的能力，单线态产率产率在0.19-0.03之间，说明它们也可作为光敏剂用于光动力治疗。
实施例11
测试了本发明所述胺基苯氧基酞菁在水溶液(包括单纯水和包含1％蓖麻油的水溶液)中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明所述的胺基苯氧基酞菁溶解，用水溶液稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：
(1)实施例1-6在水中的光热行为
对照组(不含任何酞菁水溶液，单纯水)在激光(730nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了34℃，升温幅度为7℃。
对照组(不含任何酞菁水溶液，单纯水)在激光(685nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了31℃，升温幅度为4℃。
实施1所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了54.6℃，升温幅度达27.6℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施1所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了49.2℃，升温幅度达22.2℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施2所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁四碘盐在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟的过程中，温度最高从27℃升到了38.3℃，升温幅度为11.3℃，具有一定的光热效果。
实施2所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁四碘盐在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度最高从27℃升到了39.2℃，升温幅度为12.2℃，略过于对照组，具有一定的的光热效果。
实施3所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了47.8℃，升温幅度达20.8℃，温度高于对照组，说明其具备高热效应。
实施3所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了56.6℃，升温幅度达29.6℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施4所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌四碘盐在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了33.6℃，升温幅度达6.6℃，温度与对照组相似，说明其基本无光热效果。
实施例4所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌四碘盐在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了35.1℃，升温幅度达8.1℃，温度与对照组相似，说明其基本无光热效果。
实施例5所述化合物α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了33℃，升温幅度为6℃，说明无显著的光热效果。实施例5所述化合物α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了37.6℃，升温幅度为10.6℃，说明无显著的光热效果。
实施例6所述化合物四(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(630nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了36℃，升温幅度为9℃，说明无显著的光热效果。
实施例6所述化合物四(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了37.8℃，升温幅度为10.8℃，说明无显著的光热效果。
实施例7所述化合物四(4-磺酸基-苯氧基)酞菁锌四钠盐在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了30.8℃，升温幅度为3.8℃，温度与对照组相似，说明其基本无光热效果。
实施例7所述化合物四(4-磺酸基-苯氧基)酞菁锌四钠盐在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了34.5℃，升温幅度为7.5℃，温度与对照组相似，说明其基本无光热效果。
(2)实施例1-7在包含1％蓖麻油的水中的光热行为
测试了本发明所述硅酞菁在含有1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明所述的硅酞菁溶解，用含有1％(wt％)聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液稀释至10mol/L。取100l上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。
对照组(不含任何酞菁，单纯溶液)在激光(685nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了30.5℃，升温幅度为3.5℃。
实施1所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了53.5℃，升温幅度达26.5℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施2所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁四碘盐在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度最高从27℃升到了39.4℃，升温最大幅度为12.4℃，高于对照组，说明其有一定的光热效果。
实施3所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了56.1℃，升温幅度达29.1℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施4所述化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌四碘盐在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了34.8℃，升温幅度达7.8℃，，具有一定的光热效果。
实施例5所述化合物α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了32.6℃，升温幅度为5.6℃，说明无显著的光热效果。
实施例5所述化合物α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)空心酞菁在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了34.7℃，升温幅度为7.7℃，说明无显著的光热效果。实施7所述化合物四(4-磺酸基-苯氧基)酞菁锌四钠盐在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了31.8℃，升温幅度达4.8℃，温度与对照组相似，说明其基本无光热效果。
实施例12
按照实施例11所述的方法，比较了实施例3和实施例6所述化合物，以及被广泛应用的有机光热材料ICG在含有10％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热效应。结果显示：
对照组(不含任何光热剂，单纯溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2)照射10分钟后，温度上升了5℃。
实施例3所述四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了27.5℃，具有明显的光热效应。
实施例5所述四-α-(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁锌在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了9.2℃，具有光热效应。
ICG在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了8℃，具有光热效应。
可见，在同样条件下本发明实施例3所述的酞菁化合物的光热效应要显著高于被广泛应用的有机光热材料ICG。
实施例13
测试了实施例3所述四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌对人肝癌HepG2细胞的光热和光动力抗癌效果。
(1)将所述酞菁溶解于DMF，制成1mM的光敏药剂，之后用包含10％小牛血清的1640培养基稀释至10μM。用10μM的酞菁溶液对HepG2细胞孵育2小时，之后对光照实验组的细胞进行近红外光照射(730nm，1.1W/cm2，10min)，并用热成像仪记录不同时刻的温度，此过程控制环境温度为30℃；而不光照组，将细胞置于暗处。之后，将两组细胞换液，并用PBS缓冲液清洗。细胞的存活率采用MTT法考察。
(2)将所述酞菁溶解于DMF，制成1mM的光敏药剂，之后用包含10％小牛血清的1640培养基稀释至10μM。用10μM的酞菁溶液对HepG2细胞孵育2小时，之后对光照实验组的细胞进行近红外光照射(730nm，1.1W/cm2，10min)，此过程对96孔板细胞进行冰敷，控制光照期间细胞温度都在30℃以下；而不光照组，将细胞置于暗处。之后，将两组细胞换液，并用PBS缓冲液清洗。细胞的存活率采用MTT法考察。
结果显示，若不进行光照，四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌则对HepG2细胞没有杀伤和生长抑制作用，表明其在该浓度和培养条件下几乎对细胞无暗毒性。按实验(1)所示方法，进行近红外光照射，测得的四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁组细胞液温度不断升高，10分钟时的温度达到44.8℃，不加药孵育的控制组最终温度为35℃左右。四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌显示了显著的抗癌活性，对细胞的抑制率为86.9％。而按实验(2)所述方法(通过冰浴屏蔽光热效应)，四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌对细胞的抑制率为63.6％，表明该化合物也具有光动力抗癌效应。分析二个实验结果，可说明四-α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)酞菁锌可通过光动力治疗和光热治疗协同杀死癌细胞，其中光动力效应占主导地位。
对比实验表明，实施例6所述化合物不能通过光热效应抑制癌细胞，只能通过光动力效应抑制癌细胞。
对比实验表明，实施例1-2所述化合物也具有通过光热效应显著抑制癌细胞生长的特性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.胺基苯氧基四取代空心酞菁，其特征在于：其结构式如下：
其中：
2.如权利要求1所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁的制备方法，其特征在于：
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁，其制备方法如下：
(1)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈：以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；
(2)制备(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁：以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和金属锂的投料摩尔比1:2～4，正戊醇量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需8～12mL，冰醋酸的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需15～25mL；
当所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁命名为(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁四碘盐，其制备方法如下：
以上述步骤(2)制备的(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时，通过溶剂法纯化目标产物；碘甲烷用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁需0.8～1mL，溶剂用量为每0.01mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)四取代空心酞菁需N,N-二甲基甲酰胺0.8～2mL，需氯仿0.8～2mL。
3.如权利要求1所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁的应用，其特征在于：其用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物。
4.根据权利要求3所述的胺基苯氧基四取代空心酞菁的应用，其特征在于：利用所述胺基苯氧基四取代空心酞菁于制备光热材料，或者制备具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法如下：将胺基苯氧基四取代空心酞菁溶解于溶剂中，配制成一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液；
所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
5.胺基苯氧基四取代金属酞菁的应用，所述胺基苯氧基四取代金属酞菁的结构式如下：
其中，M为锌，取代基团R为：
其特征在于：所述胺基苯氧基四取代金属酞菁用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物。
6.根据权利要求5所述的胺基苯氧基四取代金属酞菁的应用，其特征在于：利用所述胺基苯氧基四取代金属酞菁制备光热材料，或者制备具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法如下：将胺基苯氧基四取代金属酞菁溶解于溶剂中，配制成一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液；
所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
7.胺基苯氧基单取代空心酞菁，其特征在于：其结构式如下：
其中，取代基团R为：
8.如权利要求7所述胺基苯氧基单取代空心酞菁的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
以(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈和邻苯二甲腈的投料摩尔比为1:3～10，金属锂的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需1:2～13，正戊醇量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需20～40mL，冰醋酸的用量为每mmol(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)邻苯二甲腈需40～65mL。
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