CN108658995B - 一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁结构式如下所示：

Description

一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物药，具体涉及一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是一种新型肿瘤治疗方法。光敏剂经静脉注射进入体内，选用适当波长的光照射富集于肿瘤组织的光敏剂，光照后光敏剂被激发，与周围的氧气反应生成活性氧，活性氧具有很强的氧化能力，可以氧化生物大分子(蛋白或核酸等)，进而杀灭肿瘤组织。因此，PDT治疗基于氧化反应导致的损伤。PDT具有毒副作用小、可重复使用、耐药性低等优点。传统的提高PDT的方法主要着眼于提高光敏剂的活性氧产生能力，本发明着眼于靶向给药的同时，降低肿瘤细胞的抗氧化能力以增强PDT治疗效果。
谷胱甘肽(glutathione，GSH)是体内一个重要的抗氧化剂，它可有效清除细胞内的活性氧。研究表明，肿瘤细胞中的GSH含量显著高于正常细胞，这会导致PDT过程产生的活性氧大量被谷胱甘肽还原，严重降低PDT的肿瘤治疗效果。此外，现有光敏剂也存在着肿瘤靶向选择性不足等问题。这些问题限制了PDT疗法在肿瘤治疗中的广泛应用。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新型二硫联吡啶修饰锌酞菁，该新型锌酞菁具有天然的靶向肿瘤组织的能力，被肿瘤细胞摄取后，破坏肿瘤细胞内高表达抗氧化谷胱甘肽，进而显著增强其光动力疗法光敏抗肿瘤活性，该新型酞菁适合光动力疗法光敏抗肿瘤治疗。
本发明的二硫联吡啶修饰锌酞菁可在PDT肿瘤治疗的同时，降低细胞内 GSH含量，避免GSH还原PDT产生活性氧而降低PDT氧化损伤效果。且增加光敏药物对肿瘤组织的选择性滞留能力，增强PDT治疗效果。
本发明包括一种二硫联吡啶修饰锌酞菁的制备方法和应用。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种二硫联吡啶修饰锌酞菁 ZnPc-DTP，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁的结构式如下所示：
Figure GDA0002376918040000021
本发明所述的二硫联吡啶修饰锌酞菁的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体1合成：3-巯基丙酸与2,2’-二硫二吡啶在乙醇(5～10mL)中均匀混合后，加入冰醋酸，室温搅拌反应得到中间体1；
(2)二硫联吡啶修饰锌酞菁ZnPc-DTP合成：中间体1溶于二氯甲烷，加入EDC和HOBt催化，再将ZnPc-NH2溶于N,N-二甲基甲酰胺再加入反应体系，再加入碳酸钾，冰水浴偶联反应，得到ZnPc-DTP；(其中ZnPc-NH2文献J PHOTOCH PHOTOBIO A 315(2016)107–120中方法合成)。
其反应式如下所示：
Figure GDA0002376918040000022
作为优选，步骤(1)所述3-巯基丙酸与2,2’-二硫二吡啶的摩尔比为1:1.5～ 2。
作为优选，步骤(1)所述乙醇与冰醋酸的体积比为50～100:3，所述室温搅拌反应时间为6～8h。
作为优选，步骤(2)所述中间体1与ZnPc-NH2、EDC及HOBt的摩尔比为8～10:1:8～10:8～10。
进一步地，步骤(2)所述碳酸钾用量为ZnPc-NH2和碳酸钾的摩尔比1:6～ 8，所述冰水浴反应时间为24～48h。
本发明所述的二硫联吡啶修饰锌酞菁在制备光动力药物中的应用。
作为优选，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁在制备光动力药物中作为光敏剂。
本发明的二硫联吡啶修饰锌酞菁自聚纳米粒具有极好的的靶向肿瘤组织的能力(机制尚未知)，被肿瘤细胞摄取并后，二硫联吡啶结构与光敏剂分子周围谷胱甘肽反应，破坏药物分子周围微环境的抗氧化能力，同时生成光敏活性更佳的ZnPc-SH，经光照后大量产生活性氧，该步骤启动了细胞内谷胱甘肽的损伤。该过程奠定了体系具有高光动力活性的基石。随后，酞菁光动力疗法过程产生的活性氧进一步损伤细胞内谷胱甘肽，进一步降低细胞内的抗氧化能力，为光动力疗法后续的活性氧爆发提供良好的抵抗氧化环境，最终实现高效的抗肿瘤治疗。
由于含二硫键(-S-S-)物质可以与细胞GSH发生化学反应，切断二硫键的同时，消耗细胞内GSH。本发明基于这一原理，设计合成二硫联吡啶修饰锌酞菁 (ZnPc-DTP)。研究表明，该酞菁在水相中会自聚形成纳米颗粒(图1)，且 ZnPc-DTP纳米粒光敏活性较低，尾静脉注射入荷瘤小鼠后，该纳米颗粒具有优良的肿瘤组织选择滞留能力。进入肿瘤细胞后，该酞菁二硫键与肿瘤细胞内GSH 发生反应，破坏GSH，降低细胞内抗氧化水平；同时反应生成的光敏活性较高的巯基修饰酞菁(ZnPc-SH)。在低抗氧化环境下，ZnPc-SH表现出极为优异的光敏抗肿瘤效果。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明的二硫联吡啶修饰锌酞菁ZnPc-DTP在水中会自聚形成纳米粒，在水中良好稳定分散；
(2)本发明所制得的ZnPc-DTP可与肿瘤细胞内的GSH反应，破坏GSH, 降低细胞内抗氧化能力并生成光敏活性更佳的ZnPc-SH；
(3)本发明所制得的ZnPc-DTP具有极好的肿瘤组织选择性滞留能力；
(4)通过体内抗肿瘤实验表明，与ZnPc-SH相比，所制得的ZnPc-DTP具有较好的抑制肿瘤生长能力；
(5)本发明的二硫联吡啶修饰锌酞菁的制备方法简单方便，原料来源广，生物利用度高，制备的酞菁其衍生物作为光敏剂应用在制备光动力药物中。、
附图说明
图1为本发明的二硫联吡啶修饰锌酞菁ZnPc-DTP自聚纳米粒结构式示意图；
图2为二硫联吡啶修饰锌酞菁ZnPc-DTP的制备流程图；
图3为ZnPc-DTP可与GSH在生理条件下反应，产物ZnPc-SH的高分辨质谱验证示意图；
图4为ZnPc-DTP自聚纳米粒子及 ZnPc-SH 与商品化ZnPc(CAS No.14320-04-8)的体外活性氧产量图；
图5为ZnPc-DTP自聚纳米粒在治疗后，与对照细胞相比，大细胞肺癌细胞株(NCIH460)中GSH含量降低效果图(使用GSH检测探针)；
图6为对照酞菁ZnPc-SH的制备流程图；
图7为ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH体外光敏抗肿瘤活性比较示意图；
图8为裸鼠移植瘤模型动物尾静脉注射后，ZnPc-DTP自聚纳米粒在心肝脾肺肾及肿瘤中的荧光分布图；
图9为裸鼠移植瘤模型动物体内，ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH抑制肿瘤生长的能力比较示意图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
3-巯基丙酸(0.53g)与2,2’-二硫二吡啶(2.2g)在乙醇(5mL)中均匀混合后，加入冰醋酸(300uL)，室温搅拌反应8h得到中间体1；
中间体1(121mg)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入EDC(87.67mg)和 HOBt(87.67mg)催化2h，ZnPc-NH2(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL) 加入反应体系，再加入碳酸钾39mg，冰水浴偶联反应24h，得到ZnPc-DTP，制备二硫联吡啶修饰酞菁衍生物的流程图如图2所示。
实施例2
3-巯基丙酸(0.53g)与2,2’-二硫二吡(1.65g)在乙醇(10mL)中均匀混合后，加入冰醋酸(300uL)，室温搅拌反应8h得到中间体1；
中间体1(101.3mg)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入EDC(73.06mg)和 HOBt(63.59mg)催化4h，ZnPc-NH2(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL) 加入反应体系，再加入碳酸钾52mg，冰水浴偶联反应48h，得到ZnPc-DTP。
实施例3
生理条件下ZnPc-DTP与GSH的反应监测
将实施例1制备的ZnPc-DTP与GSH在生理条件下反应，产物ZnPc-SH的高分辨质谱验证。ZnPc-DTP与GSH反应摩尔比为1:80，加入三乙胺使溶液呈弱碱性(pH＝7.4)，室温下反应24h.产物分离提纯后，通过高分辨质谱测定为ZnPc-SH。
如图3所示，ZnPc-DTP分子量理论计算值为1411.68，实际测量值为1412.28，表明产物是ZnPc-SH。
实施例4
将实施例1制备的ZnPc-DTP(0.5mL,1mM in DMSO)溶解于THF(10mL) 和水(90mL)的混合溶液。混合溶液室温超声两小时后，混合物置于通风橱中使 THF缓慢挥发完全，最终获得ZnPc-DTP自聚纳米粒。
实施例5
ZnPc-DTP，ZnPc-SH与商品化ZnPc体外活性氧检测
将实施例4制备的ZnPc-DTP自聚纳米粒，实施例3得到的ZnPc-SH与商品化ZnPc(CAS No.14320-04-8)在665nm光源光照后，产生活性氧，活性氧与无荧光的DCFH发生反应生成有荧光的DCF。实验步骤如下，将10μL DCFH 加入到3mL超纯水中，分别加入10-2μMZnPc-DTP自聚纳米粒,ZnPc-SH和 ZnPc，665nm光照25s,每隔5s用荧光分光光度计记录。
如图4所示，DCFH是活性氧检测探针，其自身荧光强度很低，与活性氧反应后，可生成强荧光的DCF，荧光增强的强度与活性氧产生能力呈正比。因此， DCFH被广泛用于光敏剂光动力能力(活性氧产生能力)评价(参考文献)。如图4所示，相同实验条件下，ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH比商品化ZnPc 产生更强的DCF荧光信号，表明ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH比商品化ZnPc 有更强的活性氧产生能力，且与ZnPc-DTP自聚纳米粒相比，其进入细胞后与谷胱甘肽反应的最终活性产物ZnPc-SH的活性更强，因而具有更强的光动力活性。
实施例6
ZnPc-DTP自聚纳米粒降低体内GSH水平检测
将实施例1制备的ZnPc-DTP自聚纳米粒在治疗后显著降低大细胞肺癌细胞株(NCIH460)中GSH含量。实验步骤如下，将实施例4得到的ZnPc-DTP自聚纳米粒子加入到大细胞肺癌细胞株(NCIH460)共，665nm光源光照30min，4h 后加入GSH检测探针(GSH检测探针可以与细胞中GSH发生反应，生成含有绿色荧光的物质)，孵育后使用激光共聚焦对细胞荧光拍照。
如图5所示，ZnPc-DTP自聚纳米粒治疗后的大细胞肺癌细胞株的GSH探针荧光强度比对照细胞相比，明显较弱，表明ZnPc-DTP治疗后的大细胞肺癌细胞株(NCIH460)中GSH含量明显降低。
实施例7
体外抗癌活性检测
ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH体外光敏抗肿瘤活性比较。实验步骤如下，分别将ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH加入到大细胞肺癌细胞株(NCIH460)， 665nm光源光照30min,孵育24h,用MTT法检测细胞存活率。
如图7所示，在同等浓度下，ZnPc-DTP治疗后的大细胞肺癌细胞株 (NCIH460)的存活率远远小于ZnPc-SH，表明ZnPc-SH相比(合成对照品ZnPc-SH 的合成方法见图6 )，ZnPc-DTP具有显著增强的体外光敏抗肿瘤活性。
实施例8
体内药物荧光成像检测
通过体内荧光成像鉴定药物的肿瘤靶向性因ZnPc-DTP及其与GSH反应的产物ZnPc-SH均具有强烈的荧光信号，因此，尾静脉注射药物一定时间后，解剖小鼠，使用小动物荧光成像装置检测各个脏器的荧光信号可以用来明确药物是否具有肿瘤靶向功能。
如图8所示，ZnPc-DTP自聚纳米粒过尾静脉注射到荷瘤裸鼠体内一段时间后后，处死，解剖取出心、肝、脾、肺、肾及肿瘤组织，检测个各个脏器酞菁的荧光强度。检测结果显示，ZnPc-DTP自聚纳米粒基本只肿瘤部位富集(只有肿瘤部位检测到明显的荧光信号)，说明其优良的肿瘤靶向能力。
实施例9
体内抗癌活性检测
裸鼠移植瘤模型动物体内，ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH抑制肿瘤生长的能力比较实验。实验步骤如下，分别将ZnPc-DTP自聚纳米粒及ZnPc-SH通过尾静脉注射到荷瘤裸鼠体内后光照肿瘤位置。
如图9所示，裸鼠移植瘤模型动物体内抗肿瘤活性研究结果显示，ZnPc-DTP 自聚纳米粒及ZnPc-SH均抑制肿瘤生长，并且ZnPc-DTP抑制肿瘤生长的能力显著强于ZnPc-SH。

Claims (8)

1.一种二硫联吡啶修饰锌酞菁，其特征在于，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁的结构式如下所示：
Figure FDA0002376918030000011
2.一种权利要求1所述的二硫联吡啶修饰锌酞菁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体1合成：3-巯基丙酸与2,2’-二硫二吡啶在乙醇中均匀混合后，加入冰醋酸，室温搅拌反应得到中间体1；
(2)二硫联吡啶修饰锌酞菁ZnPc-DTP合成：中间体1溶于二氯甲烷，加入EDC和HOBt催化，再将ZnPc-NH2溶于N,N-二甲基甲酰胺再加入反应体系，再加入碳酸钾，冰水浴偶联反应，得到ZnPc-DTP；
其反应式如下所示：
Figure FDA0002376918030000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述3-巯基丙酸与2,2’-二硫二吡啶的摩尔比为1:1.5～2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述乙醇与冰醋酸的体积比为50～100:3，所述室温搅拌反应时间为6～8h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述中间体1与ZnPc-NH2、EDC及HOBt的摩尔比为8～10:1:8～10:8～10。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述ZnPc-NH2和碳酸钾的摩尔比1:6～8，所述冰水浴反应时间为24～48h。
7.一种权利要求1所述的二硫联吡啶修饰锌酞菁在制备光动力药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁在制备光动力药物中作为光敏剂。
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