CN113616809B - 超分子有机框架材料在清除光动力治疗残留药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体为超分子有机框架材料在清除光动力治疗残留药物中的应用。本发明所述超分子有机框架材料为由四面体分子与CB[8]在水相中通过主客体相互作用形成纳米粒径的水溶性正离子型超分子有机框架材料（SOFs），其对负电荷的光动力治疗药物（如二氢卟吩（Ce6）、血卟啉（HMTP）、卟吩姆钠（Photofrin））实现高强度结合和高效吸收。动物实验证明该超分子有机框架材料可以显著降低光动力治疗药物在动物皮肤表面的累积量，有效抑制光动力治疗药物在太阳光照射后产生的光敏作用，一定程度上解决光动力治疗后病人需要长时间避光的问题。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及超分子有机框架材料在清除光动力治疗残留药物的和抑制其光敏作用的中的应用。
背景技术
癌症被认为是人类的主要死亡原因和延长寿命的重要障碍。2020年，全球约有1930万新增癌症病例和1000万例癌症患者死亡，预计2040年全球将会新增2840万癌症病例，比2020年增加47%。传统的癌症治疗方法（如放疗和化疗等）会损伤正常器官功能而产生严重的副作用。相比而言，光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）作为一种非侵入式的癌症治疗手段，具有抗癌高效性、广谱性、无耐药性、高选择性和可控性的优点，有着广泛的应用前景。PDT的原理是利用光敏剂（Photosensitizer，PS）、光（Light）和氧气（O2）在特定波长光的激发下产生活性氧（ROS）杀死癌细胞。光动力治疗药物卟吩姆钠、他拉泊芬钠、复美达等已经广泛用于皮肤癌、头颈部癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌和食管癌等的治疗。目前已经被临床批准的光敏剂有：卟吩姆钠（Photofrin）、他拉泊芬钠（Talaporfin）、替莫泊芬（Temoporfin）、海姆泊芬（HiPorfin）和帕多泊芬（Padoporfin）等。
光动力治疗存在的主要问题是光敏剂会在病人的皮肤和其他组织中累积。室内的灯光或者太阳光的照射可对病人的皮肤和其他浅表组织造成氧化损伤，即使短时间的暴露也会导致红疹、肿胀和水泡等严重的光敏反应。因此，光动力治疗后的病人在光敏剂排出体外前（≥ 30天）不得不处于黑暗中，这给病人带来极大的生活不便和心理压力。以Photofrin为例，Photofrin是唯一被美国、欧洲、日本和加拿大等40多个国家批准的用于治疗肺癌、食道癌和膀胱癌的卟啉类光敏剂。药代动力学研究表明，Photofrin在网状内皮细胞中会长期残留，中度至重度光敏反应是接受Photofrin治疗后的患者公认的风险，且持续时间长达1-3个月。光敏性公开测试报告中显示注射了Photofrin（2 mg/kg）的癌症患者暴露在光强为9 J/cm2的环境下即出现了荨麻疹样红斑。
本发明发现水溶性正离子型超分子有机框架材料（SOFs）作为纳米材料，具有低毒、高稳定性、水相可溶等优点。利用SOFs的水溶性、多孔性和高度电正性，通过静电相互作用和疏水相互作用来吸收负离子型光敏剂，经过静脉给药的途径降低光敏剂在体表组织的浓度，从而实现SOFs对光敏剂的清除和降低其光敏作用的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服光动力治疗后患者需要长时间避光的问题，提供一种超分子有机框架材料对残留的光动力治疗药物高效吸收，降低光敏剂在皮肤的累积量，减弱其光敏作用的应用。
本发明提供的超分子有机框架材料在清除光动力治疗残留药物的和抑制其光敏作用的中的应用。所述有机框架材料为水溶性正离子型超分子有机框架材料，记为SOFs，该框架材料是四面体分子与CB[8]在水相中通过主客体相互作用形成纳米粒径的三维结构；四面体单体分子，CB[8]以及SOFs的结构式如下所示：
SOF1-4表示对应的四种超分子有机框架材料。
本发明提供的上述水溶性正离子型超分子有机框架材料的制备方法可参考文献Nat. Commun.2014,5:5574。
本发明提供的水溶性正离子型超分子有机框架，可用作对多种光动力治疗药物的吸收和清除。
本发明中，把SOFs溶于水中，构成清除体系，SOFs水溶液浓度在1 mM以下。
本发明中，清除体系中还包含药学上可接受的添加剂。
本发明中，所述光动力治疗药物为广谱癌症光动力治疗药物。
本发明中，所述光动力治疗药物模型为二氢卟吩、血卟啉或卟吩姆钠。
本发明中，SOFs为阳离子多孔型材料，药物中的光敏剂含有羧酸根，电势电位为负值，利用静电作用、疏水作用等多种相互作用，SOFs可以将光敏剂高效吸收。
本发明提供的超分子有机框架材料，可显著降低光敏剂在皮肤的累积量和光敏作用。具体操作如下：将一定浓度的光敏剂尾静脉注射动物体内，一段时间后注射SOFs溶液。
本发明对SOFs和光敏剂体系进行了体外荧光实验、透析实验、细胞毒性实验、生物活体荧光实验、光敏作用抑制实验。体外荧光实验表明，本发明SOFs与不同种类的光动力治疗药物具有明显的结合效果；透析实验表明，本发明SOFs与不同种类的光动力治疗药物牢固结合，避免光敏剂渗出；细胞毒性实验表明，本发明SOFs具有很高的生物安全性；生物活体荧光实验表明，本发明SOFs可以显著降低光敏剂在动物皮肤的累积量；光敏作用抑制实验表明，本发明SOFs可显著降低光敏剂的光敏作用。动物实验研究表明光敏剂的光敏作用较强，短时间光照即可观察到动物皮肤出现红肿和红斑现象，切片可观察到毛细血管破裂，红细胞渗出，细胞出现凋亡与损伤。注射了SOFs的动物光敏反应强度明显降低，皮肤出现了较轻的红肿与红斑。
以上实验结果说明，SOFs结构稳定、生物相容性较好，利用静电相互作用和疏水作用等实现对电负性光动力治疗药物的吸收，减少光敏剂在皮肤的累积，显著减轻光敏剂的光敏作用，在光动力治疗和解决临床问题方面具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为SOF1和一定浓度的Ce6（2 µM）作用后的荧光光谱。
图2为SOF1和一定浓度的HMTP（2 µM）作用后的荧光光谱。
图3为SOF1和一定浓度的Photofrin（5 µM）作用后的荧光光谱。
图4为SOF2和一定浓度的Ce6（2 µM）作用后的荧光光谱。
图5为SOF2和一定浓度的HMTP（2 µM）作用后的荧光光谱。
图6为SOF2和一定浓度的Photofrin（5 µM）作用后的荧光光谱。
图7为SOF3和一定浓度的Ce6（2 µM）作用后的荧光光谱。
图8为SOF3和一定浓度的HMTP（2 µM）作用后的荧光光谱。
图9为SOF3和一定浓度的Photofrin（5 µM）作用后的荧光光谱。
图10为SOF4和一定浓度的Ce6（2 µM）作用后的荧光光谱。
图11为SOF4和一定浓度的HMTP（2 µM）作用后的荧光光谱。
图12为SOF4和一定浓度的Photofrin（5 µM）作用后的荧光光谱。
图13为SOF 1和Ce6不同比例混合后的DLS图。
图14为SOF1和HMTP不同比例混合后的DLS图。
图15为SOF1和Photofrin不同比例混合后的DLS图。
图16为SOF2和Ce6不同比例混合后的DLS图。
图17为SOF2和HMTP不同比例混合后的DLS图。
图18为SOF2和Photofrin不同比例混合后的DLS图。
图19为SOF3和Ce6不同比例混合后的DLS图。
图20为SOF3和HMTP不同比例混合后的DLS图。
图21为SOF3和Photofrin不同比例混合后的DLS图。
图22为SOF4和Ce6不同比例混合后的DLS图。
图23为SOF4和HMTP不同比例混合后的DLS图。
图24为SOF4和Photofrin不同比例混合后的DLS图。
图25为一定浓度的SOF1-4和Ce6混合均匀后的透析结果图。
图26为一定浓度的SOF1-4和HMTP混合均匀后的透析结果图。
图27为动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，注射SOF 1不同时间光照后的光敏作用效果图。其中，（a）SOF1注射后48 h；（b）SOF1注射后120 h。
图28为在动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，注射SOF 1不同时间后光照对光敏反应抑制程度的影响。
图29为动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，注射SOF1不同时间光照后的皮肤相对重量图。其中，（a）SOF1注射后48 h；（b）SOF1注射后120 h。
图30为动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，注射SOF 1不同时间光照后的皮肤切片染色图。其中，（a）SOF1注射后48 h；（b）SOF1注射后120 h。
图31为动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，探究SOF 1对Photofrin光敏作用抑制实验过程中动物体重变化图。
图32为动物层面上以二氢卟吩（Ce6）作为光敏剂，注射SOF 1不同时间光照后的光敏反应抑制效果图。其中，（a）SOF 1注射后24 h；（b）SOF 1注射后48 h。
图33为动物层面上以二氢卟吩（Ce6）作为光敏剂，注射SOF 1不同时间光照后的皮肤相对重量图。其中，（a）SOF 1注射后24 h；（b）SOF 1注射后48 h。
图34为动物层面上以二氢卟吩（Ce6）作为光敏剂，SOF 1对Ce6光敏反应抑制实验过程中动物体重变化图。
图35为动物层面上以血卟啉（HMTP）作为光敏剂，注射SOF 1一天光照后的光敏作用抑制效果图。
图36为在动物层面上以血卟啉（HMTP）作为光敏剂，注射SOF 1不同时间后光照对光敏反应抑制程度的影响。
图37为在动物层面上以血卟啉（HMTP）作为光敏剂，注射SOF 1一天光照后的皮肤相对重量图。
图38为动物层面上以血卟啉（HMTP）作为光敏剂，SOF 1对HMTP光敏作用抑制实验过程中动物体重变化图。
图39为动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，注射SOF 1两天后动物皮肤荧光成像图。
图40为动物层面上以血卟啉（HMTP）作为光敏剂，注射SOF 1两天后动物内脏器官的荧光分布图。
图41为动物层面上以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，注射SOF 1两天后动物内脏器官的荧光分布图。
图42为SOF1对人和鼠的红细胞溶血实验图。
图43为SOF2对人和鼠的红细胞溶血实验图。
图44为SOF3对人和鼠的红细胞溶血实验图。
图45为SOF4对人和鼠的红细胞溶血实验图。
图46为SOF1-4对L02细胞，通过细胞计数试剂CCK-8测试体外细胞毒性。
图47为SOF1-4对H9C2细胞，通过细胞计数试剂CCK-8测试体外细胞毒性。
图48为SOF1-4对ana-1细胞，通过细胞计数试剂CCK-8测试体外细胞毒性。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，而不应理解为对本发明的限制。
实施例1：超分子有机框架材料SOFs的制备。
本发明提供的水溶性正离子型超分子有机框架材料的制备方法参考文献Nat. Commun. 2014,5: 5574。
实施例2：SOFs与光动力治疗药物在水溶液中的性质表征。
配制不同浓度的光敏剂溶液，以四面体单体分子浓度为标准，滴加SOFs溶液，进行荧光测试。随着SOFs的加入，光敏剂荧光强度不断下降，直至平衡。如图1~图12所示，通过荧光测试可以确定SOFs与光敏剂有良好的相互作用。如图13~图24所示，通过DLS测试可以确定SOFs在吸收了光敏剂后可以稳定存在，粒径变化不大。如图25~图26所示，透析实验说明SOFs可以有效的吸收光敏剂，防止光敏剂被透出。
实施例3：SOFs对光敏剂光敏反应的抑制研究。
在动物层面上，我们研究了SOFs对光敏剂光敏作用的抑制。以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂为例，首先尾静脉注射光敏剂，一段时间后尾静脉注射SOFs，分别在暗室饲养不同时间后对动物背部皮肤进行光照，观察动物皮肤反应，拍照，取皮肤做切片。如图27和图28所示，皮肤光敏作用结果表明，光敏剂组动物出现了严重的光敏反应，皮肤出现了明显的红肿与红斑，注射了SOFs的动物皮肤光敏反应被明显抑制。如图29所示，相同面积内的皮肤重量结果显示光敏剂组的皮肤重量要明显高于SOFs组和空白组。以卟吩姆钠（Phorofrin）作为光敏剂，皮肤切片染色图（见图30）可以观察到光敏剂组出现了毛细血管破裂和红细胞渗出，毛囊减少；而SOF1组与空白对照组基本保持一致，无明显异常。整个实验过程中，三组动物的体重没有明显改变（见图31）。图32~图38展示了分别以二氢卟吩（Ce6）和血卟啉（HMTP）作为光敏剂的实验，得到类似的实验结果。以上实验结果说明SOFs对光敏剂有明显抑制作用，可降低组织的损伤。
实施例4：SOFs对残留在动物皮肤光敏剂的清除研究。
在动物层面上，我们利用生物活体荧光成像系统研究了SOFs对残留在动物皮肤光敏剂的清除。首先尾静脉注射光敏剂，一段时间后尾静脉注射SOFs，暗室饲养一定时间，取动物背部皮肤和内脏器官进行荧光成像。如图39所示，皮肤成像结果表明，与光敏剂组相比，注射了SOFs的动物皮肤荧光强度明显减弱，统计学分析二者之间具有显著的差异。SOFs组与空白组的动物皮肤荧光强度相当。如图40和图41所示，内脏器官成像结果表明，在心、脾和肺三种组织器官内，空白组、光敏剂组和SOFs组的荧光强度基本一致，说明光敏剂在心、脾和肺三种器官中无明显累积。在肝脏与肾脏中，与光敏剂组相比，注射了SOFs的动物肝脏荧光强度明显减弱。以上实验结果表明SOFs可以显著降低光敏剂在动物皮肤表面的累积量，加快在肝脏与肾脏中残留光敏剂的清除。
实施例5：SOFs的生物安全性研究。
我们选取SOFs对多种正常细胞进行了生物安全性研究。我们对SOFs进行了溶血实验研究。如图42~图45所示，SOFs在所用浓度下均没有发生溶血现象。如图46~图48所示，SOFs对细胞具有很高的安全性，SOFs浓度达到400 µg/mL时，细胞的存活率仍然高达90%以上。以上结果表明SOFs具有很高的生物安全性。
以上所述为本发明的优化实施例而已，并不用于限制发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.超分子有机框架材料在制备清除光动力治疗残留药物和抑制其光敏作用的制剂中的应用，所述有机框架材料为水溶性正离子型超分子有机框架材料，记为SOFs，s为1、2、3或4；该框架材料是四面体分子与CB[8]在水相中通过主客体相互作用形成纳米粒径的三维结构；四面体单体分子，CB[8]的结构式如下所示；
SOF1-4表示对应的四种超分子有机框架材料；
具体把SOFs溶于水中，构成清除体系，SOFs水溶液浓度在1mM以下；
所述药物为二氢卟吩、血卟啉或卟吩姆钠。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，清除体系中还包含药学上可接受的添加剂。
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