CN106924732A - 一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂及其制备方法。所述方法先将叶酸与氨基环糊精反应生成叶酸偶联环糊精，再将叶酸偶联环糊精和血卟啉反应，得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物，最后将叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到注射用水中，灭菌后制得超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂。本发明的超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂注入荷瘤小鼠体内，结合体外超声，能显著提高血卟啉在叶酸受体高表达恶性肿瘤组织的靶向性，延长药物在肿瘤部位的滞留时间，明显提高肿瘤治疗效果，另一方面提高了血卟啉光稳定性，降低了血卟啉光敏毒性副反应，在临床应用上具有广泛的应用潜能。

Description

一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
光动力疗法(PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法，利用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。血卟啉为光敏性物质，在光刺激下可发生能态跃迁并发出特征荧光，同时将部分能量传递给周围氧，生成活性很强的单态氧。单态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。由于血卟啉对光、氧化剂及一些射线非常敏感，血卟啉注射液的贮存及使用条件苛刻，给制药厂生产和医院及病人临床使用都带来很大的不便。另外光在生物组织穿透力弱，且会对人体皮肤产生一定的伤害，只能用于治疗一些浅表性肿瘤，限制了血卟啉在临床上的使用范围。
1989年，Umenura首次报道了用超声激活血卟啉进行杀伤肿瘤细胞和抑制其生长的初步尝试，并将此方法称为声动力学疗法。此治疗方法克服光动力疗法的不足，拓展了血卟啉在临床应用的范围。当前，国内外有许多学者就超声激活血卟啉的声参量的选取、肿瘤系的选择、抗肿瘤的效果、作用机理等进行了大量的研究，并取得了一定的成效。王攀等人研究了血卟啉衍生物在肿瘤组织中的富集情况，当给予血卟啉衍生物注射液小鼠尾静脉给药6h后，血卟啉在肿瘤组织分布达到最大值，但此时大部分的血卟啉存在于血液、皮肤、肝脏和肾脏部位，只有不到20％存在于肿瘤部位，药物靶向性低(王攀，王筱冰，刘全宏，血卟啉在H-22肝癌荷瘤小鼠体内的分布，中国实验动物学报，2007,15(6)：401-405)。
环糊精，又名环聚葡萄糖，是通过环糊精葡萄糖基转移酶(CGT)作用于淀粉产生，由多个葡萄糖单元组成的环状低聚糖。环糊精独特的结构可作为包合材料与有机物发生包合反应形成包合物，有机物的物理性质、化学性质及生物活性等也会较包合前发生很大变化，制药行业常采用药物与环糊精包合，包合后可增加药物在水中的溶解度、稳定性、还能掩盖不良气味、延长药物的释放时间、提高药物的生物利用度等。环糊精包合物的优势在于它是从分子水平上改变药物性质的，对药物的药动学几乎没有任何影响，因此环糊精作为理想的药物载体被广泛应用于医药制剂领域。
近年来研究结果表明，叶酸受体在某些实体瘤上有高表达，如卵巢癌、子宫内膜癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、神经内分泌癌和脑转移癌等，而在正常组织低表达，这种性质为利用叶酸受体作为药物靶点提供了契机。
发明内容
针对血卟啉水溶性小、肿瘤靶向性低、光毒性强及临床使用条件苛刻的问题，本发明提供了一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂，所述注射剂可有效地运载药物到达肿瘤部位，结合体外超声条件，提高血卟啉治疗效果，同时减小其光毒作用。
进一步地，本发明还提供上述超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂的制备方法，先将叶酸与氨基环糊精反应生成叶酸偶联环糊精，再将叶酸偶联环糊精和血卟啉反应，得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物，最后将叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到注射用水中，灭菌即得超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂，具体步骤如下：
步骤1，将叶酸溶于N,N二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和N,N’二环己基碳二亚胺，在5℃-50℃下搅拌反应，再加入氨基环糊精继续反应，其中叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氨基环糊精的摩尔比为(1-10):1:1:10；
步骤2，将步骤1得到的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用水溶解后过滤得澄清滤液，澄清滤液旋转蒸干后，将干燥物溶于丙酮中，过滤后将滤饼再溶于丙酮中，过滤，得滤饼，将其干燥，得叶酸偶联环糊精；
步骤3，将叶酸偶联环糊精和血卟啉混合后用水溶解，在5℃-50℃条件下避光搅拌反应，其中叶酸偶联环糊精和血卟啉的摩尔比为(5-10):1；
步骤4，将步骤3得到的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用乙醇溶解后过滤得滤饼，将滤饼再用乙醇溶解后过滤，去除滤液，得滤饼，滤饼干燥得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物；
步骤5，将叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到注射用水中，搅拌溶解，过滤，调节pH至6-7，灭菌即得超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂，其中，以包合的血卟啉计算，叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇的摩尔比为5:(4-8)。
优选地，步骤1中，所述的搅拌反应时间为0.5h-5h，加入氨基环糊精后继续反应时间为12h-48h。
优选地，步骤3，所述的搅拌反应时间为12h-96h。
本发明的超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂，一方面可以提高血卟啉肿瘤靶向性，延长药物在肿瘤部位的滞留时间，另一方面提高了血卟啉光稳定性，降低了血卟啉光敏毒性副反应，在临床应用上具有广泛的应用潜能。
附图说明
图1为叶酸的红外光谱图。
图2为环糊精的红外光谱图。
图3为叶酸环糊精偶联物的红外光谱图。
图4为血卟啉的红外光谱图。
图5为叶酸偶联环糊精血卟啉包合物的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1
步骤1，将叶酸溶于N,N二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和N,N’二环己基碳二亚胺，在5℃下搅拌反应0.5h，再加入氨基环糊精继续反应12h，其中叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氨基环糊精的摩尔比为[1:1:1:10]；
步骤2，将步骤1所得的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用水溶解后过滤得澄清滤液，旋转蒸干澄清滤液后，将干燥物溶于丙酮中，过滤后将滤饼再溶于丙酮中，过滤，得滤饼，将其干燥，得叶酸偶联环糊精；
步骤3，将步骤2所得的叶酸偶联环糊精和血卟啉混合后用水溶解，在5℃条件下避光搅拌反应12h，其中叶酸偶联环糊精和血卟啉的摩尔比为[5:1]；
步骤4，将步骤3所得的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用乙醇溶解后过滤得滤饼，将滤饼再用乙醇溶解后过滤，去除滤液，得较纯的滤饼，再进一步干燥得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物；
步骤5，将步骤4所得的叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到1000mL注射用水中，搅拌溶解后沙星漏斗过滤，调节pH至6-7，再补加注射用水至2500mL，再经0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装于5mL安瓿瓶中，轧盖，共灌装500支，灭菌既得；其中叶酸偶联环糊精血卟啉包合物(以包合的血卟啉计算)和三氯叔丁醇摩尔数分别为0.05mol和0.04mol。
实施例2
步骤1，将叶酸溶于N,N二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和N,N’二环己基碳二亚胺，在30℃下搅拌反应2h，再加入氨基环糊精继续反应24h，其中叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氨基环糊精的摩尔比为[5:1:1:10]；
步骤2，将步骤1所得的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用水溶解后过滤得澄清滤液，旋转蒸干澄清滤液后，将干燥物溶于丙酮中，过滤后将滤饼再溶于丙酮中，过滤，得滤饼，将其干燥，得叶酸偶联环糊精；
步骤3，将步骤2所得的叶酸偶联环糊精和血卟啉混合后用水溶解，在25℃条件下避光搅拌反应48h，其中叶酸偶联环糊精和血卟啉的摩尔比为[7:1]；
步骤4，将步骤3所得的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用乙醇溶解后过滤得滤饼，将滤饼再用乙醇溶解后过滤，去除滤液，得较纯的滤饼，再进一步干燥得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物；
步骤5，将将步骤4所得的叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到1000mL注射用水中，搅拌溶解后沙星漏斗过滤，调节pH至6-7，再补加注射用水至2500mL，再经0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装于5mL安瓿瓶中，轧盖，共灌装500支，灭菌既得；其中叶酸偶联环糊精血卟啉包合物(以包合的血卟啉计算)和三氯叔丁醇摩尔数分别为0.05mol和0.06mol。
实施例3
步骤1，将叶酸溶于N,N二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和N,N’二环己基碳二亚胺，在50℃下搅拌反应5h，再加入氨基环糊精继续反应48h，其中叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氨基环糊精的摩尔比为[10:1:1:10]；
步骤2，将步骤1所得的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用水溶解后过滤得澄清滤液，旋转蒸干澄清滤液后，将干燥物溶于丙酮中，过滤后将滤饼再溶于丙酮中，过滤，得滤饼，将其干燥，得叶酸偶联环糊精；
步骤3，将步骤2所得的叶酸偶联环糊精和血卟啉混合后用水溶解，在50℃条件下避光搅拌反应96h，其中叶酸偶联环糊精和血卟啉的摩尔比为[10:1]；
步骤4，将步骤3所得的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用乙醇溶解后过滤得滤饼，将滤饼再用乙醇溶解后过滤，去除滤液，得较纯的滤饼，再进一步干燥得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物；
步骤5，将将步骤4所得的叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到1000mL注射用水中，搅拌溶解后沙星漏斗过滤，调节pH至6-7，再补加注射用水至2500mL，再经0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装于5mL安瓿瓶中，轧盖，共灌装500支，灭菌既得；其中叶酸偶联环糊精血卟啉包合物(以包合的血卟啉计算)和三氯叔丁醇摩尔数分别为0.05mol和0.08mol。
采用红外光谱分析对叶酸偶联环糊精血卟啉包合物的结构进行研究
图1为叶酸的红外光谱图，叶酸在波长3542cm-1处出现-OH的吸收峰，在波长3464cm-1、3322cm-1处分别对应出现－NH2、N－H的伸缩振动吸收峰，在1687cm-1处为先按的羰基(C＝O)吸收峰，在1602、1482cm-1处出现的吸收峰为苯环碳骨架的伸缩振动吸收峰，在1410cm-1处出现的特征峰为－C－H的弯曲振动吸收峰；图2为环糊精的红外光谱图，其主要红外特征峰：3384cm－1处存在多缔合体-OH的伸缩振动，2960～2860cm－1之间是甲基及亚甲基的C-H伸缩振动吸收峰，1417cm－1和1259cm－1是-OH的平面弯曲震动，1367cm－1和1347cm－1是C-H的平面弯曲震动；图3为叶酸环糊精偶联物红外谱图，与图1相比较，多出1015cm-1和1112cm-1两处环糊精的R-1，4-键的骨架振动和C-O-C的振动特征峰，该特征峰表明：叶酸与环糊精成功偶联。图4为血卟啉红外光谱图，从该图可以看出：羧羟基(-OH)的伸缩震动在2995cm－1处，在1690cm－1左右出现了较强的C＝O特征吸收峰，1500cm－1附近的吸收峰为—C＝C—H，1033cm－1处的中强吸收峰为—C—N—的指纹区；图5为叶酸偶联环糊精血卟啉包合物的红外光谱图，从该图中可以看出2995cm-1、1690cm-1、1500cm-1、1033cm-1处的吸收峰均存在，这说明血卟啉已经成功的负载到叶酸环糊精偶联物中，且对应的吸收峰位置出现了一定程度的蓝移或红移，这可以进一步表明两者之间产生一定的相互作用。综合对5张红外谱图分析，可以确定成功制备叶酸偶联环糊精血卟啉包合物。
实施例4
1.光稳定性检测
以血卟啉注射液(重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司)为对比例，将对比例和实施例1～3的样品置于自然光照和20℃条件下放置10天，HPLC法分别检测注射液中含有的血卟啉标示含量，结果见表1。
表1 光照对各组药物中血卟啉稳定性的影响
从表1可以看出，将血卟啉用叶酸偶联环糊精包合后，明显提高其在光照条件下的光稳定性。
2.光毒性副反应实验
以血卟啉注射液(重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司)为对比例。取昆明小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。各组小鼠经尾部静脉给予实施例1-3和对比例药物(按照血卟啉计算给药剂量为6.26×10-2g·Kg-1·d-1)。给药前小鼠背部去毛，去毛面积为2cm×2cm。给药后1h，将四组小鼠置于4000LX光照条件下照射20min，以小鼠背部皮肤为主要观察区域，分别于不同的时间观察比较实施例1-3和对比例光毒性副反应。观察结果见表2。
表2 各组药物中血卟啉对小鼠光毒性副反应的影响
从表2可以看出，将血卟啉用叶酸偶联环糊精包合后，明显降低血卟啉的光敏毒性。
3.药物滞留量实验
以血卟啉注射液(重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司)为对比例，比较实施例1-3和对比例在肿瘤组织中的靶向性及给药24h在肿瘤组织中滞留量。
将HePG-2细胞接种于昆明小鼠右前肢皮下，建立小鼠肝脏肿瘤模型，分别将对比例和实施例1～3样品经小鼠尾静脉给药后，不同时间点(0.05h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h)将小鼠处死，取肿瘤块，用HPLC分析肿瘤组织中血卟啉含量，计算各组药物中血卟啉的相对靶向率及24h在肿瘤组织的滞留量。结果见表3。
表3 各组药物中血卟啉在肿瘤组织的靶向性和24h滞留量
组别 剂量(g·Kg-1·d-1) AUC(0-24h)(μg.g-1.h-1) 相对靶向率 24h滞留量(μg.g-1)
对比例 12.00×10-2 128.14 0.04
实施例1 12.00×10-2 753.48 5.88 0.36
实施例2 12.00×10-2 694.53 5.42 0.34
实施例3 12.00×10-2 779.09 6.08 0.37
从表3可以看出，将血卟啉用叶酸偶联环糊精包合后，明显提高血卟啉在肿瘤组织的靶向性和滞留量，延长血卟啉在肿瘤组织的滞留时间。
4.抑瘤实验
以血卟啉注射液(重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司)为对比例，比较实施例1-3和对比例在体外超声激活条件下抑瘤作用。
将HePG-2细胞接种于昆明小鼠皮下，建立小鼠肝脏肿瘤模型，分别将对比例和实施例1-3样品经小鼠尾静脉给药，每天给药一次，每次给药后6h、12h和24h于肿瘤组织部位进行超声辐照(频1000kHZ，声强0.75w/cm2，时间1min)。连续治疗10天后处死小鼠，剥离肿瘤计算各组药物对肝癌小鼠的抑瘤率。结果见表4。
表4 各组药物对肝癌小鼠肿瘤生长抑制率的影响
组别 剂量(g·Kg-1·d-1) 肿瘤质量(g) 抑瘤率(％)
生理盐水对照 1.24
对比例 6.26×10-2 0.72 42.3
实施例1 6.26×10-2 0.14 89.2
实施例2 6.26×10-2 0.12 90.3
实施例3 6.26×10-2 0.15 88.1
从表4可以看出，将血卟啉用叶酸偶联环糊精包合后，将其制成注射液后，与普通血卟啉注射液相比较，明显提高血卟啉体内抑瘤效果。

Claims (4)

1.一种超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1，将叶酸溶于N,N二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和N,N’二环己基碳二亚胺，在5℃-50℃下搅拌反应，再加入氨基环糊精继续反应，其中叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氨基环糊精的摩尔比为(1-10):1:1:10；
步骤2，将步骤1得到的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用水溶解后过滤得澄清滤液，澄清滤液旋转蒸干后，将干燥物溶于丙酮中，过滤后将滤饼再溶于丙酮中，过滤，得滤饼，将其干燥，得叶酸偶联环糊精；
步骤3，将叶酸偶联环糊精和血卟啉混合后用水溶解，在5℃-50℃条件下避光搅拌反应，其中叶酸偶联环糊精和血卟啉的摩尔比为(5-10):1；
步骤4，将步骤3得到的反应液旋转蒸干，得干燥物，干燥物用乙醇溶解后过滤得滤饼，将滤饼再用乙醇溶解后过滤，去除滤液，得滤饼，滤饼干燥得到叶酸偶联环糊精血卟啉包合物；
步骤5，将叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇加入到注射用水中，搅拌溶解，过滤，调节pH至6-7，灭菌即得超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂，其中，以包合的血卟啉计算，叶酸偶联环糊精血卟啉包合物和三氯叔丁醇的摩尔比为5:(4-8)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的搅拌反应时间为0.5h-5h，加入氨基环糊精后继续反应时间为12h-48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3，所述的搅拌反应时间为12h-96h。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法制得的超声治疗用肿瘤靶向型血卟啉注射剂。
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