CN111393465A - 一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 - Google Patents
一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明提供的轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁具有在生理溶液中非聚集、活性高、生物安全高等优点，可做为光敏剂用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。
Description
技术领域
本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域，具体涉及一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁及其制备方法和应用。
背景技术
酞菁配合物是一类重要的功能材料，通过不同的结构修饰可以发展为不同用途的功能材料。在酞菁环上引入合适取代基和中心离子，便有可能开发为电池材料、荧光材料、非线性光学材料、生物探针、光敏药物、液晶材料，但是如何调控取代基和中心离子来获得目标功能化合物，却是需要创造性的工作。
酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT）中的应用前景引人瞩目。PDT包含三个基本要素：光敏剂（Photosensitizer，PS）、光和氧气，这三个要素共同作用，缺一不可。光动力疗法的基本治疗过程是：先将光敏剂注射进入机体内，经过一段时间的体内分布后，光敏剂选择性地富集在肿瘤组织附近，再采用一定波长的光源照射肿瘤部位，使光敏剂被激活，并在分子氧的存在下引发光化学反应，产生具有高细胞毒性的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），对肿瘤细胞或组织造成损伤，从而达到治疗效果。
在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏，具有非侵入性、较小的毒副作用、无耐药性等优点备受瞩目。
同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗真菌感染、黄斑变性眼病、口腔疾病、创伤性感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于空气、水体、血液的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质开发出生物探针、生物医学诊断材料，也是光敏药物的一个重要用途。
在光动力治疗过程中，光敏剂发挥着至关重要的作用。基于光动力治疗在肿瘤治疗和抗真菌感染以及医学诊断材料的潜力。科学界普遍认为，光动力疗法将成为21世纪的重要医疗方法，那么，作为光动力治疗核心的光敏剂的设计、开发、生产将成为一个重要而诱人的高新技术产业。
至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要是一种水溶性卟啉混合物，被称为“血卟啉衍生物”（HpD）。在美国、日本、德国、加拿大等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从牛血液中提取的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的抗肿瘤疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)、持续数周的皮肤光毒性、组成成分不明确、稳定性差等，因而临床应用受到限制。所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。
酞菁光敏剂在光动力治疗窗口中具有强吸收，同时在400-600 nm时显示出低吸收或无吸收，降低了由太阳光引起的皮肤光毒性。同时，酞菁化合物具有较强的光敏化能力和光稳定性，在光动力治疗中引起了重视。在各种酞菁化合物中，硅酞菁由于具有以下优点而备受关注：（1）可以在轴向引入两个相同或者不同的取代基，可以更有效地阻止酞菁环的聚集，提高了硅酞菁的光敏化效率。（2）硅具有较高的生物相容性、无暗毒性。由美国凯斯西储大学开发的一种硅酞菁Pc4显示出了较为优良的光动力抗癌活性，已经应用于临床试验。Pc4介导的PDT可以应用于治疗结肠癌、卵巢癌和皮肤癌。尽管酞菁类光敏剂的研究取得重要进展，但是仍然存在一些不足，主要体现在同时解决酞菁水溶性较差、易聚集失活、靶向性不佳的化合物极少，仍需要有效的设计途径。因此，迫切需要筛选出高靶向性、高光动力活性、低毒副作用的酞菁光敏剂。
半乳糖/乳糖作为一种常见的碳水化合物，具有很高的亲水性和生物相容性，它与非唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）有特异性结合能力，ASGPR在肝癌细胞HepG2、CaCO-2和HT-29上高表达，因此ASGPR被用作介导进入肝癌细胞的有效途径。由于半乳糖/乳糖具有高亲水、靶向性等特点，将半乳糖/乳糖轴向修饰在硅酞菁上，不仅可以提高酞菁的亲水性，同时还可以靶向癌细胞。近些年，在光敏剂修饰中，提高亲水性和降低聚集性方面已经取得了较大进展，但靶向性和完全非聚集体的光敏剂仍然很少见。
特别值得一提的是，欧美、日本等国纷纷加大对新型光敏剂的投入和知识产权的渗透力度，在这种情况下，只有高度重视拥有自主知识产权药物的开发和加快专利保护步伐，才能保证我国在光动力治疗这一重要医疗领域的自主权和制高点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁及其制备方法和应用，所制得的硅酞菁由于结构中含有半乳糖/乳糖，显示了良好的生物相容性和极高的光动力活性，作为光敏剂应用具有显著优势。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁，其结构式如下：
上式代表的是中心离子为硅的酞菁配合物，其轴向取代基是通过硅氧键连接苯乙氨基，通过酰胺键与取代基R基连接，其中R=
或
或
。
所述轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁的制备方法，是以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅和1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖醛酸、半乳糖醛酸或乳糖酸为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，在氮气保护下、20~30℃缩合反应8~24小时，然后先后通过溶剂清洗和硅胶柱层析分离去除过量的原料和杂质，得到所述轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁。
其中，所用2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅与1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖醛酸、半乳糖醛酸或乳糖酸的摩尔比为1:2~8，优选为1:6。
每1mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅使用100~400mL溶剂，优选为90mL。
所述缩合反应采用1-羟基苯并三唑与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐按摩尔比1:1混合作为缩合剂，并添加适量N-甲基吗啡啉提供碱性环境。
所述轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁可应用于制备光动力药物或光敏剂。所述光敏剂，在生物医药领域可称为光敏药剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
制备光动力药物或光敏剂的方法是：用水或水和其它物质的混合溶液，溶解轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁，配制成含一定浓度的光敏药剂（光敏药剂中硅酞菁的浓度不高于其饱和浓度）；制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂，以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述混合溶液中其它物质的质量分数不高于10％，所述其它物质是N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、蓖麻油衍生物、乙醇、甘油、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
本发明的有益效果和突出优势在于：
（1）本发明提供的酞菁硅的轴向由1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖、半乳糖或乳糖修饰，半乳糖/乳糖是水溶性内源性物质，可使本发明酞菁硅具备良好的成药性和生物相容性。同时，癌细胞具有高特异表达的糖摄取通道，使得本发明提供的酞菁硅具有靶向性。
（2）本发明提供的半乳糖/乳糖轴向修饰酞菁硅在水溶液中以非聚集的单体状态存在（由于聚集会导致光敏活性的淬灭，因此，在生理环境中以非聚集的单体存在，对于发挥光敏剂发挥光动力活性是十分重要的），其最大吸收波长位于690 nm附近，且摩尔吸收系数大（达2×105数量级），荧光最大发射光谱位于700nm。
（3）本发明对酞菁母体结构的化学修饰，是通过在酞菁环的轴向（而不是在酞菁环的周边）引入取代基团来实现的，因而目标化合物结构明确、不存在位置异构体。同时，本发明提供的硅酞菁合成路线简单，易于产业化。
（4）本发明提供的酞菁硅具有极高的光动力活性。在红光照射下，抑制人肝癌细胞HepG2生长的IC50值（杀死50％癌细胞所需的药物浓度）可低至nM级。本发明提供的酞菁硅的光动力活性显著高于其他类似化合物。目前文献上报道的糖修饰光敏剂，其糖基中的全部羟基或大部分羟基被保护起来，这造成其生物相容性、靶向性显著下降，同时也导致其在生理溶液中易聚集，所以光动力活性受到很大程度的抑制。本发明通过巧妙设计合成路线，获得糖羟基暴露的乳糖\半乳糖轴向修饰硅酞菁，克服了文献上存在的问题，获得具有实质性进步、显著优势的糖基修饰新型光敏剂。
具体实施方式
本发明轴向乳糖/半乳糖修饰硅酞菁，是将摩尔比为1:2~8的2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅和1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖醛酸、半乳糖醛酸或乳糖酸为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂（溶剂用量为1mmol酞菁硅使用100~400 mL溶剂），在氮气保护下、20~30℃缩合反应8~24小时（所述缩合反应采用1-羟基苯并三唑与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐按摩尔比1:1混合作为缩合剂，并添加适量N-甲基吗啡啉提供碱性环境），然后先后通过溶剂清洗和硅胶柱层析分离去除过量的原料和杂质，得到轴向1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖、半乳糖或乳糖轴向修饰的硅酞菁。
本发明提供的酞菁硅可用于制备光动力药物或光敏药剂，应用于光动力治疗或光动力诊断中，本发明所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。本发明所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。
本发明提供的酞菁硅也可用于制备光敏药剂，用于光动力消毒，所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明提供的酞菁硅在光动力治疗、光动力诊断和光动力消毒中的应用，需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为600～800nm，优选600-690nm。
利用本发明所述的酞菁硅制备光动力药物（即光敏药剂）的基本方法是：使用水或水和其它物质的混和溶液（其它物质的含量不高于10%（wt%））作为溶剂，溶解本发明所述酞菁硅，配制成含一定浓度的光敏药剂（光敏药剂中酞菁硅的浓度不高于其饱和浓度）。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和：蓖麻油衍生物（Cremophor EL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000，环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。也可先用盐酸或硫酸等酸性物质将本发明所述的酞菁硅转化为盐的形式，然后用上述溶剂溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所述的酞菁硅溶解在渗透性溶剂中，或将其注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选0.5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
所用2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅的结构式如下：
实施例1
在氮气保护下，将2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅（40.50 mg，0.05 mmol），1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖醛酸（53.98 mg，0.20 mmol），1-羟基苯并三唑（40.00 mg,0.30 mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（57.36 mg, 0.30 mmol）和N-甲基吗啡啉（15 μL）加入30mL DMF中，20~30℃下搅拌反应12小时，然后用旋转蒸发仪除去溶剂DMF，进而使用100-200目硅胶色谱柱，以乙醇作为洗脱剂进行分离纯化，收集主要的蓝色组分，再通过旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余物缓慢滴加到100 mL正己烷中，静置10分钟，析出蓝色固体，使用微孔膜过滤（孔径为4 μm），真空干燥，得到55mg产物，其产率为85.09%。产物在DMF中的最大吸收峰位于680 nm处，在水溶液中的最大吸收波长位于689 nm处。
产物的结构表征数据如下：1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.73-9.60 (m,8 H, Pc-Hα), 8.57-8.44 (m, 8 H, Pc-Hβ), 6.98 (t, J=5.4 Hz, 2 H, N-H), 5.42 (s,2 H, -CH-), 5.41 (s, 4 H, Ar-H), 4.49 (d, J=7.6 Hz, 2 H, -CH-), 4.32–4.20 (m,4 H, -CH-), 3.70 (s, 2 H, -CH-), 2.63–2.53 (m, 2 H, -CH2-), 2.39-2.30 (m, 2H, -CH2-), 2.22 (d, J =7.6 Hz, 4 H, Ar-H), 1.76 (t, J=6.4 Hz, 4 H, -CH2-),1.20 (d, J=5.6 Hz, 12 H, -CH3), 1.11 (s, 6 H, -CH3), 1.02 (s, 6 H, -CH3). 13CNMR (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): δ 166.70 (s), 149.03 (s), 147.16 (s), 134.63(s), 132.14 (s), 129.93 (s), 127.21 (s), 123.72 (s), 116.47 (s), 108.09 (s),107.99 (s), 95.60 (s), 70.75 (s), 69.87 (s), 69.70 (s), 67.79 (s), 33.28 (s),25.50 (s), 24.59 (s), 23.96 (s). HRMS (ESI) m/z: calcd. for C72H69N10O14Si: [M +H]+ 1325.4758; found: 1325.4767。确定其结构式为：
。
实施例2
在氮气保护下，取2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅（40.50 mg，0.05 mmol），半乳糖醛酸水合物（57.31 mg，0.30 mmol），1-羟基苯并三唑（40.00 mg, 0.30 mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（57.36 mg, 0.30 mmol）和N-甲基吗啡啉（15 μL）加入30mL DMF中，20~30℃下搅拌反应12小时，然后用旋转蒸发仪除去溶剂DMF，进而使用100-200目硅胶色谱柱，以乙醇作为洗脱剂进行分离纯化，收集主要的蓝色组分，再使用旋转蒸发仪去除溶剂，将剩余物缓慢滴加到100 mL正己烷中，静置10分钟，析出蓝色固体，使用微孔膜（孔径为4 μm）过滤，真空干燥，得到42.90 mg产物，其产率为74.83%。产物在DMF中的最大吸收峰位于680 nm处，在水溶液中的最大吸收波长位于689 nm处。
产物的结构表征数据如下：1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.68-9.68 (m,8 H, Pc-Hα), 8.54-8.52 (m, 8 H, Pc-Hβ), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1 H, N-H), 6.78(t, J = 7.2 Hz, 1 H, N-H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, CH-O), 6.26 (d, J = 4.0Hz, 1 H, CH-O), 5.41 (d, J = 7.6 Hz, 4 H, Ar -H), 4.92 (t, J = 4.0 Hz, 1 H, ,-OH), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, -OH), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, -OH), 4.47(d, J = 6.0 Hz, 1 H, -OH), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, -OH), 4.32 (d, J = 5.2Hz, 1 H, -OH), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 1 H, -OH), 3.92 (d, J = 0.8 Hz, 1 H, CH-O), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, CH-O), 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, CH-O), 3.61(s, 1 H, CH-O), 3.19 (q, J = 4.0 Hz, 2 H, CH-O), 3.12 (q, J = 4.0 Hz, 2 H,CH-O), 2.23 (d, J = 7.6 Hz, 4 H, Ar-H), 1.76 (t, J = 4.8 Hz, 4 H -CH2-), 1.25(t, J = 3.6 Hz, 2 H, -CH2-), 0.86 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, -CH2-). HRMS (ESI) m/z:calcd. for C60H53N10O14Si: [M + H]+ 1165.3506; found: 1165.3496. 13C NMR (101MHz, DMSO-d6, ppm): δ 168.92 (s), 149.52 (s), 147.67 (s), 135.10 (s), 132.65(s), 127.46 (s), 124.22 (s), 117.09 (s), 93.27 (s), 75.09 (s), 73.40 (s),71.87 (s), 70.12 (s), 68.63 (s), 40.92 (s), 34.15 (s)。确定其结构式为：
。
实施例3
在氮气保护下，取2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅（40.50 mg，0.05 mmol），乳糖酸（105.77 mg，0.30 mmol），1-羟基苯并三唑（40.00 mg, 0.30 mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（57.36 mg, 0.30 mmol）和N-甲基吗啡啉NMM（15 μL）加入5 mLDMF中，20~30℃下搅拌反应16小时，然后用旋转蒸发仪除去溶剂DMF，进而使用100-200目硅胶色谱柱，以DMF:氨水=100:1(v/v)作为洗脱剂进行分离纯化，收集主要的蓝色组分，再通过旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余物缓慢滴加到100 mL二氯甲烷中，静置10分钟，析出蓝色固体，使用微孔膜（孔径为4 μm）过滤，真空干燥，得到43mg产物，其产率为77.02%。
产物的结构表征数据如下：1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.71-9.65 (m,8 H, Pc-Hα), 8.57-8.52 (m, 8 H, Pc-Hβ), 7.65 (s, 2 H, N-H), 5.47 (d, J = 8.0Hz, 4 H, Ar-H), 5.17 (d, J = 3.2 Hz, 2 H, CH-O), 5.08 (d, J = 6.4 Hz, 2 H, -OH), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 4 H, -OH), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 2 H, -OH), 4.52 (s,4 H, -OH), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 4 H, -OH), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 2 H, CH-O),3.99 (d, J = 11.2 Hz, 2 H, CH-O), 3.70 (s, 4 H, -CH2-), 3.63 (s, 4 H, -CH2-),3.49 (s, 12 H, CH-O), 2.26 (d, J = 7.6 Hz, 4 H, Ar-H), 2.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H, -CH2-), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, -CH2-), 1.24 (s, 2 H, -CH2-), 0.86 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, -CH2-). HRMS (ESI) m/z: calcd. for C72H76N11O24Si: [M + H]+1493.4876; found: 1493.4854. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.67 (s),162.79 (s), 149.53 (s), 135.08 (s), 132.74 (s), 127.56 (s), 124.25 (s),117.33 (s), 104.58 (s), 79.50 (s), 78.81 (s), 75.96 (s), 73.76 (s), 73.38(s), 71.66 (s), 71.00 (s), 68.52 (s), 60.85 (s), 60.52 (s), 36.26 (s), 31.26(s)。确定其结构式为：
。
实施例4
测定实施例1-3所得轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁在水中的电子吸收光谱。结果表明，实施例1、实施例2、实施例3所述硅酞菁在水中的最大吸收波长位于690nm附近，实施例1和实施例2所述硅酞菁的浓度与吸光度基本存在线性关系，说明它们主要以单体形式存在于水中，表观摩尔吸光系数分别为1.0×105和1.3×105L· cm-1·mol-1。实施例3所述硅酞菁的浓度与吸光度存在线性关系，说明它以单体（非聚集体）存在于水中，摩尔吸光系数高达2.0×105 L· cm-1·mol-1。实施例2、3在含血清溶液中也表现出同样的吸收光谱性质，显示了在生理环境中理想的光谱特征和存在状态。
实施例5
测试实施例1-3所得硅酞菁对人肝癌细胞HepG2的暗毒性和光动力活性。
将实施例1-3所述硅酞菁配制成0.5mM的母液，并稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁硅配合物的细胞培养液。按一定浓度梯度进行细胞实验。培养2小时后，吸出旧培养基，加入新培养基，用薄膜包好，光毒性的板光照30分钟（λ≥610 nm，15 mW·cm-2），暗毒性的板放入培养箱培养过夜。每个孔加20 μL含2.5 g·L -1 MTT的PBS溶液，再加小牛血清培养基20 μL，培养4小时后，吸出旧培养基，每个孔加入150 μL DMSO，轻微晃动使混匀，打开酶标仪，测OD值。细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters》, 2006, 16，2450－2453。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明：在无光照情况下，实施例1所得硅酞菁（1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖轴向修饰硅酞菁）、实施例2所得硅酞菁（半乳糖轴向修饰硅酞菁）和实施例3所得硅酞菁（乳糖轴向修饰硅酞菁）对HepG2肝癌细胞基本上是无细胞毒性的（酞菁的浓度为0-2000 nM）；而在光照条件下，其对HepG2细胞均具有显著的光动力抑制活性，实施例1-3所得硅酞菁的IC50分别低至404、102和23nM。
经进一步观察实施例3所得硅酞菁（乳糖轴向修饰硅酞菁）在高浓度下对HepG2肝癌细胞的暗毒性，其在避光条件下的半数致死浓度IC50值为27595 nM，经计算，其治疗指数为 27595/23=1198（治疗指数大于1000），说明该化合物具有很高的安全性。
实施例6
在昆明种小鼠（约21g）右侧皮下接种H22细胞（200 μL，约1×107细胞）。当肿瘤体积达到约100 mm3时，对小鼠实施尾静脉静脉给药，分别注射实施例2所得半乳糖轴向修饰硅酞菁（用纯水做药剂，100 μM，150 μL）、实施例3所得乳糖轴向修饰硅酞菁（用纯水做药剂，100μM，150 μL）和阳性对照组注射2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅（0.1% CEL水溶液作为药剂，100 μM，150 μL），并通过小动物成像系统观察不同时间下小鼠的荧光成像。再在注射24小时和96小时后分别解剖采集肿瘤和主要器官，并进行体外荧光图像。
结果表明，注射实施例2、3所得乳糖轴向修饰硅酞菁的小鼠在1小时后可在肿瘤部位观察到荧光信号，随后荧光强度逐渐增强；24小时后，小鼠肿瘤部位荧光显著增强；48小时后，荧光强度随时间逐渐减少。静脉注射2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅后的小鼠在两个小时之后体表出现明显的荧光信号，之后开始缓慢扩散到全身，24小时后仍能观察到全身荧光信号，48小时后还可以观察到较强的全身荧光信号。
在静脉注射实施例2、3所得乳糖/半乳糖轴向修饰硅酞菁24小时后，轴向修饰硅酞菁主要集中在肿瘤组织，肝脏和脾脏中有少量积累，其中乳糖轴向修饰硅酞菁在肿瘤组织中的荧光强度与在心、肝脏、脾脏、肺、肾中荧光强度的比值分别为22、3、6、11和11。这表明实施例2、3所得乳糖/半乳糖轴向修饰硅酞菁具有高的肿瘤靶向性。而2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅则主要集中在肝、肺、肾和肿瘤，且在肝中含量最高。经过体内代谢96小时后，实施例2、3所得乳糖/半乳糖轴向修饰硅酞菁几乎全部集中在肿瘤组织中；而2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅仍然主要存在于肝、肺和肾。可见，实施例2、3所得乳糖/半乳糖轴向修饰硅酞菁不但具有较高的肿瘤靶向性，而且易于代谢。
实施例7
在昆明种小鼠（约21g）右侧皮下接种H22细胞（200 μL，约1×107细胞）。当肿瘤体积达到约100 mm3时，通过对小鼠尾静脉分别静脉注射实施例2、3所得轴向修饰硅酞菁（100 μM，150 μL）水溶液（定义为0天）。在24 h之后使用685 nm波长的光照射5 min（光照强度为13mW·cm-2），并在第4天和第8天分别重复以上给药和光照程序。另设4个对照组，分别为生理盐水（150 μL）激光照射、生理盐水（150 μL）无激光照射小鼠、注射半乳糖轴向修饰硅酞菁无激光照射小鼠、注射乳糖轴向修饰硅酞菁无激光照射小鼠（每组用5只小鼠）。为了进一步评价治疗效果，每两天用游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积按（宽2×长）/2计算。同时，每两天测量一次小鼠的体重。
结果表明：对照组小鼠肿瘤体积持续增大，而注射实施例2、3所得轴向修饰硅酞菁并经过激光照射后小鼠的肿瘤生长被有效抑制，抑制率约为80-85%；同时，所有经过激光照射治疗的小鼠体重略有增加，表明采用PDT基本不产生明显的毒副作用。由此证明，经过乳糖/半乳糖轴向修饰硅酞菁加光照的治疗后，小鼠肿瘤可得到有效抑制，并且无明显毒副作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (4)
1.一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁，其特征在于：其结构式如下：
其中R=
或
或
。
2.一种如权利要求1所述的轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁的制备方法，其特征在于：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅和1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖醛酸、半乳糖醛酸或乳糖酸为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，在氮气保护下、20~30℃缩合反应8~24小时，然后先后通过溶剂清洗和硅胶柱层析分离去除过量的原料和杂质，得到所述轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁。
3.根据权利要求2所述的轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁的制备方法，其特征在于：所用2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅与1,2,3,4-二-O-异亚丙基-Α-D-半乳糖醛酸、半乳糖醛酸或乳糖酸的摩尔比为1:2~8。
4.一种如权利要求1所述的轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁在制备光动力药物中的应用。
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| CN106866721A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-06-20 | 江苏省原子医学研究所 | 一种硅酞菁衍生物及其制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用 |
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