CN113461697A - 一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途，涉及医药技术领域。该二氢卟吩类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。本发明化合物作为光敏剂用于光动力治疗肿瘤或者声敏剂用于声动力治疗肿瘤时具有良好的效果，可用于制备治疗肿瘤的药物。同时，本发明化合物安全性好，毒副作用小，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症作为当今世界几大顽症之一，科学家一直在寻找其安全可靠的治疗方法。光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是近30年发展起来的一种治疗癌症的新技术，自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展，目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。
PDT是利用光敏剂的光动力效应进行疾病治疗，目前主要用于治疗和诊断恶性肿瘤以及某些癌变前病变和良性病变。光动力疗法由两个要素组成：光敏剂和与之相匹配的特定波长的光源，光敏剂是光动力疗法中的关键，直接决定了PDT对肿瘤的治疗效果。光动力疗法的基本原理是利用光敏剂与肿瘤细胞结合，在特定波长激光的作用下，使光敏剂发生光化学反应，产生单态氧，这种单态氧对肿瘤细胞有很强的杀伤力，不仅能杀死肿瘤细胞，还能阻断或破坏肿瘤组织的血管。与肿瘤传统疗法相比，其突出优点是：(1)选择性损伤肿瘤组织而不危及机体正常组织；(2)与化疗和放疗有一定程度协同作用；(3)能借助荧光指示肿瘤的范围或浸润程度，有助于指引并缩小手术范围；(4)整体毒副反应轻微和使用相对比较方便等。因此，PDT是一种微侵袭性、低毒性、非产热性的局部治疗手段，具有广阔的应用前景。
第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，其适应症为肿瘤，它是复杂的血卟啉衍生物的混合物，无可控的质量标准，暗毒性大，严重影响患者的生活质量，也给患者心里造成比较大的影响。
第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主，以动物血红素为原料或者植物叶绿素为原料进行制备，该类化合物的化学结构明确，有较高的纯度，较好的光热稳定性，红光区的吸收较强，同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数，有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积，是较为理想的光敏剂。苯卟啉衍生物单环酸A(BPD-MA)，它是由加拿大的QLT公司开发的，于2000年被美国食品与药物管理局(FDA)批准试用于肿瘤和视网膜黄斑变性的临床治疗。BPD-MA优点是能用于治疗人体内位置更深更大的肿瘤，在靶组织快速集中，在正常组织快速清除、药物进入5分钟后即可进行光照，不同于photofrin II需要两天等待时间，由于吸收快，清除也快，使对皮肤的光过敏时间缩短为一天，而photofrin II要持续几周。但由于BPD-MA是源自天然产物的半合成产物，合成过程也比较复杂，总体产率很低，原料合成的成本很高，同时其成品药物Verteporfin的制剂成本也非常高，一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市场售价要一千美元左右，这极大限制了其临床应用。目前该药还未在我国注册上市。
第二代光敏剂中另一重点是二氢卟吩类化合物。这一类化合物主要包括叶绿素类和细菌卟吩，是卟啉结构中一个吡咯环上的双键被还原后的产物。这类化合物具有很好的光物理性质，在可见区吸收波长长且吸收强。从理论角度讲，这类化合物表现出适合的PDT药物特性，具有开发成PDT药物的巨大潜力。美国专利US 5,459,159中报道，2-(1-正己氧基)乙基-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)，英文名2-(1-hexyloxy)ethyl-2-devinylpyropheophorbide-a，是从叶绿素a半合成而来。该化合物吸收较长的波长-红光，对肿瘤组织的穿透率高，暗毒性低，对目标细胞的选择性高，同时在皮肤里保留时间短。该化合物在美国已经完成了II期临床试验，取得了很好的结果。但是，HPPH不溶于水，必须加入乙醇和表面活性剂例如吐温80助溶才能制成水针剂，但这些添加剂会对人体造成毒性和刺激性，且在制备工艺上带来不便。为此，美国已有一些研究组采用脂质体、油和聚合物胶粒对该化合物进行包囊化并获得一些成功。不过所有这些技术都有一个共同的副作用，即在受控的药物释出或药物光敏化之后，光敏剂就会自由地在体内循环并蓄积在眼和皮肤中，从而导致光毒性副作用，使患者对光高度敏感。
方起程等人于2015年01月21日公开了中国专利申请，名称为“2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f盐及其药物组合物和用途”(申请公布号：CN 104292235)，其中的2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f钠盐可溶于水，性质稳定，可用作光敏剂或声敏剂，适合用于治疗和诊断较大的恶性肿瘤以及癌前病变或良性病变。
但是，化合物HPPH与2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f钠盐结构中1′位为不对称碳，为外消旋化合物，由于药物的药效和毒性与其立体构型有着密切的关系，外消旋药物的两个对映异构体在体内往往以不同的途径被吸收，从而表现出不同的生理活性，构型不明确，导致其质量不可控。
声动力疗法(sonodynamic therapy，SDT)是由超声联合化学药物声敏剂，生成活性氧类(reactive oxygenspecies，ROS)并产生抗肿瘤效应的一种非传统治疗方式。与传统的抗癌疗法相比，超声联合声敏剂的抗癌治疗具有无创性、靶向性强和方便操作等优点。与PDT相比，SDT的穿透能力更强、靶向给药更精确，而且减少了由光刺激导致的组织变性，近年来备受学者们的关注。而选择合适的声敏剂对声动力疗法的效果有重要影响。
目前，研发一种效果更好、毒性低、质量可控的光敏剂和声敏剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：
其中，
R独立地选自取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-15烯基、取代或未取代的C2-15炔基、取代或未取代的C1-15酰基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-15元杂芳烷基、取代或未取代的6-15元芳烷基或取代或未取代的6-14芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂芳基、芳基、杂芳烷基、芳烷基的取代基任选自一个或多个卤素、羟基、氨基、巯基、3-8元环烷基、5-8元杂芳基、6～10芳基、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基或C1-15酰基；
R1选自氢、甲基或羧酸；
X选自O或NH；
M选自H、碱金属或NH4。
进一步地，
R选自C1-12烷基；
R1选自氢或甲基；
X选自O或NH；
M选自H、碱金属或NH4。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
X选自O或NH；
M选自H、碱金属或NH4。
进一步地，所述化合物为式II-1所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
M选自H、碱金属或NH4；
或者，所述化合物为式II-2所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
M选自H、碱金属或NH4。
进一步地，所述化合物为式III-1所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
或者，所述化合物为式III-2所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
或者，所述化合物为式III-3所示：
其中，
M选自H、碱金属或NH4；
或者，所述化合物为式III-4所示：
其中，
M选自H、碱金属或NH4。
进一步地，所述碱金属选自Na或K。
进一步地，所述化合物的结构为如下化合物之一：
本发明还提供了一种制备前述的化合物的方法，它包括如下步骤：
或者，它包括如下步骤：
其中，TMSCH2N2为三甲基硅烷基重氮甲烷，K2OsO4为锇酸钾，NMMO为N-甲基-N-氧化吗啉，NaIO4为高碘酸钠，t-BuNH2BH3为叔丁基氨基硼烷，SOCl2为二氯亚砜，NaBH4为硼氢化钠；
R、M如前述所定义。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备药物中的用途，所述药物为光动力疗法的光敏剂或者声动力疗法的声敏剂。
进一步地，所述药物为治疗或诊断恶性肿瘤、癌前病变、良性病变的药物；
优选地，所述恶性肿瘤为实体瘤；
和/或，所述癌前病变为巴雷特氏食管和口腔粘膜白斑；
和/或，所述良性病变为老年性眼底黄斑病变、动脉粥样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣或红斑狼疮皮损；
更优选地，所述实体瘤选自脑胶质瘤、膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颌面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑色素瘤或脑肿瘤。
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂；
或者，一种药物组合物，它包含前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药以及一种或多种可药用的赋形剂；
或者，一种药盒，它包含前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。
上述药物、药物组合物以及药盒用于光动力疗法或声动力疗法，其包含本发明的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或本发明的混合物。
另一方面，本发明提供了治疗或诊断个体的恶性肿瘤、癌前病变或良性病变的方法，其包括给所述个体施用有效量的本发明的化合物或其药物组合物，并施以有效量的特定波长的光照射或者超声。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或诊断个体的恶性肿瘤、癌前病变或良性病变的方法，其中所述恶性肿瘤是实体瘤，如膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颌面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤等；所述癌前病变是例如巴雷特氏食管、口腔粘膜白斑等；所述良性病变是老年性眼底黄斑病变、动脉粥样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣、红斑狼疮皮损等。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗和诊断个体的恶性肿瘤、癌前病变或良性病变的方法，其中所述个体是人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含本发明的化合物或本发明的混合物的溶液以及将本发明的化合物作为光敏剂用于光动力疗法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含本发明的化合物或本发明的混合物的冻干制剂形式，将所述冻干制剂进行重新配制以进行施用的溶剂，例如注射用水或注射用5％葡萄糖溶液，用于光动力疗法。
本发明的化合物既是光敏剂，又是声敏剂，可用在声光联合治疗中，是一种极具潜在价值的治疗恶性肿瘤的药物。
定义
本文所用的术语“C1-12烷基”意指具有1至12个碳原子的支链或直链的饱和烃基，优选C1-9烷基，更优选C5-7烷基。其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正十二烷基等。
本文所用的术语“个体”意指动物，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人、非人灵长类动物(如黑猩猩和其它猿类和猴类)、农场动物(如牛、马、绵羊、山羊和猪)、家养动物(如兔、犬和猫)、实验室动物(包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠)等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。
本文所用的术语“有效量”意指本发明的化合物产生研究人员或临床医师所寻求或期望的生物学或医学响应的量。
本文所用的术语“药盒”意指任何商业包装，其包含用于盛放本发明的化合物或其药物组合物的容器，并且还任选地包含分开的容器如分开的小瓶或分开的铝箔包装，例如用以盛放重配溶剂。所述容器可以是本领域中已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成。
本文所用的术语“治疗”包括：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状在可能罹患该疾病但尚未感受到或显示出该疾病症状的个体中不发生，
(ii)抑制疾病，即，阻止疾病或其临床症状的发展，
(iii)减轻或治愈疾病，即，使疾病或其临床症状暂时性或永久性消退。
本文所用的术语“可药用的赋形剂”表示这样的物质，其可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的、在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括在兽医学以及人药用上可接受的赋形剂。
本文所用的术语“基本由……组成”意指除了所述组分以外所述混合物不包含对其基本特性产生显著影响的物质。例如，意指以干重计算所述组分占混合物总重的至少70％w/w，例如至少80％w/w，至少90％w/w，至少95％w/w，至少98％w/w，至少99％w/w。
本说明书中没有详细定义的其它术语具有本领域技术人员所知的常规含义。
剂量和施用
本发明的化合物可以被配制成任何适宜的盖仑形式并且可通过任何适宜的途径被施用。本发明的化合物和本发明的混合物可以被配制成溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂等用于注射(例如动脉内、静脉内、肌内、皮下、腹膜内注射等)或输注施用，被配制成片剂、溶液、胶囊剂等用于口服施用，被配制成软膏剂、乳膏剂、栓剂、贴剂等用于局部施用，被配制成气雾剂、喷雾剂、粉末等用于吸入施用。优选的施用方式一般是注射/输注、口服和局部施用。注射/输注施用可使得本发明的化合物快速达到分布平衡，例如在24小时内达到分布平衡。
将本发明的化合物配制成盖仑形式的方法和赋形剂均是本领域技术人员熟知的常规方法和已知赋形剂。例如，关于这些盖仑形式以及适合的赋形剂可参见：罗明生、高天惠主编，《药剂辅料大全》，第2版，四川科学技术出版社。制剂领域的技术人员可以在本说明书的教导范围内对制剂进行调整，以提供各种制剂用于特定的施用途径，而不使本发明的化合物或本发明的混合物不稳定或者损害它们的治疗活性。
一般而言，对于动物例如人，本发明的化合物的有效量为0.01-10mg/kg体重，优选0.05-4mg/kg体重，更优选0.1-2mg/kg体重。但是，应当理解的是，本发明的化合物或本发明的混合物的有效量将由研究人员或临床医师根据合理医学判断来确定。具体的有效量将取决于许多因素，例如，所治疗的疾病的种类和严重程度；所用的具体化合物；所用的治疗光波长、光能流率和照射时间；患者的年龄、体重、一般健康状况；治疗的持续时间；合并用药；以及医学领域中众所周知的其它因素。在某些情况下，有效量可能高于上述范围的上限或低于上述范围的下限。
本发明的化合物作为光敏剂时可以与本领域中已知的任何与血卟啉类光敏剂匹配的激发光源配合使用。就本发明而言，照射波长优选为660±5nm。本发明化合物所需光的剂量为50-200焦耳/cm2，优选75-150焦耳/cm2。
本发明的化合物作为声敏剂时，所需剂量为1-5MHz，1-5W/cm2，优选1-3MHz，2-4W/cm2。
本发明化合物作为光敏剂用于光动力治疗肿瘤或者声敏剂用于声动力治疗肿瘤时具有良好的效果，可用于制备治疗肿瘤的药物。同时，本发明化合物安全性好，毒副作用小，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钠盐(CEFO)和3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钠盐(CEFN)对各种肿瘤细胞的流式荧光变化分析图：a为4T1细胞对摄取CEFO的流式荧光变化分析图；b为hela细胞对摄取CEFO的流式荧光变化分析图；c为huh-7细胞对摄取CEFO的流式荧光变化分析图；d为4T1细胞对摄取CEFN的流式荧光变化分析图；e为hela细胞对摄取CEFN的流式荧光变化分析图；f为huh-7细胞对摄取CEFN的流式荧光变化分析图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备除非另有说明，均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的制备
(1)二氢卟吩e4二甲酯的合成
称取10.0g(18.12mmol)二氢卟吩e4(CAS No.550-52-7)，溶于200mL甲醇和甲苯(体积比为1：1)混合溶液中，冰浴下缓慢滴加(3eq)27.3mL三甲基硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液(浓度为2mol/L)，室温下搅拌3h。TLC检查，反应完全后加入0.5mL冰乙酸搅拌10min淬灭反应。减压蒸出溶剂后以乙酸乙酯和水萃取(1:1，v/v)，取乙酸乙酯层减压浓缩得粗产物。粗产物经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(体积比为50：1～1：1)梯度洗脱，共得9.5g墨绿色二氢卟吩e4二甲酯，收率为90.3％。HR-ESI-MS：m/z 581.3077[M+H]+(calcd.forC35H40N4O4，581.3083[M+H]+)。二氢卟吩e4二甲酯的化学结构如下。
二氢卟吩e4二甲酯的化学结构
(2)3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的合成
称取290mg(0.50mmol)二氢卟吩e4二甲酯，将其溶于50mL四氢呋喃溶液中，并加入(3eq)N-甲基-N-氧化吗啉及(0.05eq)锇酸钾的混合水溶液10mL(含N-甲基-N-氧化吗啉176mg和锇酸钾10mg)，室温下搅拌1h。再加入(5eq)高碘酸钠水溶液10mL(含高碘酸钠535mg)，55℃水浴搅拌3h。TLC检查，反应完全后加入过量的亚硫酸氢钠继续搅拌10min淬灭反应。减压蒸出溶剂后以二氯甲烷和水萃取(1:1，v/v)，取二氯甲烷层减压浓缩得粗产物。粗产物经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50：1～1：1，v/v)梯度洗脱，共得218.3mg红棕色固体化合物3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯，收率为75％。HR-ESI-MS：m/z583.2881[M+H]+(calcd.for C34H38N4O5，583.2876[M+H]+)；3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的1H-NMR和13C-NMR谱数据见表1，化学结构如下。
3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的化学结构
(3)3-羟甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的合成
称取117mg(0.20mmol)3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯，将其溶于20mL二氯甲烷溶液中，并加入叔丁基氨基硼烷86mg(5eq)，室温下搅拌2h。TLC检查，反应完全后加入1mL 2％稀盐酸搅拌10min淬灭反应。然后以二氯甲烷和水萃取(1:1，v/v)，取二氯甲烷层减压浓缩得墨绿色粗产物。粗产物经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50：1～1：1，v/v)梯度洗脱，共得83mg墨绿色固体3-羟甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯，收率为71％。HR-ESI-MS：m/z 585.3039[M+H]+(calcd.for C34H40N4O5，585.3032[M+H]+)；3-羟甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的1H-NMR(400MHz，CDCl3)和13C-NMR(100MHz，CDCl3)数据见表1，化学结构如下。
3-羟甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的化学结构
表1. 3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯和3-羟甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯的NMR数据
(4)3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的合成
称取234mg(0.40mmol)3-羟甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二甲酯，将其溶于40mL无水二氯甲烷中，并加入45μL(1.5eq)二氯亚砜，室温下搅拌30min。然后加入稍过量正己醇钠溶液(将稍过量金属钠颗粒加入己醇-乙醚等比混合溶液中，常温搅拌至无明显气泡产生即得)搅拌10min。TLC检查，反应完全后加入1mL 2％稀盐酸继续搅拌10min淬灭反应。然后以二氯甲烷和水萃取(1:1，v/v)，取二氯甲烷层减压浓缩得粗产物a。然后将粗产物a溶于30mL甲醇溶液中，并加入20mL 25％氢氧化锂水溶液，80℃回流搅拌3h。TLC检查，反应完全后加入5倍量的水并以2mol/L的稀盐酸调节pH至5～6，抽滤得粗产物b。粗产物b经正相硅胶柱层析，二氯加烷-甲醇-冰乙酸(体积比为100：1：0.2～5：1：0.2，v/v/v)梯度洗脱，通过薄层层析检测合并洗脱液，共得144.6mg墨绿色固体化合物3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4，收率为56.5％。HR-ESI-MS：m/z 641.3664[M+H]+(calcd.for C38H48N4O5，641.3658[M+H]+)；3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)和13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)数据见表2，化学结构如下。
3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的化学结构
表2. 3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的NMR数据
实施例2、3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钠盐的制备
称取160mg(0.25mmol)3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4，将其溶于100mL丙酮-甲醇(体积比为20：1)混合溶液中，然后缓慢滴加微过量的1mol/L氢氧化钠-甲醇溶液，待墨绿色固体完全析出后抽滤即得3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钠盐(CEFO)，纯度(HPLC)：99.86％。化合物结构如下：
实施例3-4：采取与实施例2相同的方法，其中分别使用氢氧化钾和氨水代替氢氧化钠制备得到相应的钾盐和铵盐，其它反应条件相同。
实施例3：3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钾盐的结构如下：
实施例4：3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二铵盐的结构如下：
实施例5-15
采取与实施例1相同的方法，其中步骤(4)“3-己氧基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的合成”中正己醇钠使用R-ONa替换，其它反应条件相当，制备得到以下具体化合物，R的定义以及具体化合物和具体化合物的表征数据参见表3。
表3.实施例5-15化合物的结构
实施例16、3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的制备
(1)3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的合成
称取276mg(0.5mmol)二氢卟吩e4(CAS No.550-52-7)，将其溶于50mL四氢呋喃溶液中，并加入(3eq)N-甲基-N-氧化吗啉及(0.05eq)锇酸钾的混合水溶液10mL(含N-甲基-N-氧化吗啉176mg和锇酸钾10mg)，室温下搅拌1h。然后往里加入(5eq)高碘酸钠水溶液10mL(含高碘酸钠535mg)，55℃水搅拌3h。TLC检查，反应完全后加入过量的亚硫酸氢钠继续搅拌10min淬灭反应。减压蒸出溶剂后以二氯甲烷和水萃取(1:1，v/v)，取二氯甲烷层减压浓缩得粗产物。粗产物经正相硅胶柱层析，二氯加烷-甲醇-冰乙酸(体积比为100：1：0.2～5：1：0.2，v/v/v)梯度洗脱，共得160.1mg红棕色固体3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4，收率为57.8％。HR-ESI-MS：m/z 555.2558[M+H]+(calcd.for C32H34N4O5，555.2563[M+H]+)；3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)和13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)谱数据见表4，化学结构如下。
3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的化学结构
表4. 3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的1H-NMR和13C-NMR数据
(2)3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的合成
称取222mg(0.40mmol)3-甲酰基-3-去乙烯基二氢卟吩e4，将其溶于50mL甲醇溶液中，并加入80μL(1.5eq)正己胺，室温下搅拌1h。TLC检查反应完全后往里加入31mg(2eq)硼氢化钠，冰浴条件下搅拌30min。TLC检查，反应完全后加入2mL 2％稀盐酸继续搅拌10min淬灭反应。然后加入5倍量的水并以2mol/L的氢氧化钠和2％稀盐酸调节pH至近中性，抽滤得粗产物。粗产物经正相硅胶柱层析，二氯加烷-甲醇-冰乙酸(体积比为100：1：0.2～5：1：0.2，v/v/v)梯度洗脱，共得173mg墨绿色固体3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4，收率为67.6％。HR-ESI-MS：m/z 640.3823[M+H]+(calcd.for C38H49N5O4，640.3818[M+H]+)；3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)和13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)谱数据见表5。其化学结构如下。
3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的化学结构
表5. 3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的1H-NMR和13C-NMR数据
实施例17、3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钠盐制备
以3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4为原料，采取与实施例2相同的方法，制备得到3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钠盐(CEFN)。化合物结构如下：
实施例18-19：以3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4为原料，采取实施例3-4相同的方法，其中分别使用氢氧化钾和氨水代替氢氧化钠制备得到3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4钾盐和铵盐，其它反应条件相同。
实施例18：3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二钾盐的结构如下：
实施例19：3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4二铵盐的结构如下：
实施例20-30
采取与实施例16相同的方法，其中步骤(2)“3-正己胺基甲基-3-去乙烯基二氢卟吩e4的合成”中正己胺使用R-NH2替换，其它反应条件相当，制备得到以下具体化合物，R的定义以及具体化合物和具体化合物的表征数据参见表6。
表6.实施例20-30化合物的结构
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物在三种肿瘤细胞中的富集
选取的人宫颈癌细胞-Hela、人肝癌细胞-huh-7和小鼠乳腺癌4T1细胞，收集处于对数生长期的细胞，将Hela人宫颈癌细胞、huh-7人肝癌细胞和4T1小鼠乳腺癌细胞以每孔2×105个细胞的密度接种在6孔板中，并在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。
将浓度为10μg/mL的实施例2化合物CEFO和实施例17化合物CEFN，分别与选取的肿瘤细胞共孵育，每孔加化合物2mL，分别于培养时间为0h、4h、8h、12h、24h时取样，各组细胞分别取样50μl，向其中加入4℃预冷的PBS 150μl，充分混匀后流式细胞仪检测细胞内CEFO和CEFN的荧光强度，从而间接反映CEFO和CEFN在细胞中的富集情况。
结果显示(图1)：CEFO和CEFN在几种肿瘤细胞中的代谢规律一致，在Hela和huh-7肿瘤细胞中，孵育达10h，细胞中CEFO和CEFN的浓度基本达到稳定；4T1肿瘤细胞孵育达8h，细胞中CEFO和CEFN的浓度基本达到稳定，即在共孵育10h内3种肿瘤细胞对化合物CEFO和CEFN的摄取量呈上升趋势，10-24h细胞内药物含量基本稳定。
试验例2、光敏剂介导的光动力治疗对离体肿瘤细胞的增殖抑制作用
本研究以多种不同组织来源离体培养的肿瘤细胞(人宫颈癌细胞-Hela、人肝癌细胞-huh-7和小鼠乳腺癌4T1细胞)为细胞模型，比较不同剂量化合物CEFN、化合物CEFO、化合物Ce6和化合物HPPH介导的光动力对3种不同肿瘤细胞的杀伤效应(n＝3)介导的光动力学效果，具体实验流程及结果总结如下：
收集处于对数生长期的细胞，接种于24孔培养板中，待细胞生长至汇合度70-80％时，将细胞随机分为对照组(不加药物，不进行光照，即空白组)，单独药物组，光动力组。避光分别加入适量的化合物CEFN、CEFO、Ce6和HPPH，使其终浓度分别为1、2、5和10μg/ml。每组设置3个重复。细胞与药物共孵育后，根据分组情况进行不同处理。光动力组选用3个不同的光强，分别为2、4和8J/cm2，波长660nm。处理后消化每组细胞后，按每孔100μl接种于96孔板，每个处理设置4个复孔。接种24h后进行MTT检测：即在避光条件下，每孔加入20μL MTT溶液，继续培养4h，弃上清后每孔加入150μL二甲基亚砜，溶解15min后利用酶标仪检测其光吸收值(OD值)，根据以下公式计算细胞相对存活率：细胞相对存活率＝实验组OD值/对照组OD值*100％。
(1)人宫颈癌细胞-Hela
表7.不同光照强度和浓度的CEFN、CEFO、Ce6和HPPH作用下对人宫颈癌细胞-Hela细胞存活率(％)的影响
(2)小鼠乳腺癌细胞-4T1
表8.不同光照强度和浓度的CEFN、CEFO、Ce6和HPPH作用下对小鼠乳腺癌细胞-4T1细胞存活率(％)的影响
(3)人肝癌细胞-huh-7
表9.不同光照强度和浓度的CEFN、CEFO、Ce6和HPPH作用下对人肝癌细胞-huh-7细胞存活率(％)的影响
从以上各表的数据中可以看出，单独使用药物，不进行光动力处理时，化合物Ce6对细胞具有毒性，而本发明化合物CEFN和CEFO具有良好的细胞相容性，不会降低细胞存活率。说明本发明化合物CEFN和CEFO使用时安全性好。而在2-8J/cm2光照下，本发明化合物CEFN和CEFO对人宫颈癌细胞-Hela、人肝癌细胞-huh-7和小鼠乳腺癌4T1细胞能起到有效的致死效果，细胞存活率显著下降，其效果明显优于药物二氢卟吩Ce6和HPPH，特别是浓度＞5μg/mL，光照强度为8J/cm2时，效果显著有益。说明本发明化合物可用于光动力治疗肿瘤。
试验例3、本发明的化合物分别作为光敏剂和声敏剂对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性
小鼠乳腺癌4T1细胞系贴壁生长，待培养瓶中的细胞接近70％-80％时，常规消化细胞，离心、计数后用0.85％的生理盐水重悬细胞沉淀，并调节细胞密度为1x107cells/ml，然后以0.1ml/只注射于昆明种小鼠Bal b/c系健康小白鼠(雌性，6～8周)左腋外侧中部皮下。隔天观察，待肿瘤直径达0.6-0.8cm时，选取肿瘤生长良好、表皮无溃疡的小鼠进行分组治疗。
一、本发明化合物作为光敏剂对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性
(1)选取体重相差不大，肿瘤大小均一的小鼠，按每组6只小鼠，随机分成7组，在接种48小时后，按组从小鼠尾静脉分别给药。
空白组(PBS)；
阳性对照组HPPH低剂量组(0.2mg/kg)；
阳性对照组HPPH高剂量组(0.4mg/kg)；
本发明化合物CEFO低剂量组(0.2mg/kg)；
本发明化合物CEFO高剂量组(0.4mg/kg)；
本发明化合物CEFN低剂量组(0.2mg/kg)；
本发明化合物CEFN高剂量组(0.4mg/kg)；
注：HPPH是2-(1-正己氧基)乙基-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a。
给药后6小时，固定小鼠，暴露肿瘤生长部位，用PDT-660光动力治疗仪进行光照，激光波长660nm，光剂量为75焦耳/cm2，光照时间8分钟。然后持续观察小鼠生长及肿瘤生长情况。光动力治疗7天后，处死动物，剥离肿瘤并称重，并记录体重。结果如表10所示。
表10.PDT对小鼠4T1细胞肿瘤的抑制作用以及对小鼠体重的影响
(2)选取体重相差不大，肿瘤大小均一的小鼠，按每组6只小鼠，随机分成4组，在接种4T1细胞待肿瘤体积成长至50～80mm3后，按组从小鼠尾静脉分别第一次给药。
空白组(PBS)；
阳性对照组(HPPH 0.25mg/kg)；
CEFN组(CEFN 0.25mg/kg)；
CEFO组(CEFO 0.25mg/kg)；
给药后6小时，固定小鼠，暴露肿瘤生长部位，用PDT-660光动力治疗仪进行光照，激光波长660nm，光剂量为150焦耳/cm2，光照时间8分钟。一周后，进行第二次PDT治疗(给药剂量和光照条件与第一次PDT治疗相同)，治疗后14天后处死，摘除肿瘤称重记录。结果如表11所示。
表11.两次PDT治疗对小鼠4T1细胞肿瘤的抑制作用以及对小鼠体重的影响
二、本发明化合物作为声敏剂对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性
选取体重相差不大，肿瘤大小均一的小鼠，按每组6只小鼠，随机分成6组，在接种48小时后，按组从小鼠尾静脉分别给药。
空白组(PBS)；
阳性对照组(Ce6 5mg/kg)；
CEFO低剂量组(CEFO 2.5mg/kg)；
CEFO高剂量组(CEFO 5.0mg/kg)；
CEFN低剂量组(CEFN 2.5mg/kg)；
CEFN高剂量组(CEFN 5.0mg/kg)；
给药后6小时，各组小鼠腹腔注射1％的戊巴比妥钠0.2ml麻醉，固定小鼠，暴露肿瘤生长部位，SDT组用超声治疗仪脉冲波形1.0MHz、功率3.0W/cm2、超声时间3min。然后持续观察小鼠生长及肿瘤生长情况。声动力治疗7天后，处死动物，剥离肿瘤并称重，并记录体重。结果如表12所示。
表12.SDT对小鼠4T1细胞肿瘤的抑制作用以及对小鼠体重的影响
上述试验结果说明：本发明化合物作为光敏剂用于光动力治疗肿瘤或者声敏剂用于声动力治疗肿瘤时，小鼠体重没有显著下降，其安全性好。同时，本发明化合物作为光敏剂用于光动力治疗肿瘤或者声敏剂用于声动力治疗肿瘤时，能够显著抑制肿瘤生长，具有良好的效果。其中化合物CEFO效果优于CEFN。本发明化合物可作为光敏剂或者声敏剂用于对肿瘤的光动力治疗或声动力治疗。
综上，本发明化合物作为光敏剂用于光动力治疗肿瘤或者声敏剂用于声动力治疗肿瘤时具有良好的效果，可用于制备治疗肿瘤的药物。同时，本发明化合物安全性好，毒副作用小，具有良好的应用前景。
Claims (11)
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：
其中，
R独立地选自取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-15烯基、取代或未取代的C2-15炔基、取代或未取代的C1-15酰基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-15元杂芳烷基、取代或未取代的6-15元芳烷基或取代或未取代的6-14芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂芳基、芳基、杂芳烷基、芳烷基的取代基任选自一个或多个卤素、羟基、氨基、巯基、3-8元环烷基、5-8元杂芳基、6～10芳基、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基或C1-15酰基；
R1选自氢、甲基或羧酸；
X选自O或NH；
M选自H、碱金属或NH4。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：
R选自C1-12烷基；
R1选自氢或甲基；
X选自O或NH；
M选自H、碱金属或NH4。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式II所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
X选自O或NH；
M选自H、碱金属或NH4。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式II-1所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
M选自H、碱金属或NH4；
或者，所述化合物为式II-2所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
M选自H、碱金属或NH4。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式III-1所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
或者，所述化合物为式III-2所示：
其中，
R选自C1-12烷基；
或者，所述化合物为式III-3所示：
其中，
M选自H、碱金属或NH4；
或者，所述化合物为式III-4所示：
其中，
M选自H、碱金属或NH4。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述碱金属选自Na或K。
7.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物的结构为如下化合物之一：
8.一种制备权利要求3～7任一项所述的化合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
或者，它包括如下步骤：
其中，TMSCH2N2为三甲基硅烷基重氮甲烷，K2OsO4为锇酸钾，NMMO为N-甲基-N-氧化吗啉，NaIO4为高碘酸钠，t-BuNH2BH3为叔丁基氨基硼烷，SOCl2为二氯亚砜，NaBH4为硼氢化钠；
R、M如权利要求3～7任一项所定义。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备药物中的用途，所述药物为光动力疗法的光敏剂或者声动力疗法的声敏剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述药物为治疗或诊断恶性肿瘤、癌前病变、良性病变的药物；
优选地，所述恶性肿瘤为实体瘤；
和/或，所述癌前病变为巴雷特氏食管和口腔粘膜白斑；
和/或，所述良性病变为老年性眼底黄斑病变、动脉粥样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣或红斑狼疮皮损；
更优选地，所述实体瘤选自脑胶质瘤、膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颌面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑色素瘤或脑肿瘤。
11.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂；
或者，一种药物组合物，其特征在于：它包含权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药以及一种或多种可药用的赋形剂；
或者，一种药盒，其特征在于：它包含权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |