JPH0764728B2 - 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 - Google Patents

新規なテトラピロ−ル医薬用組成物

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JPH0764728B2
JPH0764728B2 JP61100302A JP10030286A JPH0764728B2 JP H0764728 B2 JPH0764728 B2 JP H0764728B2 JP 61100302 A JP61100302 A JP 61100302A JP 10030286 A JP10030286 A JP 10030286A JP H0764728 B2 JPH0764728 B2 JP H0764728B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の診断および治療に有用な新規な
医薬用組成物に関するものである。
［従来の技術］ ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲62
6〜636ナノメートルの強い光線を人間体内の腫瘍および
癌組織に照射して癌細胞を減少させ、ときには殺滅する
ことが知られている（PCT公表明細書第WO 83/00811号を
参照）。また、ポルフィリン、特にプロトポルフィリン
のナトリウム塩は、細胞の正常機能を維持または増進さ
せ、悪性腫瘍の発生、成長、転移および再発を防止する
のに有用であることが知られている。特開昭51−125757
号には、腫瘍抑制剤として、ポルフィリンを使用するこ
とが延べられており、例として、エチオポルフィリン、
メソポルフィリン、プロトポルフィリン、ジューテロポ
ルフィリン、ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリン
およびウロポルフィリンが挙げられている。
動物体内においてテトラピロールが強い感光性を有する
ことは良く知られており、多数の文献に記載されてい
る。例えばJ.Intr.Sci.Vitaminol,27、521〜527頁、198
1年；アグリアルチュラル・アンド・バイオロジカル・
ケミストリー（Agric.Bio.Chem.）、46（９）,2183〜21
93頁、1982年；ケミカル・アブストラツク（Chem.Abs
t.）,98巻、276頁、1983年、および88巻、69764m頁、19
28年などがある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の医薬用組成物に使用する化合物はテトラピロー
ルカルボン酸であり、自然界に存在するテトラピロール
から種々の方法で得られる。本発明の医薬用化合物の特
徴はその分子中に３つのカルボン酸基を有することであ
る。
環状テトラピロールは、それらの共通の母体テトラピロ
ールとしてウロポルフィリノーゲンを有し、かつ次の環
状構造を有する。
上記式において分子の各位置には１〜20の番号が付され
ており、各環はＡ、Ｂ、ＣおよびＤによって示されてお
り、これらの環には上記環構造のペルヒドロ−、例えば
ジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体、例えば二重結合
が１つ以上欠けている化合物も含まれる。この環状構造
には４つのピロール環が存在し、ピロール環はその環の
α−位置でメチン基、即ち−CH＝によって結合されてい
る。本発明の化合物は、この明細書において便宜的にテ
トラピロールの誘導体として表されているが、理解され
るように「テトラピロール」という用語は上記の特徴的
な環状構造を有する化合物、それに対応するペルヒドロ
誘導体を包含する。
本発明において用いられるすべてのテトラピロールは、
種々の手段および種々の方法により天然のテトラピロー
ルから誘導される。天然のテトラピロールは共通の原種
としてウロポルフィリノーゲンIII、即ち架橋結合位置
で還元したヘキサヒドロポルフィリンを含む。好ましい
テトラピロールカルボン酸は、テトラピロール中にギ酸
基（カルボキシル基）、酢酸基およびプロピオン酸基な
どのカルボン酸基を各１個ずつ有するものである。
本発明においては、下記の式で表わされるテトラピロー
ル化合物および医薬として許容し得るそれらの塩が特に
好ましい： 式中、Ｘは水素原子、ビニル基、エチル基、アセチル基
またはホルミル基;Yはメチル基またはホルミル基；およ
びＥはエチル基であり、かつＹが結合する炭素原子およ
びEGF結合する炭素原子に、ＹおよびＥの他に同時に水
素原子が結合して両炭素原子が単結合を形成するものを
含む。
テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表においてはテトラピロール環構造の各位置の番号
が用いられ、記載されている各置換基の位置を示してい
る。環内における二重結合の不在に関しては、項目「ジ
ヒドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の数字
（環の位置）で示す。
本発明の前記化合物は酸あるいは塩基と塩を生成する。
塩基により生じる塩と同様に、酸性塩は最終生成物の精
製および／または分離に特に有用である。しかし、塩基
性塩は以下に示すように、診断および治療に特に有用で
ある。
酸性塩は、種々の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
および硫酸のような鉱酸、並びにトルエンスルホン酸お
よびベンゼンスルホン酸のような有機酸によって生成す
る。
塩基性塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、モルホリンおよ
びピペリジンの塩等がある。
酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液中に選
ばれたテトラピロールを溶解し、この溶液を蒸発乾固す
る簡単な方法によって生成する。
また、テトラピロールは、例えば金属塩との反応によ
り、金属錯体に転化することもできる。マグネシウム錯
体は同じ目的のために有用なものである。
光線診断および光線治療 本発明の組成物は腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫
瘍」と称する）の光線診断および光線治療に有用であ
る。
腫瘍のある人間または動物、すなわち哺乳動物に本発明
の組成物を投与して、適切な光線または電磁波を照射す
ると、この化合物は、光、即ち蛍光を発生する。これに
より腫瘍の存在、位置および大きさを測定できる。即ち
これが光線診断である。
適切な波長および強度を有する光を腫瘍に照射すると、
上記化合物は活性化され、腫瘍に対して細胞死滅作用を
及ぼす。これを「光線治療」という。
光線診断および光線治療に使用する化合物は、理想的に
は次の性質を有していなければならない： （ａ）光線によって活性化されない場合、および光線に
よって活性化されるまでの間、正規の治療投与量におい
て無毒であること； （ｂ）選択的に光線活性であること； （ｃ）光線または電磁波を当てたとき、特異的な、かつ
測定可能な蛍光を発生すること； （ｄ）光線または電磁波を当てたとき、腫瘍に対して細
胞死滅作用を及ぼす程度まで活性化すること；および （ｅ）治療後、容易に代謝または排出されること。
これまでの試験によると、本発明の新規な組成物に用い
る化合物は上記特性を有すると共に、更に生理的pHの水
に適度な溶解性を有するという特徴がある。
前記の化合物は、従来の他のテトラピロールよりも、腫
瘍中で強い蛍光を発生する。これらの化合物を使用する
と、腫瘍の周囲の正常組織と比較して腫瘍部分は最大の
コントラストを示す。本発明の化合物は600〜800ナノメ
ートルの好適な範囲内における光線治療用活性エネルキ
ーを吸収し、また、好ましい化合物は620〜760ナノメー
トルの範囲内における光線、即ち光線治療目的のために
腫瘍にエネルギーをより容易に浸透させる長い波長の光
線を吸収する。
現在までの経験によれば、本発明の化合物は、腫瘍全体
にわたって均一に分布し、そのために投与量をかなり少
なくすることができる。投与量を少なくできることは、
もし上記化合物が排出されなくても、宿主（host）の光
線感作を低下することになる。また、これらの化合物
は、より安定した蛍光を発生する。一方、従来のテトラ
ピロールのいくつかは、ばらつきのある蛍光特性を示
し、あるいは、蛍光が宿主内において日によって変化す
る。
本発明の組成物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキシ病、多発性骨髄種、腎臓癌、白血病および
悪性リンパ細胞種がある。診断において唯一の要件は、
腫瘍が適切な光線にさらされた時、選択的に蛍光を発す
ることである。治療のためには、活性エネルギーが腫瘍
に浸透しなければならない。診断の場合は短い波長の光
線が用いられるが、治療目的の場合、腫瘍組織への浸透
を容易にするために長い波長の光線が使用される。従っ
て、テトラピロールの各特性によるが、診断のためには
360〜760ナノメートルの光線が使用され、治療のために
は620〜760ナノメートルの光線が用いられる。
光線は、化合物が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細
胞死滅作用及ぼす程度に強いことが必要である。
光線診断用および光線治療用の照射源については限定さ
れないが、レーザービームが好ましい。なぜならば、所
定の波長範囲内において強い光線を選択的に照射するこ
とができるからである。例えば、光線診断の場合、本発
明の化合物は人間または動物の体内に投与され、一定の
時間後に、検査すべき部位に光線を照射する。肺、咽頭
食道、胃、子宮、膀胱または直腸などのように患部に内
視鏡を使用することが可能であれば、内視鏡を用いて照
射を行ない、腫瘍部分が選択的に蛍光を発生する。この
部分は視覚によって観察し、あるいはファイバースコー
プにより目によって観察し、またはCRTスクリーン上に
映し出す。
光線治療の場合、化合物の投与後、レーザービームを石
英繊維の先端から照射する。腫瘍の表面を照射する他
に、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の内部に照
射することもできる。照射状態は視覚により観察し、ま
たはCRTスクリーン上に映し出す。
光線診断のためには、360から760nm間の波長の光線が本
発明のテトラピロール化合物を活性化するために望まし
い。当然のことながら、各化合物には特定の最適活性化
波長がある。光線診断のためには、長い波長の光線を放
出する紫外線ランプが特に望ましい。光線治療のところ
ですでに述べた方法と同様にして、処置を施した腫瘍を
観察することができる。
本発明の新規な組成物に含まれる化合物の投与量は、所
望の効果、即ち診断のためか、または治療のためかによ
って相違する。診断のためには、1mg/kgの僅かな量で効
果的であり、約20mg/kgまでの投与量が用いられる。治
療のための投与量は通常約0.5mg/kgである。勿論、診断
または治療に対する投与量は、本発明化合物の有利な特
性から、広い範囲にわたっている。20mg/kgまでの投与
量を用いた実験において、実験動物は本発明の化合物に
よって死亡することはなかった。
診断および治療の両方に対して、本発明の化合物は、経
口的に、あるいは静脈内または筋肉内を経て投与するこ
とができる。これらは、好ましくは塩基性塩、例えば、
ナトリウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱性物質を
含まない化合物として製剤することができる。好ましい
製剤形態は、注射可能な（等張性の）溶液である。
本発明の化合物を含む腫瘍の治療に用いられる照射源と
しては、フィルターを通した強力な連続光源、励起した
色素または他のレーザー、および送光システムがある。
上記の照射源は次の範囲内において実施することができ
る： すなわち、620〜760nmの波長において、20〜500mW/cm2
の照射強度で、少なくとも500mWの全出力で行なう。現
在市販されているいくつかのレーザーはこれらの基準を
満足するものである。
本発明のテトラピロールは文献に見られる種々の合成方
法により製造することができる。即ち、 クロリンe6 ウィルスタッター，アール，（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,A.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophyll:クロロフィルの研究）、〔訳者：シェルツ，
エフ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．ア
ール．（Merz,A.R.）〕、サイエンス・プリンティング
・プレス（Science Printing Press）、ペンシルバニア
州ランカスター、1928年、176頁。
ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
アイスラー，エム．（Isler,M.）共著；アナレン・デル
・ヘミー（Ann.Chem.）、390号、1912年、269頁。
フィッシャー，エィチ（Fisher,H.）およびバウムラ
ー，アール．（Baumler,R.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、474号、1929年、65頁。
フィッシャー，エイチ．（Fisher,H.）およびシーベ
ル，エィチ．（Siebel,H.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、499号、1932年、84頁。コナント，
ジェー．ビー．（Conant,J.B.）およびメイヤー，ダブ
リュ．ダブリュ．（Mayer,W.W.）共著；ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Che
m.Soc.）、52号、1930年、3013頁。
フィッシャー（Fisher）およびオース（Orth）共著、
「デス・ヘミー・デス・ピロール」（Des Chemie des P
yrrole:ピロールの化学）、アカデミッシェ・フェルラ
ツゲゼルシャフト（Akademische Verlazsgesellschaf
t）、ライプチヒ（Leipzig）、II巻、２部、1940。
ポルフィリンについての一般的な参考文献 「ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズ」
（Porphyrins and Metalloporphyrins:ポルフィリンと
メタロポルフィリン）、ケビン・エム．スミス（Kein
M.Smith）編、エルザビア（Elsevier）1975、ニューヨ
ーク。
本発明の化合物は選ばれた投与経路、即ち経口、静脈、
筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与する
ことができる。
活性化合物は例えば不活性な希釈剤と共に、または同化
性可食担体と共に経口投与さてもよく、または硬質もし
くは軟質外被のゼラチンカプセルに封入してもよく、ま
たは錠剤状に圧縮してもよく、または食品に直接混入し
てもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に
混入することができ、かつ消化吸収可能な錠剤、口腔
錠、トローチ錠、カプセル剤、甘味チンキ剤、懸濁剤、
シロップ、ウエファー等の形で使用することもできる。
そのような組成物および製剤は少なくとも0.1％の活性
化合物を含んでいなければならない。組成物および製剤
の含有割合は当然変化し、好都合な割合は単位重量の約
２〜約60％の範囲内にある。そのような治療学的に有用
な組成物中における活性化合物の量は、所望の投与量に
達する量である。本発明の好ましい組成物または製剤
は、経口投与型単位製剤が約50〜300mgの活性化合物を
含むように調製する。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことができる。トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合
剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ
デンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような
分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤；および蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味料を加えることができ、またはプパーミント、冬緑
油またはサクランボ香料のような香料も加えることがで
きる。投与製剤の単位形態がカプセルである時、それは
上記原料の外に液体担体を含むことができる。剤皮物質
（コティング剤）として、または投与製剤の物理的な単
位形態を変更するために、種々の他の原料を用いること
ができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルはシェラ
ック、糖またはこれらの両方で被覆することができる。
シロップまたは甘味チンキ剤は活性化合物、甘味料とし
て蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、
染料およびサクランボまたはオレンジ香料のような香料
を含むことができる。当然のことながら、投与単位製剤
を製造する際に用いられる原料はいずれも薬学的に純粋
であり、使用量において実質的に無毒でなければならな
い。さらに活性化合物は特効製剤および配合物に混入す
ることもできる。
また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認可能な塩
としての活性化合物の溶液は、水中においてヒドロキシ
プロピルセルロースのような界面活性剤と混合すること
により調製することができる。分散剤もまたグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
並びに油中において調製することができる。貯蔵および
使用の際の一般的な条件の下にあっては、これら製剤は
微生物の成長を防止するために防腐剤を含んでいる。
注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤および無菌の注射可能溶液、または分散剤の
即席用無菌散剤がある。あらゆる場合、製剤は無菌状態
でなければならず、また、注射器に容易で適用できる程
度まで流動性がなければならない。製剤は製造および貯
蔵の条件の下で安定なければならず、かつ細菌および黴
のような微生物の汚染から保護しなければならない。担
体としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例
えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体
ポリエチレングリコール等）、それらの望ましい混合物
および植物油を含む溶媒または分散媒である。適切な流
動性は、例えば、レシチンのような剤皮物質を使用する
ことによって、分散剤の場合には所望の粒度を保持する
ことによって、および界面活性剤を使用することによっ
て維持することができる。微生物の作用は種々の抗菌剤
および防カビ剤、例えばパラベン類、クロロブタノー
ル、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって
防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、
糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可
能組成物の吸収は組成物中において吸収を遅らせる薬
剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチ
ンを使用することにより長引かせることができる。
無菌の注射可能溶液は、適当な溶媒中に上記のような種
々の他の成分と共に所定量の活性成分を混入し、さらに
必要があれば濾過殺菌を行うことにより調製する。一般
的に、分散剤は塩基性分散媒および上記成分のうちの必
要なものを含む無菌ビヒクルに種々の殺菌した活性成分
を混入することにより調製する。無菌の注射可能溶液を
調製するために用いる無菌散剤の好ましい調製方法は、
あらかじめ無菌濾過した溶液から、活性成分およびその
他の望ましい成分の粉末を生成する、減圧乾燥および凍
結乾燥技術である。
本発明の新規な化合物は、宿主の腫瘍に対して、それが
内部に生じたものあるいは外部に生じたもののいずれで
も、局所性組成物として直接適用することができる。例
示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、さらに好
ましくは水を用いた新規化合物の溶液がある。別な態様
として、局所性組成物を特に皮膚の腫瘍に用いる場合、
本発明の新規な化合物は、この目的のために一般的に使
用される通常のクリームまたは軟膏の形態に分散し、ま
たはエアロゾルの製造において一般的に使用される噴射
剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形で使用できる。
本発明において用いられている「薬学的に許容可能な担
体」としては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌
剤、防カビ剤、等張剤、吸収遅延剤等がある。薬学的活
性物質用のそのような媒質および薬剤の使用は、この技
術分野において周知である。従来のどんな媒質または薬
剤でも、活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記
治療組成物において使用することが可能である。補助活
性成分もまた組成物に混入することができる。
容易にかつ均一に投与することができる形態として、非
経口組成物を調剤することは特に有益である。ここに用
いられている投与単位形態という用語は、治療すべき哺
乳動物に対する単位投与量として相応しい物理的に別々
の単位製剤を指称する。各単位製剤は、所望の治療効果
をもたらすように計算された所定量の活性成分を必要な
薬学的担体と共に含有するものである。本発明の新規な
化合物の投与単位製剤の形態は、（ａ）活性成分の独特
な特徴および達成すべき特別な治療効果、および（ｂ）
生物体の腫瘍を治療するための活性成分を配合するため
の技術に固有の限定要件などによって定まり、かつそれ
らにより直接左右されるものである。
以下の実施例により本発明を更に説明する。
実施例１ クロリンe6の調製 Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の91−93頁に記載された方法によりクロリンe6を調製し
た。
実施例２ ホルミルクロリンe6（デスビニル−２−ホルミルクロリ
ンe6）の調製 Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の98〜102頁に記載された方法により500mgのクロリンe6
トリメチルエステルを調製した。クロリンe6トリメチル
エステルを600mlの還流アセトンに溶解した。400mgの過
マンガン酸カリウムおよび800mgの硫酸マグネシウムを1
30mlの水に溶解したものを、還流アセトン溶液に約１時
間かけて徐々に添加した。添加終了後、溶液を30分間更
に還流した。冷却した後、300mlの塩化メチレンを加
え、分液漏斗中で、混合物を水により３回洗浄した。塩
化メチレンの容量を減少させ、生成物についてシリカゲ
ル上でクロマトグラフ処理を行なった。CH2Cl2中で酢酸
エチルの濃度を徐々に上昇させ溶出を行なった。溶出し
た最初の主たる褐色のバンドを２−デスビル−２−ホル
ミルクロリンe6の生成物として集めた。収量は94mgであ
った。
生成物を還流するｎ−プロパノール（0.1ml/mg）に溶解
し、６倍当量の1N KOHを添加さてけん化を行なった。三
カリウム塩を濾過し、ｎ−プロパノールで洗浄し、減圧
下で乾燥し、続いて２−ホルミルクロリンe6を得た。
実施例３ ジューテロクロリンe6（２−デスビニルクロリンe6）の
調製 Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の104頁に記載された方法によりジューテロクロリンe6
トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−プロパノ
ール（0.1ml/mg）に溶解し、６倍当量の1N KOHを加えて
トリメチルエステルを加水分解し遊離の状態にした。冷
却した後生成物をカリウム塩として濾過により集め、減
圧下で乾燥した。
実施例４ アセチルクロリンe6（２−デスビニル−２−アセチルク
ロリンe6）の調製 Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgellschaftの
185頁に記載された方法により２−アセチルクロリンe6
トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−プロパノ
ール（0.1ml/mg）に溶解し、６倍当量の1N KOHを加えて
トリメチルエステルを加水分解し遊離の状態にした。冷
却した後、生成物をカリウム塩として濾過により集め、
減圧下で乾燥した。
実施例５ メソクロリンe6の調製 Fischer and Stern,Di Chem Des Pyrroles,第２巻、後
半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaftの
102頁に記載された方法によりメソクロリンe6トリメチ
ルエステルを調製した。
次に還流ｎ−プロパノール（0.1ml/mg）に溶解し、６倍
当量の1N KOHを加えてメソクロリンe6トリメチルエステ
ルを加水分解し遊離の状態にした。冷却した後、生成物
をカリウム塩として濾過により集め、減圧下で乾燥し
た。
化合物の物理的特性（相対極性）を標準クロマトグラフ
システムによって測定した。クロマトグラフデータ（Rf
値）はベーカー（Baker）シリカゲル−C18薄総クロマト
グラフプレート、粒径は20μｍ、およびコーティングの
厚さは200μｍである。このクロマトグラフ試験の溶媒
系は75％のメタノールおよび25％の0.01Mリン酸カリウ
ム緩衝液（pH6.85）である。化合物は、ほぼ中性のpHお
よび最低の塩濃度で、ナトリウム塩としてプレート上に
スポットし乾燥した。各種の誘導体のRf値を第２表に示
す。また、分光分析データを第３表に示す。
実施例６ 移植可能な腫瘍、モリス・ヘパトーマ（Morris Hepatom
a）7777を使用してバッファロー（Baffalo）ラットにお
ける光線治療実験を行なった。腫瘍を大腿の外側皮下に
移植した。治療中、腫瘍の大きさ直径１〜2.5cmの範囲
であった。
一般的な治療方法は次の通りである。次のようにして調
製したクロリンの溶液をラットに注射する:20mgのクロ
リンのナトリウム塩を1mlの0.9％NaClに溶解した。次に
ラットをエーテル麻酔している間に、外側頚部を通して
クロリン溶液を静脈注射した。注射した溶液の容量は、
この実験の場合、重量対重量基準で、ラットの体重およ
び有効成分の投与量に基づいて計算した。所定時間の経
過後光線治療を行なった。
ラットの光線治療は麻酔せずに行なった。ラットを押え
つけて治療部位の毛を除去し、クーパー・オーロラ（Co
oper Aurora）アルゴン励起波長可変色素レーザーから
のレーザー光線により治療した。
上記レーザーには、カリフォルニア州サンタ・バーバラ
（Santa Barbare）、D.R.D.コンサルティング（Consult
ing）のダニエル・ドイロン博士（Dr.Daniel Doiron）
によって開発されたマイクロレンズに連結した光学繊維
光線伝送システムが備えられていた。
上記レンズは、レーザービームを分散させ、入射光束領
域全体にわたって光度の均一な光線を環状に分布させ
る。光線の波長はハートリッジ（Hartridge）反転分光
器を用いて調節した。光度はイエロー・スプリングス・
インストルメント（Yellow Springs Instrument）のモ
デル65Aの線量計を用いて測定した。
上記マイクロレンズは、照射直径が1.5cmになるように
ラットの皮膚から離して配置し、光束はレーザーの出力
を制御することによって変化させた。
照射後ラットを檻に戻し、24時間後に250μｌの0.9％Na
Clに溶解した1mgのエバンス・ブルー（Evans Blue）色
素を外側頸静脈内に投与した。注射して２時間後に、ラ
ットを殺し、腫瘍を横断切開した。腫瘍壊死の範囲は、
色素の取り込み［M.C.Berenbaum、ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブ・キャンサー（Br.J.Cancer）、45巻、1
982年、571頁］がないことにより決定し、腫瘍の壊死横
断面の深さはmm単位で記録した。
以下の実験結果の要約には、波長の範囲、投与量、光
度、および治療までの時間が記載されている。これは上
記の新規な薬剤を用いて光線治療を行なうための最適条
件を決定するために必要であった。最適条件は決定され
たが、腫瘍に対して測定可能なかなりの損傷を与えた。
エバンス・ブルー法の効力検定によれば、組織の損傷は
腫瘍組織に対して選択的に起り、正常な皮膚が腫瘍の上
にかぶさっている場合、および治療領域が正常な筋肉組
織のかなりの範囲で重なっている場合でさえ、殆ど全て
の場合において、組織の損傷が選択的に行なわれた。
表には光線力学治療のデータを示す。第２欄には、1cm2
当りのジュール換算の光線全投与量を示す。第３欄に
は、ラットの体重1kg当りのミリグラムに換算したクロ
リン投与量を示す。第４欄には、薬剤投与としてレーザ
ー光線治療との間の経過時間を示す。第５欄には、治療
光線の波長をナノメートル単位で示す。第６欄には、治
療光線の光度を1cm2当りのミリワット単位で示す。第７
欄には、腫瘍組織の壊死の平均的深さ又、即ち皮膚に隣
接している腫瘍の壊死先端部より皮膚から最も離れた腫
瘍の壊死端縁部までの距離をミリメートル単位で示す。
s.d.はの標準偏差である。
（ｎ）はこの実験に関与した腫瘍すなわち脚部の数であ
る。
第８欄には、各群ごとの壊死の深さの範囲をミリメート
ル単位で示す。
クロリンe6を前記の方法により投与した。その結果を表
に示す。
以下の薬剤を使用し、上記と同様な方法により同様な結
果が得られた： メソクロリンe6、バクテリオクロリンe6、２−デスビニ
ルクロリンe6、２−アセチルクロリンe6、２−フォミル
ミルクロリンe6、およびロジンg7 実施例７ 後脚外側に移植したモリス・ヘパトーマ7777の皮下腫瘍
を有する雄のバッファロー・ラット（体重約200g）に、
外側頚部からクロリンe6およびホトフリンII（＊）を投
与量200mg/kgで静脈注射した。24時間後、腫瘍の上の毛
を除去し光線治療を開始した。
注：（＊）ホトフリンII（Photofrin II）は精製ヘマト
ポルフィリン用誘導体（HPD）の商品名である。New Yor
k州Buffaro,Roswell ParkのOncology Research and Dev
elepmentから得られる。
クーパー・オーロラ・アルゴン励起波長可変色素レーザ
ーから光線を照射した。上記レーザーには、カリフォル
ニア州サンタ・バーバラのD.R.D.コンサルティングのダ
ニエル・ドイロン博士によって開発されたマイクロレン
ズを石英繊維を経て結合した。上記レンズの光学的性質
は、光線が円形のパターンになって、照射部位に均一に
レンズから光を放出するものである。照射部位の直径は
レンズからの距離の関数である。
治療部位の光度はイエロー・スプリングス・インストル
メントのモデル65Aの線量計を用いて測定した。全ての
実験において、腫瘍上で可能な限り中心を合わせ、直径
1.5cmの皮膚を照射した。全ての場合において、強度100
mW/cm2で照射量が20ジュール/cm2になるように照射し
た。クロリンe6を投与したラットは、スペクトルの赤領
域における吸収ピークに正確に合わせて、665nmの光線
で治療した。ホトフリンIIを投与したラットは630nmの
光線で治療した。これは、文献に記載されているホトフ
リンIIおよびその前駆体であるHPDまたはホトフリンＩ
を使用した光線力学治療実験における体勢に従ったもの
である。光線の波長はハートリッジの反転分光器を使用
して1nm単位で測定した。
光線治療の24時間後、14mgのエバンス・ブルー色素を各
ラットに静脈注射した。更に２時間後ラットを殺し、光
線治療部位の中心に沿って垂直に切断した。
影響を受けていない腫瘍は正常細胞と同様に青色に染色
された。壊死した部分の外観は白色または赤色であっ
た。カリパスを用いて、0.5mmの単位で腫瘍全体および
壊死部分の垂直および水平方向の寸法を測定した。
19の腫瘍について、クロリンe6と光線の効果を調べ、22
の腫瘍についてホトフリンIIと光線の効果を調べた。
クロリンe6につき以下のデータを得た 治療した腫瘍の数 19 治療後壊死が発生した腫瘍の数 17 平均 標準偏差 腫瘍壊死の平均巾 12.2 ±4.7mm 腫瘍壊死の平均深さ 4.6 ±1.4mm 治療群の腫瘍の寸法； 平均 標準偏差 腫瘍の断面の巾 13.4 ±5.7mm 腫瘍の断面の深さ 7.8 ±2.7mm ホトフリンIIにつき以下のデータを得た 治療した腫瘍の数 22 治療後壊死が発生した腫瘍の数 ９ 平均 標準偏差 腫瘍壊死の平均巾 4.5 ±3.2mm 腫瘍壊死の平均深さ 2.4 ±1.0mm 治療群の腫瘍の寸法： 平均 標準偏差 腫瘍の断面の巾 17.0 ±6.4mm 腫瘍の断面の深さ 9.2 ±3.3mm 実施例８ 以下のようにして治療および評価を行なった。
SmT−Ｆ移植腫瘍を、後脚部あるいは側部に有する鼠（D
BA/2 Ha Ros−ｄ＋Ha）の外側頚部に静脈注射しあるい
は腹膜腔内に光感作性薬剤を投与した。投与後所定の時
間が経過してから、腫瘍の表面の毛を剃り光線治療を行
なった。
カルフォルニア州サンタ・バーバラのD.R.D.コンサルテ
ィングのダニエル・ドイロン博士が開発したマイクロレ
ンズシステムを、石英繊維にて結合した、クーバー・オ
ーロラ・アルゴン励起波長可変色素レーザーからレーザ
ー光線を照射した。このレンズの光学的性質は、光が環
状になってレンズから出て被照射部全体にわたって均一
な強さの光線を与える。被照射部の直径はレンズからの
距離の関数である。
光度は、イエロー・スプリングス・インストルメントの
モデル65 Aの線量計を用いて治療部位において測定し
た。全ての実験において、できるだけ腫瘍に中心を合わ
せ、直1.5cmの皮膚を照射した。動物群について、光
度、波長および照射光量をデータ中心に記載した。ハー
トリッジ・リバージョン・スペクトロスコープを使用
し、記載した価に対して1nm以内の精度で波長を調整し
た。
照射24時間後に、5mgのエバンス・ブルー色素を静脈注
射した（＊）。更に２時間の後、鼠を殺し、光線治療部
位の中心に沿って、腫瘍を横断切開した。影響を受けな
い腫瘍は、影響を受けない正常な皮膚と同様に青色に染
色された。壊死あるいは影響を受けた部分の外観は白色
または赤色であった。腫瘍全体および影響を受けた部分
について、水平および垂直に、カリパスを用いて、ほぼ
0.5mmまで測定した。以下の表に、各化合物についての
結果を示す。（＊） M.C.Berenbaum.Br.J.Cancer,45:571（1982） 第５表から第９表までに示したデータを要約して次の第
10表に示す。なお、前表の各項目の概要は以下の通りで
ある。
１ グループNo.:試験に供した動物グループの番号 ２ 開始日：試験を始めた日 ３ 鼠No.:鼠の番号 ４ 性：鼠の性別 ５ 鼠重量：鼠の重量（ｇ） ６ 投与量：薬剤投与量（mg/kg） ７ 方法：薬剤の投与方法 iv:静脈注射 ８ 時間：投与から光線治療までの時間（hrs） ９ 腫瘍タイプ：腫瘍の種類 10 腫瘍の位置：動物の体の腫瘍のある位置 11 光強度：光線治療用光強度（mW/cm2） 12 光照射量：光線照射量（J/cm2） 13 波長：治療用光線の波長（nm） 14 投与日：動物に薬剤を投与した日 15 長さ1:投与日における腫瘍の長さ（cm） 16 幅 1:投与日における腫瘍の幅（cm） 17 深さ1:投与日における腫瘍の深さ（cm） 18 殺傷日：動物を殺した日 19 長さ2:殺傷日における腫瘍の長さ（cm） 20 幅 2:殺傷日における腫瘍の幅（cm） 21 深さ2:殺傷日における腫瘍の深さ（cm） 22 長さ3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた部分
の長さ（cm） 23 幅 3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた部分
の幅（cm） 24 深さ3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた部分
の深さ（cm） 25 注：腫瘍を判定した結果の注釈 活性成分、すなわち上記実施例１〜８において調製した
ポルフィリンを投与するための医薬用製剤を次のように
して調製した： 実施例９ 次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤用基剤を調製
した。
グラム 蔗糖、USP（米国薬局法） 80.3 タピオカデンプン 13.2 ステアリン酸マグネシウム 4.4 この基剤に充分なポルフィリンを配合し、それぞれ100m
gの活性成分を含む錠剤を製造した。
実施例10 次の成分を含有する混合物を調製した。
グラム リン酸カルシウム 17.6 リン酸二カルシウム 18.8 三ケイ酸マグネシウム、USP 5.2 ラクトース、USP 5.2 ジャガイモデンプン 5.2 ステアリン酸マグネシウムＡ 0.8 ステアリン酸マグネシウムＢ 0.32 ポルフィン 20 この配合物を分割し、カプセル状に成形した。各カプセ
ルは25mgの活性成分を含んでいた。
実施例11 市販のキイチゴの香料を添加した糖シロップに1ml当り
ポリフィリン40mg相当量を加え、得られた混合物をホモ
ジナイザーにより均質化した。この混合物は200mgの活
性成分を含んでおり、特に経口投与に適したものであっ
た。
実施例12 次の組成物の無菌溶液を調製した： 200mgのポルフィリンのナトリウム塩を、最終濃度が20m
g/mlになるように0.9％NaCl中に溶解した。
この溶液は静脈内投与および筋肉内投与に望ましいもの
であった。
実施例13 ポリフィリンのナトリウム塩を、最終濃度が5mg/mlとな
るように0.9％のNaCl溶液中に溶解した。炭化水素噴霧
剤を入れたエアゾルディスペンサーに上記溶液を入れ
た。この製剤は局所性用途にふさわしいものである。
実施例14 金属塩の調製 等モルの水酸化ナトリウムを含有する水にポルフィリン
を添加し、得られた混合物を凍結乾燥することにより、
上記化合物のナトリウム塩を調製した。
このようにして、カリウム塩、カルシウム塩、およびリ
チウム塩などの他の金属塩も調製した。
酸性塩の調製 上記実施例において述べたポルフィリンを、同当量の
酸、例えば塩酸を含む水溶液中に溶解することにより酸
性塩、例えば塩酸塩に転化し、この溶液を蒸発乾固して
固体の塩を得た。別な態様において、酸性水溶液の代り
に、エタノール中に溶解した塩化水素ガス、すなわちア
ルコール溶液を使用することができ、溶媒を蒸発する
か、あるいは、例えば非溶媒の添加によりアルコールか
ら結晶化することによって酸性塩を得る。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の構造式を有する蛍光性テトラピロー
    ル化合物および医薬として許容し得るその塩からなる、
    腫瘍を診断および／または治療するための医薬用組成
    物、 式中、Ｘは水素原子、ビニル基、エチル基、アセチル基
    またはホルミル基;Yはメチル基またはホルミル基；およ
    びＥはエチル基であり、かつＹが結合する炭素原子およ
    びＥが結合する炭素原子に、ＹおよびＥの他に同時に水
    素原子が結合して両炭素原子が単結合を形成するものを
    含む。
  2. 【請求項２】前記テトラピロール化合物はクロリンe6で
    ある特許請求の範囲第１項記載の医薬用組成物。
  3. 【請求項３】前記テトラピロール化合物はメソクロリン
    e6である特許請求の範囲第１項記載の医薬用組成物。
  4. 【請求項４】前記テトラピロール化合物はバクテリオク
    ロリンe6である特許請求の範囲第１項記載の医薬用組成
    物。
  5. 【請求項５】前記テトラピロール化合物は２−デスビニ
    ルクロリンe6である特許請求の範囲第１項記載の医薬用
    組成物。
  6. 【請求項６】前記テトラピロール化合物は２−アセチル
    クロリンe6である特許請求の範囲第１項記載の医薬用組
    成物。
  7. 【請求項７】前記テトラピロール化合物は２−ホルミル
    クロリンe6である特許請求の範囲第１項記載の医薬用組
    成物。
  8. 【請求項８】前記テトラピロール化合物はロジンg7であ
    る特許請求の範囲第１項記載の医薬用組成物。
  9. 【請求項９】少なくとも１種の前記蛍光性テトラピロー
    ル化合物を含有する医薬用組成物の有効量を哺乳動物に
    投与し；哺乳動物の診断すべき部位に適切な波長の光線
    を照射し；次に腫瘍から発生する蛍光を観察することか
    らなる腫瘍の診断に使用する特許請求の範囲第１項に記
    載の医薬用組成物。
  10. 【請求項１０】少なくとも１種の前記蛍光性テトラピロ
    ール化合物を含有する医薬用組成物の有効量を哺乳動物
    に投与し；哺乳動物の治療すべき部位に、前記化合物を
    活性化するに適切な波長および充分な強度の光線を照射
    し；次に前記活性化した化合物が腫瘍に細胞殺滅効果を
    与えることからなる腫瘍の治療に使用する特許請求の範
    囲第１項に記載の医薬用組成物。
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