JPS625912A - 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の診断および治療に有用な新規な
医薬用組成物に関するものである。

［従来の技術］ ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲６
２６〜６３６ナノメードルの強い光線を人間体内の腫瘍
および癌組織に照射して癌細胞を減少させ、ときには殺
滅することか知られている（ＰＣＴ公表明細書第ｗ０８
３１００８１１号を参照）。また、ポルフィリン、特に
プロトポルフィリンのナトリウム塩は、細胞の正常機能
を維持または増進させ、悪性腫瘍の発生、成長、転移お
よび再発を防止するのに有用であることが知られている
。特開昭５１−１２５７５７号には、腫瘍抑制剤として
、ポルフィリンを使用することが述べられており、例と
して、エチオポルフィリン、メソポルフィリン、プロト
ポルフィリン、ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフ
ィリン、コブロボルフィリンおよびウロポルフィリンが
挙げられている。

動物体内においてテトラピロールが強い感光性を有する
ことは良く知られており、多数の文献に記載されている
。例えばＪ、　Ｉｎｔｒ、　Ｓｃｉ、　Ｖｉｔａｍｆｎ
ｏｌ。

２７．５２１〜５２７頁、１９８１年；アグリカルチュ
ラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ。

Ｂｉｏ、　Ｃｈｅｍ、）　、４６（９）、　　２１８３
〜２１９３頁、１９８２年；ケミカル・アブストラフ・
ン（（：ｈｅｍ、八ｂｓｔ、）、、　　９８巻、２７６
頁、１９８３年、および８８巻、６’Ｊ７８４ｍ頁、１
９２８年などがある。

［問題点を解決するための手段］　　　　−６本発明の
医薬用化合物はテトラピロールカルボン酸であり、自然
界に存在するテトラピロールから種々の方法で得られる
。本発明の医薬用化合物の特徴はその分子中に少なくと
も３つのカルボン酸基を有することである。

環状テトラピロールは、それらの共通の母体テトラピロ
ールとしてウロポルフィリノーゲンを有し、かつ次の環
状構造を有する。　　′上記式において分子の各位置に
は１〜２０の番号が付されており、各環はＡ’、Ｂ、Ｃ
およびＤによって示されており、これらの環には上記環
構造のベルヒドロ−１例えばジヒドロ−およびテトラヒ
ドロ誘導体、例えば二重結合が１つ以上欠けている化合
物も含まれる。この環状構造には４つのピロール環が存
在し、ピロール環はその環のα−位置でメチン基、即ち
−Ｃ１１＝によって結合されている。

本発明の化合物は、この明細前において便宜的にテトラ
ビロールの誘導体として表されているか、理解されるよ
うに「テトラビロール」という用語は上記の特徴的な環
状構造を存する化合物、それに対応するペルヒドロ誘導
体を包含する。

本発明において用いられるすべてのデトラピロールは、
種々の手段および種々の方法により天然のテトラビロー
ルから誘導される。天然のテトラどロールは共通の原種
としてウロポルフィリノーゲン■、即ち架橋結合位置で
還元したヘキサヒドロポルフィリンを含む。好ましいテ
トラピロールカルボン酸は、テトラピロール中に少なく
とも３つのカルボン酸基を有するものであり、それらは
望ましくは非対称的にポルフィリン環に結合している。

すなわち、カルボン酸基は、分子の環へおよびＢの側に
存在するか、あるいは、分子の環ＣおよびＤの側に存在
する。

本発明においては、下記の式で表わされる化合物および
医薬として許容し得るそれらの塩が特に好ましい： Ｅ 式中、×は水素、ビニル、エチル、アセチルまたはフォ
ルミル基、Ｙはメチルまたはフォルミル基：Ｍはメチル
基、およびＥはエチル基である。

テトラビロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表においてはテトラビロール環構造の各位置の番号
が用いられ、記載されている各置換基の位置を示してい
る。環内における二重結合の不在に関しては、項目「ジ
ビドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の数字
（環の位置）で示す。

本発明の前記化合物は酸あるいは塩基と塩を生成する。

塩基により牛しる塩と同様に、酸性塩は最終生成物の精
製および／または分ａｔに特に有用である。しかし、塩
基性塩は以下に示すように、診断および治療に特に有用
である。

酸性塩は、種々の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
および硫酸のような鉱酸、並びにトルエンスルホン酸お
よびペンセンスルホン酸のような有機酸によって生成す
る。

塩基性塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、モルホリンおよ
びピペリジンの塩等かある。

酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液中に選
ばれたテトラピロールを溶解し、この溶液を蒸発乾固す
る簡単な方法によって生成する。

また、テトラピロールは、例えば金属塩との反応により
、金属錯体に転化することもできる。

マグネシウム錯体は同じ目的のために有用なものである
。

゛′線診断および゛線治療 本発明の組成物は腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫瘍
」と称する）の光線診断および光線治療に有用である。

腫瘍のある人間または動物、すなわち哨乳動物に本発明
の組成物を投与して、適切な光線または電磁波を照射す
ると、この化合物は、光、即ち蛍光を発生する。これに
より腫瘍の存在、位置および大きさを測定できる。即ち
これが光線診断である。

適切な波長および強度を有する光を腫瘍に照射すると、
上記化合物は活性化され、腫瘍に対して細胞死減作用を
及ぼす。これを「光線治療Ｊという。

光線診断および光線治療に使用する化合物は、理想的に
は次の性質を有していなければならない：（ａ）光線に
よって活性化されない場合、および光線によって活性化
されるまでの間、正規の治療投与量において無毒である
こと； （ｂ）選択的に光線活性であること： （ｃ）光線または電磁波を当てたとき、特異的な、かつ
測定可能な蛍光を発生すること； （ｄ）光線または電磁波を当てたとき、腫瘍に対して細
胞死減作用を及ぼす程度まで活性化すること；および （ｅ）治療後、容易に代謝または排出されること。

これまでの試験によると、本発明の新規な組成物に用い
る化合物は上記特性を有すると共に、更に生理的ｐ）ｌ
の水に適度な溶解性を有するという特徴がある。

前記の化合物は、従来の他のテトラピロールよりも、腫
瘍中で強い蛍光を発生する。これらの化合物を使用する
と、腫瘍の周囲の正常組織と比較して腫瘍部分は最大の
コントラストを示す。本発明の化合物は６００〜８００
ナノメートルの好適な範囲内における光線治療用活性エ
ネルギーを吸収し、また、好ましい化合物は６２０〜７
６０ナノメートルの範囲内における光線、即ち光線治療
目的のために腫瘍にエネルギーをより容易に浸透させる
長い波長の光線を吸収する。

現在までの経験によれば、本発明の化合物は、腫瘍全体
にわたって均一に分布し、そのために投与量をかなり少
なくすることができる。投与量を少なくできることは、
もし上記化合物が排出されなくても、宿主（ｈｏｓｔ）
の光線感作を低下することになる。また、これらの化合
物は、より安定した蛍光を発生する。一方、従来のテト
ラピロールのいくつかは、ばらつきのある蛍光特性を示
し、あるいは、蛍光が宿主内において日によって変化す
る。

本発明の組成物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
瘍、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、苦痛、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある。診断において唯一の要件は、
腫瘍が適切な光線にさらされた時、選択的に蛍光を発す
ることである。治療のためには、活性エネルギーが腫瘍
に浸透しなければならない。診断の場合は短い波長の光
線が用いられるが、治療目的の場合、腫瘍組織への浸透
を容易にするために長い波長の光線が使用される。従っ
て、テトラピロールの各特性によるが、診断のためには
３６０〜７６０ナノメートルの光線が使用され、治療の
ためには６２０〜７６０ナノメートルの光線が用いられ
る。

光線は、化合物が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細
胞死減作用を及ぼす程度に強いことが必要である。

光線診断用および光線治療用の照射源については限定さ
れないが、レーザービームが好ましい。

なぜならば、所望の波長範囲内において強い光線を選択
的に照射することができるからである。例えば、光線診
断の場合、本発明の化合物は人間または動物の体内に投
与され、一定の時間後に、検査すべき部位に光線を照射
する。肺、咽頭食道、胃、子宮、膀胱または直腸などの
ように患部に内視鏡を使用することが可能であれば、内
視鏡を用いて照射を行ない、腫瘍部分が選択的に蛍光を
発生する。この部分は視覚によって観察し、あるいはフ
ァイバースコープにより目によって観察し、またはＣＲ
Ｔスクリーン上に映し出す。

光線治療の場合、化合物の投与後、レーザービームを石
英繊維の先端から照射する。腫瘍の表面を照射する他２
に、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の内部に照
射することもできる。照射状態は視覚により観察し、ま
たはＣＲＴスクリーン上に映し出す。

光線診断のためには、３６０から７６０　ｎｍ間の波長
の光線が本発明のテトラピロール化合物を活性化するた
めに望ましい。当然のことながら、各化合物には特定の
最適活性化波長がある。光線診断のためには、長い波長
の光線を放出する紫外線ランプが特に望ましい。光線治
療のところですでに述べた方法と同様にして、処置を施
した腫瘍を観察することができる。

本発明の新規な組成物に含まれる化合物の投与量は、所
望の効果、即ち診断のためか、または治療のためかによ
って相違する。診断のためには、１　ｍ３７ｋｇの僅か
な量で効果的であり、約２０　ｍｇ／ｋｇまでの投与量
が用いられる。治療のための投与量は通常約０．５　ｍ
ｇ／ｋｇである。勿論、診断または治療に対する投与量
は、本発明化合物の有利な特性から、広い範囲にわたっ
ている。２０　ｍｇ／ｋｇまでの投与量を用いた実験に
おいて、実験動物は本発明の化合物によって死亡するこ
とはなかった。

診断および治療の両方に対して、本発明の化合物は、経
口的に、あるいは静脈内または筋肉内を経て投与するこ
とができる。これらは、好ましくは塩基性塩、例えば、
ナトリウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱性物質を
含まない化合物として製剤することができる。好ましい
製剤形態は、注射可能な（等根性の）溶液である。

本発明の化合物を含む腫瘍の治療に用いられる照射源と
しては、フィルターを通した強力な連続光源、励起した
色素または他のレーザー、および送光システムがある。

上記の照射源は次の範囲内において実施することができ
る： すなわち、６２０〜７６０　ｎｍの波長において、２０
〜５００ｍＷ／ｃｍ２の照射強度で、少なくとも５００
　ｍＷの全出力で行なう。現在市販されているいくつか
のレーザーはこれらの基準を満足するものである。

本発明のテトラピロールは文献に見られる種々の合成方
法により製造することができる。即ち、クロリンｅ６ ウィルスタッタ−、アール、　　（Ｗｉｌｌｓｔａｔｔ
ｅｒ、　Ｒ，）およびストール、ニー、　（Ｓｔｏｌｌ
、八、）共著；インベスティゲイションズ・−オン・ク
ロロフィル（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　Ｃ
ｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ　：クロロフィルの研究）、〔訳
者：シェルツ、エフ、エム。

（Ｓｃｈｅｒｔｚ、　Ｆ、　Ｍ、）およびメルツ、ニー
、アール。

（Ｍｅｒｚ、　Ａ、　Ｒ，）　）　、サイエンス・プリ
ンティング・プレス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｉｎｔｉｎ
ｇ　Ｐｒｅｓｓ）、ペンシルバニア州ランカスター、１
９２８年、１７６頁。

ウィルスタッタ−、アール、　　（Ｗｉｌｌｓｔａｔｔ
ｅｒ、　Ｒ，）およびアイスラー、エム、　（Ｔｓｌｅ
ｒ、　Ｍ、）共著；アナレンーデル・ヘミ−（Ａｎｎ、
　Ｃｈｅｍ、）、３９０号、１９１２年、２６９頁。

フィッシャー　＋エイチ　（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｈ，）およ
びバウムラー、アール、　　（Ｂａｕｍｌｅｒ、　Ｒ，
）共著：アナレン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ
、）、４７４　号−１１９２９年、６５頁。

フィッシャー、エイチ、　　（Ｆｉｓｈｅｒ、　Ｉｔ、
）およびシーベル、エイチ　（Ｓｉｅｂｅｌ、　Ｉｆ、
）共著１アナレン・チル・ヘミ−（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ
、）、・１９９号、１９３２年、８４頁。

コナント、ジェー、ビー、　（Ｃｏｎａｎｔ、　、Ｊ、
　Ｂ、）およびメイヤー、ダブリュ、タブリュ、　（Ｍ
ａｙｅｒ、　Ｗ、　Ｗ、）共著；ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍｅｒ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　、５２号、１９３０年、３
０１３頁。

フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）およびオース（Ｏｒｌ：
ｈ）共著、「テス・ヘミ−・テス・ピロールＪ　（Ｄｅ
ｓ　Ｃｈｅｍｉｅｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅ　：ビロール
の化学）、アカテミッシ工・フェルラツゲゼルシャフト
（ＡｋａｄｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｚｓｇｅｓｅｌｌ
ｓｃｈａｆｔ）、ライプチヒ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）、ＩＩ
巻、２部、１９４０゜ ポルフィリンについての一般的な参考文献［ポルフィリ
ンズ・アンド・メタロポルフィリンズＪ　（Ｐｏｒｐｈ
ｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔ、ａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒ
ｉｎｓ：ポルフィリンとメタロポルフィリン）、ケビン
・エム。

スミス（Ｋｅｖｉｎ　Ｍ、　Ｓｍ１ｔ、ｈ）編、エルサ
ビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）１９７５、ニューヨーク。

本発明の化合物は選ばれた役作経路、即ち経口、静脈、
筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与する
ことができる。

活性化合物は例えば不活性な希釈剤と共に、または同化
性可食キャリアーと共に経口投与してもよく、または硬
質もしくは軟質外被のゼラチンカプセルに封入してもよ
く、または錠剤状に圧縮してもよく、または食品に直接
混入してもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦
形剤に混入す　　　−ることかでき、かつ消化吸収可能
な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、甘味チンキ
剤、懸濁剤、シロップ、ウェファ−等の形で使用するこ
ともできる。そのような組成物および製剤は少なくとも
０．１％の活性化合物を含んでいなければならない。

組成物および製剤の含有割合は当然変化し、好都合な割
合は単位重量の約２〜約６０％の範囲内にある。そのよ
うな治療学的に有用な組成物中における活性化合物の量
は、所望の投与量に達する量である。本発明の好ましい
組成物または製剤は、経口投与型単位製剤が約５０〜３
００　ｍｇの活性化合物を含むように調製する。

錠剤、Ｉ・ローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次の
ものを含むことかてきる。トラガカントゴム、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結
合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコ
シデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のよう
な分解代謝剤ニステアリン酸マグネシウムのような欄滑
剤：および蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味料を加えることができ、またはペパーミント、冬緑
油またはサクランボ香料のような香料も加えることがで
きる。投与製剤の単位形態かカプセルである時、それは
上記原料の外に液体キャリアーを含むことができる。剤
皮物質（コーティング剤）とｌノで、または投与製剤の
物理的な畦位形態を変更するために、種々の他の原料を
用いることができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセ
ルはシェラツク、糖またはこれらの両方て被覆すること
ができる。シロップまたは甘味チンキ剤は活性化合物、
甘味料として蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピル
パラベン、染料およびサクランボまたはオレンジ香料の
ような香料を含むことができる。

当然のことながら、投与単位製剤を製造する際に用いら
れる原料はいずれも薬学的に純粋であり、使用量におい
て実質的に無毒でなければならない。

さらに活性化合物は特効性製剤および配合物に混入する
こともできる。

また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認可能な塩
としての活性化合物の溶液は、水中においてヒドロキシ
プロピルセルロースのような界面活性剤と混合すること
により調製することができる。分散剤もまたグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
並びに油中において調製することができる。貯蔵および
使用の際の一般的な条件の下にあっては、これら製剤は
微生物の成長を防止するために防腐剤を含んでいる。

注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤および無菌の注射可能溶液、または分散剤の
即席用無菌散剤がある。あらゆる場合、製剤は無菌状態
でなければならず、また、注射器に容易に適用できる程
度まで流動性がなければならない。製剤は製造および貯
蔵の条件の下で安定でなければならず、かつ細菌および
黴のような微生物の汚染から保護しなければならない。

キャリヤーとしては、例えば、水、エタノール、ポリオ
ール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールお
よび液体ポリエチレングリコール等）、それらの望まし
い混合物および植物油を含む溶媒または分散媒である。

適切な流動性は、例えば、レシチンのような剤皮物質を
使用することによって、分散剤の場合には所望の粒度を
保持することによって、および界面活性剤を使用するこ
とによって維持することができる。微生物の作用は種々
の抗菌剤および防カビ剤、例えばパラベン類、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等に
よって防止することができる。多くの場合、等止剤、例
えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。

注射可能組成物の吸収は組成物中において吸収を遅らせ
る薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼ
ラチンを使用することにより長引かせることができる。

無菌の注射可能溶液は、適当な溶媒中に上記のような種
々の他の成分と共に所定量の活性成分を混入し、さらに
必要があれば濾過殺菌を行うことにより調製する。一般
的に、分散剤は塩基性分散媒および上記成分のうちの必
要なものを含む無菌ビヒクルに種々の殺菌した活性成分
を混入することにより調製する。無菌の注射可能溶液を
調製するために用いる無菌散剤の好ましい調製方法は、
あらかじめ無菌濾過した溶液から、活性成分およびその
他の望ましい成分の粉末を生成する、減圧乾燥および凍
結乾燥技術である。

本発明の新規な化合物は、宿主の腫瘍に対して、それが
内部に生じたものあるいは外部に生じたもののいずれで
も、局所性組成物として直接適用することができる。例
示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、さらに好
ましくは水を用いた新規化合物の溶液がある。別な態様
として、局所性組成物を特に皮膚の腫ｉに用いる場合、
本発明の新規な化合物は、この目的のために一般的に使
用される通常のクリームまたは軟膏の形態に分散し、ま
たはエアロゾルの製造において一般的に使用される噴射
剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形で使用できる。

本発明において用いられている［薬学的に許容可能な担
体」としては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌
剤、防カビ剤、等止剤、吸収遅延剤等がある。薬学的活
性物質用のそのような媒質および薬剤の使用は、この技
術分野において周知である。従来のどんな媒質または薬
剤でも、活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記
治療組成物中において使用することが可能である。補助
活性成分もまた組成物に混入することができる。

゛容易にかつ均一に投与することができる形態として、
非経口組成物を調剤することは特に有益である。ここに
用いられている投与単位形態という用語は、治療すべき
哺乳動物に対する単位投与量として相応しい物理的に別
々の単位製剤を指称する。各単位製剤は、所望の治療効
果をもたらすように計算された所定量の活性成分を必要
な薬学的担体と共に含有するものである。本発明の新規
な化合物の投与単位製剤の形態は、（ａ）活性成分の独
特な特徴および達成すべき特別な治療効果、および（ｂ
）生物体の腫瘍を治療するための活性成分を配合するた
めの技術に固有の限定要件などによって定まり、かつそ
れらにより直接左右されるものである。

以下の実施例により本発明を更に説明する。

実施例１ クロリンｅ６の調製 Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
Ｌの９１−９３頁に記載された方法によりクロリンｅ６
を調製した。

実施例２ Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　Ｓｔ、ｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの９８〜１０２頁に記載された方法により５００　ｍ
ｇのクロリンｅ６トリメチルエステルを調製した。クロ
リンｅ６トリメチルエステルを６００　ｍｌの還流アセ
トンに溶解した。４００　ｍｇの過マンガン酸カリウム
および８００　ｍｇの硫酸マグネシウムを１３０　ｍｌ
の水に溶解したものを、還流アセトン溶液に約１時間か
けて徐々に添加した。添加終了後、溶液を３０分間更に
還流した。冷却した後、３００　ｍｌの塩化メチレンを
加え、分液漏斗中で、混合物を水により３回洗浄した。

塩化メチレンの容量を減少させ、生成物についてシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理を行なった。ｅｌ１２ＣＩ
、、中で酢酸エチルの濃度を徐々に上昇させ溶出を行な
った。溶出した最初の主たる褐色のバンドを２−デスビ
ニル−２−ホルミルクロリンｅ６の生成物として集めた
。収量は９４　ｍｇであった。

生成物を還流するローブロバノール（０，１ｍｌ、７ｍ
ｇ）に溶解し、６倍当量のＩＮ　Ｋ叶を添加してけん化
を行なった。三カリウム塩を濾過し、ｎ−プロパツール
で洗浄し、減圧下で乾燥し、続いて２−ホルミルクロリ
ンｅ６を得た。

実施例３ ジューテロクロリンｅ６（２−デスビニルクロリンｅｅ
）の調製 Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの１０４頁に記載された方法によりジューテロクロリ
ンｅａｔ’リメチルエステルを調製した。次に還流ロー
ブロバノール（０，１ｍ！／ｍｇ）に溶解し、６倍当量
のＩＮ　Ｋ叶を加えて［・リンチルエステルを加水分解
し遊離の状態にした。冷却した後生成物をカリウム塩と
して濾過により集め、減圧下で乾燥した。

実施例４ Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ１９４０．　Ａｋａｄｅ
ｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
の１８５頁に記載された方法により２−アセチルクロリ
ンｅ６トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−プ
ロパツール（０，１ｍｌ、７ｍｇ）に溶解し、６倍当量
のＩＮ　Ｋ叶を加えてトリメチルエステルを加水分解し
遊離の状態にした。

冷却した後、生成物をカリウム塩として濾過により集め
、減圧下で乾燥した。

実施例５ メソクロリンｅ６の九゛１ Ｆｉｓｃｈａｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの１０２頁に記載された方法によりメソクロリンｅ６
トリメチルエステルを調製した。

次に還流ｎ〜プロパツール（０，１ｍｌ／ｍｇ）に溶解
し、６倍当量のＩＮ　ＫＯＨを加えてメンクロリンｅ６
トリメチルエステルを加水分解し遊離の状態にした。

冷却した後、生成物をカリウム塩として濾過により集め
、減圧下で乾燥した。

化合物の物理的特性（相対極性）を標準クロマトグラフ
システムによって測定した。クロマトグラフデータ（Ｒ
ｆ値）はベーカ−（Ｂａｋｅｒ）シリカゲル−〇１８薄
層クロマトグラフプレート、粒径は２０μｍ、およびコ
ーティングの厚さは２００μＩである。このクロマトグ
ラフ試験の溶媒系は７５％のメタノールおよび２５％の
０．０１　Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐｉｆ　６．８５
　）である。化合物は、はぼ中性のｐＨおよび最低の塩
濃度で、ナトリウム塩としてプレート上にスポットし乾
燥した。各種の誘導体のＲ，値を第２表に示す。また、
分光分析データを第３表に示す。

第　　２　　表　　Ｒｆ　値 化合物　　　　　Ｒ。

クロリンｅｓ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，６６２−
ホルミルクロリンｅｓ　　　　　　　Ｏ，７４２−アセ
チルクロリンｅｓ　　　　　　　Ｏ，７１ジユーテロク
ロリンｅｓ　　　　　　　　Ｏ，７９メソクロリンｅ６
０．６９　　　。

第　３　表　分光吸収データ （溶媒は全てｐ−ジオキサンである） メンクロリン６６　　　　　　６５１　　　　３９９２
−アセチルクロリンｅａ　　　７１２．６８３　４１０
２−ホルミルクロリンｅｅ　　　６８７　　　　４１２
ジユーテロクロリンｅｓ　　　　６５３　　　　３９８
クロリン６６　　　　　　　　６６６　　　　４０２実
施例６ 移植可能な腫瘍、モリス・ヘパトーマ（ＭｏｒｒｌｓＨ
ｅｐａｔｏｍａ）　７７７７を使用してバッファ　０−
　（Ｂａｆｆａｌｏ）ラットにおける光線治療実験を行
なった。腫瘍を大腿の外側皮下に移植した。治療中、腫
瘍の大きさは直径１〜２．５　ｃｍの範囲であった。

一般的な治療方法は次の通りである。次のようにして調
製したクロリンの溶液をラットに注射する：　２０　ｍ
ｇのクロリンのナトリウム塩をｌ　ｍｌの０．９ｔＮａ
Ｃ１中に溶解した。次にラットをエーテル麻酔している
間に、外側頚部を通してクロリン溶液を静脈注射した。

注射した溶液の容量は、この実験の場合、重量対重量基
準で、ラットの体重および有効成分の投与量に基づいて
計算した。所定時間の経過後光線治療を行なった。

ラットの光線治療は麻酔せずに行なった。ラットを押え
つけて治療部位の毛を除去し、クーパー・オーロラ（Ｃ
ｏｏｐｅｒ　Ａｕｒｏｒａ）アルゴン励起波長可変色素
レーザーからのレーザー光線により治療した。

上記レーザーには、カリフォルニア州すンタ・バーバラ
（Ｓａｎｔａ　Ｂａｒｂａｒａ）　、Ｄ、　Ｒ，Ｄ、：
Ｉンサルティング（Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ）のダニエル
・トイロン博士（Ｄｒ、　Ｄａｎｉｅｌ　Ｄｏｉｒｏｎ
）によって開発されたマイクロレンズに連結した光学繊
維光線伝送システムが備えられていた。

上記レンズは、レーザービームを分散させ、入射光束領
域全体にわたって光度の均一な光線を環状に分布させる
。光線の波長はハートリッジ（Ｈａｒｔｒｉｄｇｅ）反
転分光器を用いて調節した。光度はイエロー・スプリン
グス・インストルメント（Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇ
ｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のモデル６５Ａの線量計を
用いて測定した。

上記マイクロレンズは、照射直径が１．５　ｃｍになる
ようにラットの皮膚から離して配置し、光束はレーザー
の出力を制御することによって変化させた。

照射後ラットを檻に戻し、２４時間後に２５０μｍの０
．９９６Ｎａｉｌに溶解した１４ｍ−ｇのエバンス・ブ
ルー（Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ）色素を外側頚静脈内に投
与した。

注射して２時間後に、ラットを殺し、腫瘍を横断切開し
た。腫瘍壊死の範囲は、色素の取り込み［Ｍ、　Ｃ，Ｂ
ｅｒｅｎｂａｕｍ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ
・キャンサー゛（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）　、　
４５巻、１９８２年、５７１頁］がないことにより決定
し、腫瘍の壊死横断面の深さはｍｍ単位で記録した。

以下の実験結果の要約には、波長の範囲、投与量、光度
、および治療までの時間が記載されている。これは上記
の新規な薬剤を用いて光線治療を行なうための最適条件
を決定するために必要であった。最適条件は決定された
が、腫瘍に対して測定可能なかなりの損傷を与えた。

エバンス・ブルー法の効力検定によれば、組織の損傷は
腫瘍組織に対して選択的に起り、正常な皮膚が腫瘍の上
にかぶさっている場合、および治療領域が正常な筋肉組
織のかなりの範囲で重なっている場合でさえ、殆ど全て
の場合において、組織の損傷が選択的に行なわれた。

表には光線力学治療のデータを示す。第２欄には、１　
ｃｍ２当りのジュール換算の光線全投与量を示す。第３
欄には、ラットの体重］　ｋｇ当りのミリグラムに換算
したクロリン投与量を示す。第４欄には、薬剤投与とレ
ーサー光線治療との間の経過時間を示す。第５欄には、
治療光線の波長をナノメートル申位で示す。第６欄には
、治療光線の光度をＩ　ｃｍ２当りのミリワットｎ１位
で示す。第７欄には、腫瘍組織の壊死の平均的深さ又、
即ち皮膚に隣接している腫瘍の壊死先端部より皮膚から
最も離れた腫瘍の壊死端縁部まての距離をミリメートル
即位で示す。

Ｓ、ｄは父の標準偏差である。

（ｎ）はこの実験に関与した腫瘍すなわち脚部の数であ
る。

第８欄には、各群ごとの壊死の深さの範囲なミリメート
ル単位で示す。

クロリンｅ６を前記の方法により投与した。その結果を
表に示す。

以下の薬剤を使用し、上記と同様な方法により同様な結
果が得られた： メンクロリンｅ６、バクテリオクロリンｅ６．２−デス
ビニルクロリンｅ６．２−アセチルクロリンｅ６．２−
フォルミルクロリンｅ６、およびロジンｇ７実施例７ 後脚外側に移植したモリス・ヘパトーマ７７７７の皮下
腫瘍を有する雄のバッファロー・ラット（体重約２００
ｇ）に、外側頚部からクロリンｅ６およびホトフリン１
１ｆ＊）を投与量２００　ｍｇ／ｋｇで静脈注射した。

２４時間後、腫瘍の上の毛を除去し光線治療を開始した
。

注、　（Ｉ＋１ホトフリｙ　ｎ　（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ
　ＴＩ）は精製ヘマトポルフィリン誘導体（）ＩＰＤ）
の商品名である。Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ％１Ｂｕｆｆａｒｏ
、　Ｒｏｓｔｖｅｌｌ　ＰａｒｋのＯｎｃｏｌｏｇｙ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔか
ら得られる。

クーパー・オーロン・アルゴン励起波長可変色素レーザ
ーから光線を照射した。上記レーザーには、カリフォル
ニア州すンタ・バーバラのり、Ｒ，Ｄ。

コンサルティングのダニエル・トイロン博士によって開
発されたマイクロレンズを石英繊維を経て結合した。上
記レンズの光学的性質は、光線が円形のパターンになっ
て、照射部位に均一にレンズから光を放出するものであ
る。照射部位の直径はレンズからの距離の関数である。

治療部位の光度はイエロー・スプリングス・インストル
メントのモデル８５Ａの線量計を用いて測定した。全て
の実験において、腫瘍上で可能な限り中心を合わせ、直
径１．５　ｃｍの皮膚を照射した。

全ての場合において、強度ＩＱＱ　ｍＷ／ｃｍ２で照射
量が２０ジユ一ル／ｃｍ２になるように照射ｌノた。ク
ロリンｅ６を投与したラットは、スペクトルの赤領域に
おける吸収ピークに正確に合わせて、６ｆｉ５　ｎｍの
光線で治療した。ホトフリンＩＩを投与したラットは６
３０　ｎｍの光線で治療した。これは、文献に記載され
ているホトフリンＩＩおよびその前駆体であるＨＰＤま
たはホトフリン■を使用した光線力学治療実験における
体勢に従ったものである。光線の波長はハートリッジの
反転分光器を使用してＩ　ｒ＋ｍ単位で測定した。

光線治療の２４時間後、１４　ｍｇのエバンス・ブルー
色素を各ラットに静脈注射した。更に２時間後ラットを
殺し、光線治療部位の中心に沿って垂直に切断した。

影響を受けていない腫瘍は正常細胞と同様に青色に染色
された。壊死した部分の外観は白色または赤色であった
。カリパスを用いて、０．５　ｍｍの単位で腫瘍全体お
よび壊死部分の垂直および水平方向の寸法を測定した。

１９の腫瘍について、クロリンｅ６と光線の効果を調べ
、２２の腫瘍についてホトフリン■と光線の効果を調べ
た。

クロリンｅ６につき以下のデータを得た治療した腫瘍の
数　　　　　　　１９ 治療後壊死が発生した腫瘍の数　１７ 平均　　標準偏差 腫瘍壊死の平均中　　　１２．２　　±　４．７　ｍｍ
腫瘍壊死の平均深さ　　４．６　　±　１．４　ｍｍ治
療群の腫瘍の寸法： 平均　　標準偏差 腫瘍の断面の中　　　　１３．４　　±　５．７　＋ｎ
ｍ腫瘍の断面の深さ　　　７．８　　±　２．７０１１
１１ホトフリンＩＩにつきＬ下のデータを得た治療した
腫瘍の数　　　　　　　２２ 治療後壊死が発生した腫瘍の数　９ 平均　　標準偏差 腫瘍壊死の平均中　　　４，５　　±　３．２　ｍｍ腫
瘍壊死の平均深さ　　２．４　　±　１．０　ｍｍ治療
群の腫瘍の寸法： 平均　　標準偏差 腫瘍の断面の巾　　　　１７．０　　±　６．４　ｍｍ
腫瘍の断面の深さ　　　　９．２　　±　３．３　ｍｍ
実施例８ 以下のようにして治療および評価を行なった。

ＳｍＴ−Ｆ移植腫瘍を、後脚部あるいは側部に有する鼠
（ＤＢＡ／２　ｔｌａ　Ｒｏｓ−ｄ＋Ｈａ）の外側頚部
に静脈注射しあるいは腹膜腔内に光感作性薬剤を投与し
た。

投与後所定の時間が経過してから、腫瘍の表面の毛を剃
り光線治療を行なった。

カリフォルニア州すンタ・バーバラのり、Ｒ，Ｄ、コン
サルティングのダニエル・トイロン博士が開発したマイ
クロレンズシステムを、石英繊維にて結合した、クーパ
ー・オーロン・アルゴン励起波長可変色素レーザーから
レーザー光線を照射した。

このレンズの光学的性質は、光が環状になってレンズか
ら出て被照射部全体にわたって均一な強さの光線を与え
る。被照射部の直径はレンズからの距離の関数である。

光度は、イエロー・スプリングス・インストルメントの
モデル６５　Ａの線量計を用いて治療部位において測定
した。全ての実験において、できるだけ腫瘍に中心を合
わせ、直径１．５　ｃｍの皮膚を照射した。　動物群に
ついて、光度、波長および照射光量をデータ中に記載し
た。ハートリッジ・リバージョン・スペクトロスコープ
を使用し、記載した価に対してｌ　ｎｍ以内の精度で波
長を調整した。

照射２４時間後に、５　ｍｇのエバンス・ブルー色素を
静脈注射した（１）。更に２時間の後、鼠を殺し、光線
治療部位の中心に沿って、腫瘍を横断切開した。影響を
受けない腫瘍は、影響を受けない正常な皮膚と同様に青
色に染色された。壊死あるいは影響を受けた部分の外観
は白色または赤色であった。腫瘍全体および影響を受け
た部分について、水平および垂直に、カリパスを用いて
、はぼ０．５　ｍｍまで測定した。以下の表に、各化合
物についての結果を示す。

（専’　　ＭＪ、Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ、　　Ｂｒ、　　
Ｊ、　　Ｃａｎｃｅｒ、　　４５：　　５７１第５表 化　合　物　　　　　　２−アセチルクロリンｅ６１　
グループＮｏ、　　　　７４　　　　７４　　　　７４
　　　　７４２開始口 ３鼠　Ｎｏ、　　３　　２　　１　　４４性　　　　維
　　雄　　雄　　雄 ５鼠重量　２２．８　２Ｌ７　２４，８　２２．５６投
与Ｍ１００．０　１００．０　　＋００．０　１００．
０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　　ｉｖ　　　　
　ｉｖ　　　　　ｉｖ８　時　　　　間　　　２４．０
　　　２４．０　　　２４．０　　　２４．０９腫瘍タ
イプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆ
　　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　　
右脚　　　右脚　　　右脚ＩＩ光強度　２００．０　２
００．０　２００．０　２００．０１２光投与量　３０
０．０　３００．０　３００．０　３００．０１３　　
波　　　　長　　６８０　　　　６８０　　　　６８０
　　　　６８０１４投与日 １５長さ　ｌ　　　１．１０　１，１５　１，１０　１
．７０１６幅　　］　　０．７０　０．７０　０゜６５
　０．７０１７深さ　Ｉ　　Ｏ，４５０，６００，６５
０，５０１８殺傷日 １９長さ　２　０．７０　　＋、２０　１．１０　１．
５５２０幅　　２　０，５５　０，８０　０．６０　１
．２０２１深さ　２　０，５０　０，５５　０，５０　
０．８０２２長さ　３　０，５５　０，００　０．００
　０．００２３幅　　３　０，５５　０，００　０．０
０　０．００２４深さ　３　０，１５　０，００　０．
００　０．００２５　　注　　　　　　　　　　　　効
果　　　効果　　　効果なし　　　なし　　　なし 第６表 化　合　物：　　　　２−ホルミルクロリンｅ６１　グ
ループＮｏ、　　　　７］、　　　　７］　　　　７］
　　　　７］　　　　７］２開始日 ３鼠　Ｎｏ、　　＋　　２　３　４　５４　性　　　　
　　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌５鼠重！
！　　２０，０　２０．８　２０，４　１７，８　２０
．６６投与量　１００．０１００．０１００．０　＋０
０．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　
ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　
　　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２
４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　Ｓ
ＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ
ｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右
脚　　右脚１１光強度　２００．０２００．０２００．
０２００．０２００．０１２光投与量　３００．０３０
０．０３００．０３００．０３００．０１３　　波　　
　　長　　６９０　　６９０　　６９０　　６９０　　
６９０１４投与日 １５長さ　Ｉ　　Ｏ，７００，９５０，８０１，１０１
，３０１６幅　　！　　０．２５　０，６０　０．５０
　０．７０　０．８０１７深すＩ　　Ｏ，２００，４０
０，２００，３００，６０１８殺傷日 １９長す２　０．５５　１．＋０　０．９５　１．３０
　０．００２０幅　　２　０．４５　０，９５　０．６
０　１，００　０．００２１深さ　２　０．２０　０．
４５　０．４０　０．５０　０．００２２長す３　０．
５５　　＋、１０　０．９５　１．３０　０．００２３
幅　　３　０．４５　０，９５　０．６０　１．００　
０．００２４深さ　３　０．２０　０．４０　０．２５
　０．４５　０．００２５　　注　　　　　　　　金兄
　　同左　　同左　　フラウン　　照射化皮Ｈ１ブラウ
ン　　　　　スキン　　　　タＥ亡損傷　　　　スキン
　　　　１．０Ｘ Ｏ，７ｘ　　　　　Ｏ，７ｘ　　　　　　１．０ｃｍ０
．７ｃｍ　　　　０．６５ｃｍ 第７−１表 化　合　物：　　　　　　　クロリンｅ６１　クループ
Ｎｏ、　　　　８９　　　’６９　　　６９　　　６９
　　　６９２開始日 ３鼠　Ｎｏ、　　Ｉ　　２　３　４　５４　性　　　　
　　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌５鼠重量
　２３．８　２１．２　２１．８　２２．５　２１．９
６投与量　１００．０１００．０１００．０１００．０
１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　
　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　間
　　　２４，０　　２４．０　　２４．０　　２４．０
　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−
Ｆ　　ＳＭＴ”Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　
　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　
右脚１１光強度　２００．０２００．０　’２００．０
２００．０２００．Ｏ１２光投与量　３００．０３００
．０３００．０３００．０３００．０１３　　波　　　
　長　　６６５　　６６５　　８６５　　８６５　　６
６５１４投与日 １５長さ　Ｉ　　　Ｏ，６５０，６０１，０００，５０
１，１０１６幅　　１　０．６５　０，６０　０，８５
　０，６０　０．８５１７深さ　］　　０．３０　０，
２５　０．４５　０．４０　０．４０１８殺傷日 １９長さ　２　　１．４０　１．３０　１，１０　０，
４０　１．１５２０幅　　２　１，００　０．９５　０
，９０　０，４０　１．００２１深さ　２　０．５５　
０．４５　０，５０　０．２０　０．５０２２長さ３　
　１．００　０．７０　０，８０　０，４０　０．８０
２３幅　　３　０，９０　１，００　０．４０　０，４
０　０．５０２４深さ　３　　０．３５　０，３０　０
，２０　０，３０　０．２０２５　　注　　　　　　　
　ブラウン　　　同左　　同左　　同左　　同左スキン
　　　０．６５ｘ　　　　Ｏ，５５ｘ　　　　Ｏ，７０
ｘ　　　　０．８ｘＯ，９ｘ　　　０．６５ｃｍ　　０
．５ｃｍ　　０．６５ｃｍ　　０．７５ｃｍ１．１ｃｍ
　　　バッチイ　　　投与にエフェクト　　トラブルあ
り 第７−２表 化　合　物：　　　　　　　クロリンｅ６１　グループ
Ｎｏ、　　　　６９　　　６９　　　　ｆｉ９　　　６
９　　　６９２開始日 ３鼠　Ｎｏ、　　６　７　８　９　　＋０４　性　　　
　　　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌５鼠重
量　２］、０２１．４　２２．０２２．０　＋９．３６
投与量　１００．０１００．０１００．０１００．０１
００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　
　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　間　
　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４．０　
　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ
　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　
腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　右
脚１１光強度　２００．０２００．０２００．０２００
．０２００．Ｏ１２光投与量　３００．０３００．０３
００．０３００．０３００．０１３　　波　　　　長　
　６６５　　６６５　　６６５　　６６５　　８６５１
４投与日 １５長さ　１　０，８５　０，９０　０．７０　０，７
５　０．９５１６幅　　１　０．７０　０，９５　０．
５０　０．５５　０．７０１７深さ　Ｉ　　Ｏ，３５０
，４５０，３００，５００，４０１８殺傷日 １９長さ　２　１．１０　１．４０　０．７０　１，０
５　１．１０２０幅　　２　０．９０　１，２５　０．
６０　０．９０　０．８０２１深さ　２　０．４５　０
．６５　０，４５　０．５０．０．５０２２長さ　３　
０．６５　０，８５　０．７０　０．９５　０．５０２
３幅　　３　０．６５　０．８５　０．５０　０．５０
　０．８０２４深さ　３　０．２５　０，２０　０．２
５　０．３０　０．２５２５　　注　　　　　　　　　
　　　　　　ブラウン　　　　　　　　　　ブラウンス
キン　　同左　　　　同左スキン　　　　　　　　　　
　０．７ｘ　　　　　Ｏ，５５ｘ　　　　　Ｏ，８ｘＯ
，６０ｘ　　　　　　　　　　　　０．７ｃｍ　　　　
０．５５ｃｍ　　　０．８ｃｍ０．６５ｃｍ　　　　　
筋肉損傷　筋肉損傷０．６ｘ０．２ｃｍ全死 ２開始日 ３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　４　５ ４性　　　雄　雄　雄　雄　雄 ５鼠重量　１９．４２０．２１８．８２３，６１９．９
６投与量　１００．０　＋００．０１００．０　＋００
．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉ
ｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　
　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４
．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭ
Ｔ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆｌ
Ｏ腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　
右脚１１光強度　２００．０２００．０２００．０２０
０．０２００．Ｏ１２光投与量　３００．０３００．０
３００．０３００．Ｑ　３００．０１３　　波　　　　
長　　８５５　　６５５　　６５５　　６５５　　６５
５１４投与日 １５長さ　Ｉ　　　Ｏ，９０＋、１５　０．８５　１．
０５　１．１５１６幅　　１　０．６０　０．６０　０
．６０　０．４５　０．５０１７深さ　１　０．４５　
０．４０　０．４５　０．３０　０．３０１８殺傷日 １９長さ　２　　１．２０　１．１５　１，１０　０，
７０　０．９０２０幅　　２　０．８０　１．１５　０
，７０　０，６０　０．６０２１深さ　２　　Ｑ、５０
　０，６０　０，５０　０．３５　０．５５２２長さ　
３　　１．３０　１１５　１．１０　１，５０　１．２
０２３幅　　３　０．８０　１．＋５　０．７０　０．
７５　０．７０２４深さ　３　０．５５　０，６０　０
，５０　０，６０　０．７０第９表 化　合　物：　　　　　　　メソクロリンｅ６■　グル
ープＮｏ、　　　　７６　　　７６　　　７６　　　７
６　　　７６２開始日 ３鼠　Ｎｏ、　　ｌ　　２　３　４　５４　性　　　　
　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄５鼠重量
　＋９．４２１．３２０．１２４．１１９．２６投与量
　１００．０１００．０１００．［）　１００．０１０
０．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　
　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　間　　
　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　
２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　
　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−ＦｌＯ腫瘍の
位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚１１
光強度　２００．Ｑ　２００．０２００．０２００．０
２００．Ｏ１２光投与量　３００．０３００．０３００
．０３００．０３００．０１３　　波　　　　長　　６
５２　　６５２　　　［ｉ５２　　６５２　　６５２１
４投与日 １５長さ　Ｉ　　Ｏ，４５１，２５０，９５１，１０１
，００１６幅　　１　０．．４５　０．６０　０．５５
　０．６０　０．５５１７深さ　１　０．２５　０．４
０　０．３５　０．２５　０．３０１８殺傷日 １９長さ　２　０．３５　０．６０　０．９５　１．０
５　０．９５２０幅　　２　０．３５　０．５５　０．
６５　０．５５　０．６５２１深さ　２　０．１５　０
．４０　０．５０　０．４０　０．５５２２長さ　３　
０．３５　０，００　０．１０　０．１０　０．００２
３幅　　３　０．３５　０，００　０．１０　０．１０
　０．００２４深さ　３　０．１５　０．００　０．１
０　０．１０　０．００２５　　注　　　　　　　　金
兄　　効果　　感染　　　　　　効果なし　　ありと　
　　　　　なし 思われる 第５表から第９表までに示したデータを要約して次の第
１０表に示す。なお、前夫の各項目の概要は以下の通り
である。

ｌ　グループＮｏ、：試験に供した動物グループの番号 ２　開始日：　　試験を始めた日 ３　鼠Ｎｏ、　　：　　　鼠の番号 ４　性：　　　　鼠の性別 ５　鼠重量：　　鼠の重量（ｇ） ６　投与量：　　薬剤投与量（ｍｇ／ｋｇ）７　方法：
　　　薬剤の投与方法ｉｖ：静脈注射８　時間：　　　
投与から光線治療までの時間（ｈｒｓ） ９　腫瘍タイプ：腫瘍の種類 ｌＯ腫瘍の位置：動物の体の腫瘍のある位置１１　　光
強度：　　光線治療用光強度（ｍＷ／ｃｍ２）１２　　
光照射量：　光線照射量（Ｊ／ｃｍ２）１３　　波長：
　　　治療用光線の波長（ｎｍ）１４　　投与口：　　
動物に薬剤を投与した日１５　　長さｌ：　　投与口に
おける腫瘍の長さ　（ｃｍ）１６　　幅　ｌ：　　投与
口における腫瘍の幅（ｃｍ）１７　　深さ１：　　投与
口における腫瘍の深さ　（ｃｍ）１８　　殺傷日：　　
動物を殺した日 １９　　長さ２：　　殺傷日における腫瘍の長さ　（ｃ
ｍ）２０　　幅　２：　　殺傷日における腫瘍の幅（ｃ
ｍ）２１　　深さ２：　　殺傷日における腫瘍の深さ　
（ｃｍ）２２　　長さ３：　　殺傷日において腫瘍に効
果が認められた部分の長さ　（ｃｍ） ２３　　幅　３：　　殺傷日において腫瘍に効果が認め
られた部分の幅（ｃｍ） ２４　　深さ３：　　殺傷日において腫瘍に効果が認め
られた部分の深さ　（ｃｍ） ２５　　注：　　　　腫瘍を判定した結果の注釈活性成
分、すなわち上記実施例１〜８において調製したポルフ
ィリンを投与するための医薬用製剤を次のようにして調
製した： 実施例９ 次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤用基剤を調製
した。

グユ湊 蔗糖、ｕｓｐ（米国薬局法）　　　　　８０．３タピオ
カデンプン　　　　　　　１３．２ステアリン酸マグネ
シウム　　　４．４この基剤に充分なポルフィリンを配
合し、それぞれ１００　ｍｇの活性成分を含む錠剤を製
造した。

実施例１０ 次の成分を含有する混合物を調製した。

ダラム リン酸カルシウム　　　　　　　　１７．６リン酸二カ
ルシウム　　　　　　　１８．８三ケイ酸マグネシウム
、ｌｌ５Ｐ５．２ラクトース、ＵＳＰ　　　　　　　　
　　５．２ジヤガイモデンプン　　　　　　　５．２ス
テアリン酸マグネシウムＡ０．８ ステアリン酸マグネシウムＢ　　　　Ｏ，３２ポルフイ
リン　　　　　　　　　　２０この配合物を分割し、カ
プセル状に成形した。

各カプセルは２５ｍｇの活性成分を含んでいた。

実施例１１ 市販のキイチゴの香料を添加した糖シロップに］　ｍ１
当りポルフィリン４０　ｍｇ相当量を加え、得られた混
合物をホモジナイザーにより均質化した。

この混合物は２００　ｍｇの活性成分を含んでおり、特
に経口投与に適したものであった。

実施例１２ 次の組成物の無菌溶液を調製した： ２００　ｍｇのポルフィリンのナトリウム塩を、最終濃
度が２０　ｍｇ／ｍｌになるように０．９主Ｎａ１ｌ中
に溶解した。

この溶液は静脈内投与および筋肉内投与に望ましいもの
であった。

実施例１３ ポルフィリンのナトリウム塩を、最終濃度が５　ｍｇ／
ｍｌとなるように０．９ｔのＮａＧ　Ｉ溶液中に溶解し
た。炭化水素噴霧剤を入れたエアロゾルディスペンサー
に上記溶液を入れた。この製剤は局所性用途にふされし
いものである。

実施例１４ 金ｌ監Ω遷１ 等モルの水酸化ナトリウムを含有する水にポルフィリン
を添加し、得られた混合物を凍結乾燥することにより、
上記化合物のナトリウム塩を調製した。

このようにして、カリウム塩、カルシウム塩、およびリ
チウム塩などの他の金属塩も調製した。

漿比饗五１１ 上記実施例において述べたポルフィリンを、同当量の酸
、例えば塩酸を含む水溶液中に溶解することにより酸性
塩、例えば塩酸塩に転化し、この溶液を蒸発乾固して固
体の塩を得た。別な態様において、酸性水溶液の代りに
、エタノール中に溶解した塩化水素ガス、すなわちアル
コール溶液を使用することができ、溶媒を蒸発するか、
あるいは、例えば非溶媒の添加によりアルコールから結
晶化することによって酸性塩を得る。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）少なくとも３つのカルボン酸基を有する少なくと
   も１種の蛍光性ポルフィリン化合物もしくは医薬として
   許容し得るその塩を含有する、腫瘍を診断および／また
   は治療するための医薬用組成物。
2. （２）前記のポルフィリン化合物は、３つのカルボン酸
   基を有する化合物である特許請求の範囲第１項記載の医
   薬用組成物。
3. （３）前記の３つのカルボン酸基は、ポルフィリン環に
   対して非対称的に結合している特許請求の範囲第２項記
   載の医薬用組成物。
4. （４）下記の構造式を有する蛍光性ポルフィリン化合物
   および医薬として許容し得るその塩からなる、腫瘍を診
   断および／または治療するための医薬用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは水素、ビニル、エチル、アセチルまたはフォ
   ルミル基；Ｙはメチルまたはフォルミル基；Ｍはメチル
   基；およびＥはエチル基である。
5. （５）前記ポルフィリン化合物はクロリンｅ＿６である
   特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成物。
6. （６）前記ポルフィリン化合物はメソクロリンｅ＿６で
   ある特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成物。
7. （７）前記ポルフィリン化合物はバクテリオクロリンｅ
   ＿６である特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成物。
8. （８）前記ポルフィリン化合物は２−デスビニルクロリ
   ンｅ＿６である特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成
   物。
9. （９）前記ポルフィリン化合物は２−アセチルクロリン
   ｅ＿６である特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成物
   。
10. （１０）前記ポルフィリン化合物は２−ホルミルクロリ
    ンｅ＿６である特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成
    物。
11. （１１）前記ポルフィリン化合物はロジンｇ＿７である
    特許請求の範囲第４項記載の医薬用組成物。
12. （１２）少なくとも１種の前記蛍光性ポルフィリン化合
    物を含有する医薬用組成物の有効量を哺乳動物に投与し
    ；哺乳動物の診断すべき部位に適切な波長の光線を照射
    し；次に腫瘍から発生する蛍光を観察することからなる
    腫瘍の診断に使用する特許請求の範囲第１項に記載の医
    薬用組成物。
13. （１３）少なくとも１種の前記蛍光性ポルフィリン化合
    物を含有する医薬用組成物の有効量を哺乳動物に投与し
    ；哺乳動物の診断すべき部位に、前記化合物を活性化す
    るに適切な波長および充分な強度の光線を照射し；次に
    前記活性化した化合物が腫瘍に細胞殺滅効果を与えるこ
    とからなる腫瘍の治療に使用する特許請求の範囲第１項
    に記載の医薬用組成物。