KR100748908B1 - 포르피린 화합물 - Google Patents
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Abstract
동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 유용한, 하기 화학식 I 로 표시되는 포르피린 화합물; 및 그 화합물을 함유하는 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료제:
[화학식 I]
[식 중, Asp 는 아스파르트산의 잔기를 나타냄].
Description
본 발명은 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용되는 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 동물의 종양의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용되는, 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 광역학적 진단 및/또는 치료제에 관한 것이다.
암 치료의 새로운 방법으로서, 광역학적 진단 및 치료법 (PDT: Photodynamic Therapy) 이 이목을 끌게 되었다. 그것은 특정 유형의 포르피린 유도체를 예컨대, 정맥 주사에 의해 대상자에 투여하여, 대상자의 표적 암 조직 내에 포르피린 유도체를 유지시킨 후, 레이저 조사하여, 암 조직의 선택적인 파괴를 일으키는 방법이다. 본 치료법은 포르피린 유도체의 두 가지 성질, 즉 암 조직에 대한 선택성 및 광증감성을 이용한다.
PDT 에 현재 사용되는 단 하나의 포르피린 유도체는 포르피머 소듐이다. 포르피머 소듐은 헤마토포르피린 유도체의 에테르 및/또는 에스테르를 함유하는 2- 내지 6-폴리머의 혼합 화합물이다. 포르피머 소듐은 신체에 투여되는 경우, 원치 않는 부작용으로서 일시적인 광증감성을 일으키는 것이 공지되어 있고, 또한 암 조직으로의 선택적인 분포가 실제적인 사용을 위해 충분하지 않아서, 정상 조직 내의 축적의 문제가 입증되어 왔다.
이러한 상황 하에서, 정상 조직에 축적된 포르피머 소듐의 광증감성 작용에 의해 정상 세포가 해를 입지 않도록 하기 위해, 포르피머 소듐으로 치료받은 환자는 포르피머 소듐이 신체로부터 완전히 배출될 때까지 장시간 동안 어두운 곳에서 머물러야 할 필요가 있다. 그러나, 포르피머 소듐이 정상 조직으로부터 느린 배출 속도를 나타내므로, 종종 6 주를 초과하여 광증감성이 지속되게 한다.
또한, 포르피머 소듐을 사용하는 PDT 는 레이저에 의해 조사된 빛의 조직을 통한 투과의 문제를 갖는다. 즉, 포르피머 소듐은 630 nm 에서 최장 파장 흡수단을 갖고, 몰 흡수 계수는 3,000 만큼 작다. 빛의 투과를 방해하는 생체 내에 존재하는 많은 성분들, 예컨대 옥시헤모글로빈 및 물이 있으므로, 630 nm 의 파장을 갖는 빛은 조직을 통한 투과가 불량하며, 이는 충분히 심부에 도달할 수 없고, 따라서 포르피머 소듐을 사용하는 PDT 는 5 내지 10 mm 깊이의 표면층에서 발달하는 암에 대해서만 적용된다. 생체 내 성분에 대한 흡광에 의해 가장 적은 해를 미치는 파장은 650 내지 750 nm 의 범위이고, 따라서 상기 범위 내에 최장 파장 흡수단을 갖는 PDT 용 광증감제가 가장 바람직하다.
레이저 장치 그 자체가 또한 문제를 갖는다. 현재 가장 일반적으로 사용되는 색소 레이저는 작동시 안정성이 불량하고, 따라서 실제 사용시 조작하기 어렵다. 반면, 티타늄-사파이어 레이저는 PDT 의 사용을 상당히 용이하게 한다. 그러나, 상기 유형의 레이저는 여기 파장이 670 nm 이상 및 600 nm 이하에 한정되 고, 따라서 630 nm 근처의 흡수 파장을 갖는 포르피머 소듐에 대해서는 적용불가능하다.
최근, 670 nm 근처의 흡수를 나타내는 화합물에 적용가능한 반도체 레이저 (670 nm) 가 개발되었고, 더욱 최근에 OPO-YAG 레이저가 개발되었으며, 이는 거의 모든 가시 파장을 커버할 수 있게 하였다.
상기 언급한 바와 같이, 현재 PDT 에 사용되는 광증감제는 여러가지 결점을 가지므로, 이러한 결점이 없는 신규 제제의 개발이 절실히 요구된다. 상기 문제를 극복하기 위한 시도에서, 단일 화합물이고, 더 긴 파장 영역 (650 - 800 nm) 에서 흡수를 나타내는 포르피린 화합물이 PDT 용 2 세대 제제로서 제안되었다.
이러한 2 세대 제제의 예로는 프로토포르피린 전구체인 아미노레불린산 (ALA); 클로린 유도체인 아스파르틸클로린 e6 (Np e6); 양쪽 모두 헤모글로빈 유래의 포르피린으로부터 구조 전환에 의해 수득된 신규 유형의 클로린 유도체인, 벤조포르피린 유도체 (BPD) 및 메타테트라히드록시페닐클로린 (m-THPC) 을 들 수 있다.
또한, 본 발명자들은 클로린 유도체 및 그것의 유사체, 예컨대 알콕시이미노클로닐 아스파르트산 유도체 (일본 특허 출원 공개공보 제 5-97857 호 및 제 9-124652 호) 를 제안하였고, 이 화합물들이 PDT 용 광증감제로서 유용한 것을 입증하였다.
이와는 반대로, 암으로 고통받는 포유류의 경우, 인간 뿐만 아니라, 동물, 특히 집에서 기르는 애완 동물에서 큰 문제가 있어 왔다. 이러한 애완 동물의 암을 치료하는데 있어서, 항암제 투여 또는 방사선 요법과 같은 인간과 동일한 치 료가 수행되어 왔다. 이러한 상황 하에서, 본 발명자들은 애완 동물의 암의 치료를 위한 효과적인 치료법을 개발하기 위해 연구하였고, 알콕시이미노클로닐 아스파르트산 유도체 중, 에톡시이미노클로닐 아스파르트산 유도체가 동물에서의 PDT 용 광증감제로서 유용하다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용되는 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 특히 동물의 종양의 진단 및/또는 치료를 위한, 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 광역학적 진단제 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
상기 언급한 목적을 해결하기 위해, 본 발명의 한 양태는 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용되는, 하기 화학식 I 로 표시되는 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중, Asp 는 아스파르트산의 잔기를 나타냄].
본 발명의 다른 양태는 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용되는, 하기 화학식 II 로 표시되는 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중, Asp 는 아스파르트산의 잔기를 나타냄].
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I 또는 II 로 표시되는 포르피린 화합물 뿐만 아니라 그것들의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 광역학적 진단 및/또는 치료용 광증감제를 제공한다.
본 발명의 더욱 구체적인 구현예는, 유효 성분으로서 화학식 I 또는 II 로 표시되는 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 동물의 종양의 광역학적 진단 및/또는 치료용 광증감제를 제공한다.
도 1 은 화학식 I 의 포르피린 화합물 (NOEt-P-Asp) 의 나트륨염의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 2 는 화학식 I 의 포르피린 화합물 (NOEt-P-Asp) 의 암 조직에 대한 축적 성 (암/기관 농도) 의 결과를 나타낸다. 그래프에서, 곡선 1 번은 암/뇌의 결과를 나타내고, 곡선 2 번은 암/간의 결과를 나타내고, 곡선 3 번은 암/폐의 결과를 나타내고, 곡선 4 번은 암/근육을 나타내고, 곡선 5 번은 암/신장을 나타내고, 곡선 6 번은 암/혈장을 나타낸다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
화학식 I 또는 II 로 표시되는 본 발명의 포르피린 화합물은 단일 성분이고, 안정하며, 정상 조직으로부터 더 높은 배출 속도를 갖는다. 따라서, 화학식 I 또는 II 의 포르피린 화합물은 암 조직에 대한 양호한 축적성을 유지하면서, 감소된 광독성을 갖고, 또한 티타늄-사파이어 레이저 (670 nm 이상 및 600 nm 이하의 파장) 및 반도체 레이저 (670 nm 의 파장) 의 사용을 가능하게 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 화학식 I 의 포르피린 화합물을, 본 발명자들 중 한 명이 특정 규칙을 발견한 알부민 시험 및 단실 메티오닌 시험 (dancyl methionine test) 에 의해 시험하는 경우, 여기서 화학식 I 의 화합물이 암 조직으로의 우수한 전이성 및 강한 광증감성을 나타내는 것을 확인하였다.
알부민 시험은 클로린 유도체를 알부민과의 혼합물 형태로 자외선 (UV) 흡수 스펙트럼에서의 변화에 대해 시험한, 암 조직에 대한 친화력을 평가하기 위한 방법이고, 단실 메티오닌 시험은 또한 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 광반응성의 강도를 평가하기 위한 간편한 시험 방법이다 (일본 특허 출원 공개공보 제 5-97857 호 참조).
본 발명의 화학식 I 또는 II 로 표시되는 포르피린 화합물은 하기 언급되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
즉, 출발 화합물인 프로토포르피린 디메틸 에스테르 (이하, "PP-Me" 로서 명명함) 가 알데히드기를 갖는 클로린 유도체로 전환되는 단계 (a); 이에 수득한 클로린 유도체의 알데히드기가 O-에틸히드록실아민과의 축합에 의해 O-에틸이미노기로 전환되는 단계 (b); 및 이에 수득한 화합물에 아미드 결합을 통해 아스파르트산이 도입되는 단계 (c) 를 포함하는 방법에 의해 화합물이 제조될 수 있다. (b) 다음 (c) 의 순서로 반응을 수행하는 것은 필수적이지 않으며, 즉 본 발명의 화합물은 화합물이 아스파르트산과 축합되어, 단계 (c) 에서와 같이 아미드 결합을 형성한 후, 이에 수득한 화합물의 알데히드기가 단계 (b) 에서와 같이 O-에틸히드록실아민과의 축합에 의해 O-에틸이미노기로 전환되는 경우, 본 발명의 화합물은 양호한 수율로 제조될 수 있다.
각 단계는 하기에서 더욱 상세히 설명된다.
출발 화합물의 클로린 유도체로의 전환을 위한 단계 (a) 는 임의의 통상적인 방법, 예컨대 [J. E. Falk: "Porphyrins and Metalloporphyrins", Elsevier 출판, 1975]; [D. Dolphin: "The Porphyrins", Academic Press 출판, 1978] 등에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다.
즉, 단계 (a) 에서 PP-Me 를 광화학 반응 처리하여, 혼합물 형태로 7-히드록시-8-옥소에틸리덴-프로토포르피린 디메틸에스테르 (이하, "P-Me(I)" 으로서 명명함) 및 2-히드록시-3-옥소에틸리덴-프로토포르피린 디메틸에스테르 (이하, "P- Me(II)" 로서 명명함) 를 수득한다. 후자 화합물, 즉 P-Me(II) 는 4 개의 테트라히드로피롤 고리의 A 및 B 고리에서의 측쇄 치환체에 대한 P-Me(I) 의 위치 이성체이다. 이에 수득한 혼합물로부터, P-Me(I) 및 P-Me(II) 각각을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 적절한 용매를 사용하여 재결정화함으로써 단리 및 정제하였다. P-Me(I) 및 P-Me(II) 의 혼합물을 단리하지 않고 다음 단계 (b) 에 사용할 수 있다.
다음으로, 단계 (b) 에서, 단계 (a) 에서 단리 및 정제한 P-Me(I) 의 알데히드기가, O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드와의 축합 반응에 의해 O-에틸이미노기로 전환된다. 이 반응은 ["Condensation reaction between hydroxylamine and an aldehyde compound", 일반 유기 화학 실험서 (Text for General Organic Chemical Experiments)] 에 개시된 것과 같은 종래의 절차에 따라 수행될 수 있다.
예컨대, 반응은 무기 또는 유기 염기와 같은 축합 시약의 존재 하에 적절한 불활성 용매 내에서 수행될 수 있다. 무기 염기로는 알칼리 히드록시드 또는 알칼리 금속 카르보네이트를 들 수 있고, 유기 염기로는 피리딘 또는 피페리딘을 들 수 있다. 반응은 바람직하게는 피리딘 또는 피페리딘을 반응 용매 및 축합 시약으로서 사용하여 수행될 수 있다.
따라서, P-Me(I) 은 7-히드록시-8-에톡시이미노에틸리덴-프로토포르피린 디메틸 에스테르 (이하, "NOEt-P-Me(I)" 으로서 명명함) 로 전환되고, 동일한 방식으로 P-Me(I) 의 위치 이성체인 P-Me(II) 는 또한 2-히드록시-3-에톡시이미노에틸리덴-프로토포르피린 디메틸 에스테르 (이하, "NOEt-P-Me(II)" 로서 명명함) 로 전환 된다.
이에 수득한 NOEt-P-Me(I) 에 단계 (c) 를 수행시킨다. 즉, NOEt-P-Me(I) 을 종래의 방식으로 알칼리로 가수분해한 후, 아스파르트산 메틸 에스테르로 아미드화하여, 아스파르트산 치환된 포르피린을 수득한다.
상기 반응은 [Izumiya 등,: "펩티드의 합성의 기초 및 실험 (Basis and Experiments of Peptide Synthesis)", Maruzen 출판, 1985] 에 개시된 종래의 절차에 의해 수행될 수 있고, 특히 일본 특허 출원 공개공보 제 64-61481 호, 제 2-138280 호, 제 4-59779 호, 제 5-97857 호 또는 제 9-124652 호, 또는 일본 특허 공보 제 7-25763 호에 개시된 절차가 바람직하다.
이 반응에 의해, 아스파르트산 잔기가 포르피린 화합물의 측쇄에 도입되고, 포르피린 화합물의 측쇄의 카르복실기 및 아스파르트산의 아미노기 사이에 반응이 일어날 수 있다. 따라서, 종래의 방식에 의해 포르피린 화합물의 측쇄의 카르복실기 및/또는 아스파르트산의 아미노기를 반응성 치환체로 전환시키거나, 양쪽 기에 참여하는 것이 바람직하지 않은 관능성 기를 보호하는 것이 반응에서 고려되어야 한다.
반응 가속화제, 예컨대 탈수제 및 탈산화제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 수용성 카르보디이미드 (WSC) 를 사용하여 적절한 용매 내에서 반응을 가속화시킬 수 있다.
상기 반응에 있어서, 예컨대 NOEt-P-Me(I) 은 알칼리 가수분해 후에, 아스파르트산 디메틸에스테르로 아미드화된 후, 7-히드록시-8-에톡시이미노에틸리덴-프로 토포르피린 [이하, "NOEt-P-Asp(OMe)(I) 으로서 명명함] 으로 유도된다.
동일한 방식으로, NOEt-P-Me(II) 는 2-히드록시-3-에톡시이미노에틸리덴-프로토포르피린 [이하, "NOEt-P-Asp(OMe)(II) 로서 명명함] 으로 전환된다.
이에 수득한 NOEt-P-Asp(OMe)(I) 또는 NOEt-P-Asp(OMe)(II) 는 예컨대, 에탄올 내에 용해 및 현탁된 후, 예컨대 수산화나트륨에 의해 가수분해되어, 화학식 I 또는 II 로 표시되는 본 발명의 포르피린 화합물의 나트륨염이 수득된다.
약산으로 상기 나트륨염을 처리함으로부터 포르피린 화합물의 유리 카르복실산이 유도된다.
따라서, 하기 나와 있는 화합물이 본 발명의 포르피린 화합물로서 제공된다.
(1) 13,17-비스[(1,2-디카르복실에틸)카르바모일에틸]-3-에테닐-7-히드록시-8-에톡시이미노에틸리덴-2,7,12,18-테트라메틸-포르피린 [이하, "NOEt-P-Asp(I)" 으로서 명명함],
(2) 13,17-비스[(1,2-디카르복시에틸)카르바모일에틸]-8-에테닐-2-히드록시-3-에톡시이미노에틸리덴-2,17,12,18-테트라메틸-포르피린 (이하, "NOEt-P-Asp(II)" 로서 명명함).
본 발명에 의해 제공되는 포르피린 화합물은 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용된다. 화합물의 제형화는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행된다. 본 발명의 포르피린 화합물이 유리산인 경우, 목적 제제는 그것을 적절한 완충액에 용해시킴으로써 제형화되는 한편, 본 발명의 포르피린 화합물이 나트륨염인 경우, 목적 제제는 그것을 생리 식염수에 용해시킴으로써 제형화된다. 사용되는 적절한 첨가제의 예는 약제학적으로 허용가능한 보조제, 예컨대 유기 용매, pH 조절제, 예컨대 산, 염기 및 완충액, 안정화제, 예컨대 아스코르브산, 부형제, 예컨대 글루코스, 및 등장화제, 예컨대 염화나트륨이다.
본 발명의 포르피린 화합물은 PDT 용 광증감제의 특징, 예컨대 긴 인광 수명, 특정 내부 장기, 특히 암 부위 (cancer locus) 에 대한 현저한 축적성, 단실 메티오닌 시험에 의해 측정시 빛에 노출되는 경우 양호한 살세포(殺細胞) 효과, 우수한 흡수(吸收) 파장, 수용성 및 순도를 갖는다.
본 화합물의 양호한 수용성은 50 mg/ml 와 같은 고농도 용액의 제조를 가능하게 한다. 또한, 화합물은 시험관 내에서 뿐만 아니라, 생체 내에서도 높은 안정성을 나타낸다. 일반적으로 PDT 용 광증감제로서 동물의 광역학적 진단 및/또는 치료에 사용되는 경우, 1- 10 mg/체중 kg 의 용량으로 대상자에 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 포르피린 화합물은 아미노산 잔기, 특히 아스파르트산 잔기, 및 또한 에톡실이미노기를 갖는 것을 구조적 특징으로 하며, 그 결과로서, 여러가지 생리학적 및 약리학적 성질을 나타낸다.
그 성질의 하나로서, 화합물은 선택적으로 종양 세포에 축적하고, 느린 속도로 거기서부터 배출된다. 다른 한편, 정상 기관 및 세포로부터의 배출은 빠르고, 따라서 이러한 기관 및 세포에 해를 미치지 않으며, 광독성을 일으키지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서, 클로린 유도체로의 포르피린의 전환은 흡수 파장이 적외선 영역으로 시프트 (shift) 하도록 하며, 그 결과로서, 심부에서 암에 대한 치료 효능을 달성할 수 있게 된다. 따라서, 본 발명의 포르피린 유도체는 동물의 암 및 악성 종양에 대한 PDT 용 광증감제로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기 예를 언급함으로써 더욱 상세히 설명될 것이다.
실시예 1:
7-히드록시-8-옥소에틸리덴-프로토포르피린 디메틸에스테르 [P-Me(I)] 및 P-Me(I) 의 위치 이성체인 2-히드록시-3-옥소에틸리덴-프로토포르피린 디메틸 에스테르 [P-Me(II)] 의 혼합물의 합성
[P.K. Dinello 등, ("The porphyrins", academic press, Vol. 1, 303(1978))] 의 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 프로토포르피린 디메틸 에스테르 (PP-Me) 100 g 을 클로로포름 10 L 에 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물을 광 조사 하에 1 주일 동안 반응시킴으로써, 포르피린의 클로린 유도체들의 혼합물을 수득하였다. 반응의 종결 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 혼합물 형태인 표제 화합물을 함유하는 잔류물 (100 g) 을 수득하였다.
실시예 2:
생성 혼합물로부터 P-Me(I) 및 P-Me(II) 의 단리
실시예 1 에서 수득한 생성 혼합물을 디클로로메탄-헥산의 혼합 용액에 용해시키고, 혼합 용액을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 수득한 고 체를 피리딘-디클로로메탄으로 재결정화하여, 7-히드록시-8-옥소에틸리덴-프로토포르피린 디메틸에스테르 [P-Me(I)] 를 수득하였다. 또한, 재결정화된 여과액으로부터 P-Me(I) 의 위치 이성체인 2-히드록시-3-옥소에틸리덴-프로토포르피린 디메틸에스테르 [P-Me(II)] 를 수득하였다.
실시예 3:
P-Me(I) 및 P-Me(II) 의 O-에틸이민화 및 가수분해
실시예 2 에서 수득한 P-Me(I) 및 P-Me(II) 각각을 별도로 칭량하고 (각각 10 g), 각각 피리딘 (190 ml) 에 용해시켰다. 생성 용액에 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 3 g 을 첨가하고, 교반 하에 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 물에 부어, 결정성 물질을 침전시켰다. 결정성 물질을 여과에 의해 수집하였다. 이러한 방식으로, O-에틸이미노 P-Me(I) [NOEt-P-Me(I)] 및 O-에틸이미노 P-Me(II) [NOEt-P-Me(II)] 를 수득하였다 (수율: 정량적).
상기 절차에서 수득한 NOEt-P-Me(I) 및 NOEt-P-Me(II) 각각을 별도로 피리딘 (200 ml) 에 용해시켰다. 생성 용액을 종래의 방식으로 1N 염화나트륨 용액으로 가수분해하고, 반응 용액을 중화시킴으로써, 침전물을 수득하였다. 이에 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세척 및 건조하고, 또한 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용액으로 더 정제하여, NOEt-P(I) 및 NOEt-P(II) 를 수득하였다 (수율: 정량적).
실시예 4
NOEt-P(I) 및 NOEt-P(II) 의 아스파르트산 유도체로의 전환
(a) 실시예 3 에서 수득한 NOEt-P(I) 및 NOEt-P(II) 각각을 별도로 칭량하고 (각각 2 g), 테트라히드로푸란에 용해시키고, 각각 종래의 방식으로 디시클로헥실아민 (DCHA) 을 사용하여 DCHA 염 (각각 2.0 g) 으로 전환시켰다.
(b) 생성 DCHA 염 각각을 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 생성 용액에 아스파르트산 디메틸 에스테르 (AspOMe2) 히드로클로라이드를 첨가하고, 수용성 카르보디이미드 (WSC) 를 더 첨가하였다. 생성 용액 각각을 반응시켰다. TLC 에 의해 반응의 종결을 확인한 후, 각 반응 용액에 물을 첨가하여, 침전을 일으켰다. 각각의 생성 침전물을 물로 세척하고, 건조시키고, 아세톤/에틸 아세테이트 혼합 용액에 용해시켰다. 그 후, 생성 혼합 용액을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 재결정화하여, 어두운 녹갈색 결정으로서 NOEt-P-Asp(OMe)(I) 및 NOEt-P-Asp(OMe)(II) 를 수득하였다.
실시예 5
NOEt-P-Asp(I) 및 NOEt-P-Asp(II) 의 제조
실시예 4 에서 수득한 NOEt-P-Asp(OMe)(I) 및 NOEt-P-Asp(OMe)(II) 각각을 별도로 칭량하고 (각각 1 g), 이들을 에탄올에 이어 1N 수산화나트륨에 용해시킴으로써, 종래의 방식으로 가수분해하였다. 반응을 종결한 후 (반응 종말점은 TLC 에 의해 확인하였다), 각 반응 용액에 에탄올을 첨가하여, 침전을 일으켰다. 각각의 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 용해시켰다. 각각의 생성 용액에 부가적인 에탄올을 첨가하여, 더 정제하기 위해 침전을 일으켰다. 이러한 방식으로, NOEt-P-Asp(OMe)(I) 으로부터 NOEt-P-Asp(I) 의 나트륨염을 수득하였고, NOEt-P-Asp(OMe)(II) 로부터 NOEt-P-Asp(II) 의 나트륨염을 수득하였다. MS:955 (M+)
NOEt-P-Asp(I) 의 나트륨염의 적외선 흡수 스펙트럼이 도 1 에 나와 있다.
실시예 6
조직 축적성에 대한 평가
14 내지 21 일 동안 결장암의 종양 조직 Colon 26 을 이식한 3H/He 마우스 (군 당 5 마리) 에 주사용 증류수로 희석한 NOEt-P-Asp(I) (각 마우스 당 10 mg/kg) 각각의 나트륨염을 정맥 주사하였다. 주사 후 혈액 샘플을 수집하고, 종양 조직을 가진 기관을 적출하고, N2-펄스식 레이저 (N2, 파장: 337nm, 2ns, 400-1,000 nm) 로 조사하고, 여기된 형광 스펙트럼을 측정하였다. 600 내지 900 nm 범위의 파장을 470 nm 에서 NADH 의 피크 파장을 기준으로 시험하였다 (N2-펄스식 레이저 분광법을 사용한 표면 형광법에 의한 기관 내 시험 화합물의 분포의 측정). 즉, 470 nm 에서의 피크 파장을 기본값 1 로 하여, 670 nm 에서의 피크 파장을 계산함으로써 암/기관 (또는 혈장) 의 NOEt-P-Asp(I) 의 나트륨염의 분포된 농도비를 측정하였다. 투여 1 내지 24 시간 후 수득한 결과가 도 2 에 나와 있다. NOEt-P-Asp(I) 의 나트륨염은 암 조직에 훨씬 더 큰 축적성을 갖는 것을 발견하였다.
실시예 7
단실 메티오닌을 사용한 광증감성 산화 반응에 대한 평가
클로로포름 1 ml 에, 기질인 10 μM 의 단실 메티오닌을 첨가하고, 본 발명의 광증감제 [NOEt-P-Asp(I) 의 나트륨염] 0.1 μM 를 더 첨가하였다. 교반 하에, 할로겐 램프이고 150W 파장 및 80,000Lux 를 갖는 Cold Spot PICL-SX (Nippon P. I. Co., Ltd.) 를 사용하여 레이저 조사를 수행하였다. TLC 플레이트 (Kieselgel 60F254) 에 매 분마다 반응 용액을 점적하고, 클로로포름 메탄올 (3:2) 로 전개한 후, 단실 메티오닌 및 그것의 산화물 (단실메티오닌 술폭시드) 을 UV 램프 (254 nm) 를 사용하여 확인하였다. TLC 플레이트에서 단실메티오닌이 완전히 사라진 시간을 반응의 종결 시간으로 하고, 광증감제의 광 산화 반응을 비교하였다.
Photofrin II (상표명) 를 본 발명의 광증감제의 대조군으로서 사용하였다
그 결과가 하기 표 1 에 나와 있다. 표의 값은 반응 종결 시간을 분으로 표시하여, 그 값 (분) 이 더 작을수록, 광증감 반응은 더 강한 것을 나타낸다.
표에 분명히 나와 있는 바와 같이, 본 발명의 광증감제는 Photofrin II (상표명) 와 비교하여 더 강한 광증감성 반응을 나타낸다.
| 화합물의 이름 | 광 반응의 정도 |
| Photofrin II | 10< |
| NOEt-P-Asp(I) Na 염 | 4 |
| NOEt-P-Asp(II) Na 염 | 4 |
본 발명의 포르피린 화합물은 암 세포에 대한 높은 축적성, 외부 에너지에 대한 반응성 및 암 세포 파괴 효과를 갖는다. 또한, 이 화합물은 정상 세포에 대해 독성을 나타내지 않는다. 따라서, 이 화합물은 동물의 암에 대한 진단 및 치료제로서 매우 유용하다.
Claims (8)
- 동물의 광역학적 진단, 치료 또는 이들 모두에 사용되는, 하기 화학식 I 로 표시되는 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 I]
[식 중, Asp 는 아스파르트산의 잔기를 나타냄]. - 유효 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 I 의 포르피린 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 동물의 암에 대한 광역학적 진단, 치료 또는 이들 모두용 약제.
- 제 2 항에 있어서, 동물의 암에 대한 광역학적 진단, 치료 또는 이들 모두에 사용되는, 광역학적 진단, 치료 또는 이들 모두용 약제.
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