JPH09124652A - ポルフィリン誘導体とその用途 - Google Patents
ポルフィリン誘導体とその用途Info
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- JPH09124652A JPH09124652A JP7315710A JP31571095A JPH09124652A JP H09124652 A JPH09124652 A JP H09124652A JP 7315710 A JP7315710 A JP 7315710A JP 31571095 A JP31571095 A JP 31571095A JP H09124652 A JPH09124652 A JP H09124652A
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- JP
- Japan
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- porphyrin
- cancer
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- solution
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、単一成分性、安定性、水溶性かつ
特定の臓器特に癌への親和性に優れ、正常組織からの排
出速度が速く光毒性を低減させることができ、しかもチ
タンサファイアレーザー（６７０ｎｍ以上６００ｎｍ以
下の波長）および半導体レーザー（６７０ｎｍ）の使用
が可能であるポルフィリン誘導体を合成・探索し、光物
理化学的診断治療（ＰＤＴ）に適した光増感剤を提供す
ることを目的とする。 【構成】 本発明は、血液由来のプロトポルフィリンよ
り合成誘導体化したアルデヒド基担持クロリン類に縮合
させて得られたボルフィリン誘導体で構成される。
特定の臓器特に癌への親和性に優れ、正常組織からの排
出速度が速く光毒性を低減させることができ、しかもチ
タンサファイアレーザー（６７０ｎｍ以上６００ｎｍ以
下の波長）および半導体レーザー（６７０ｎｍ）の使用
が可能であるポルフィリン誘導体を合成・探索し、光物
理化学的診断治療（ＰＤＴ）に適した光増感剤を提供す
ることを目的とする。 【構成】 本発明は、血液由来のプロトポルフィリンよ
り合成誘導体化したアルデヒド基担持クロリン類に縮合
させて得られたボルフィリン誘導体で構成される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポルフィリン誘導体と
その用途、特に新規なポルフィリン誘導体を有効成分と
する光物理化学的診断用および治療用の増感剤および／
または光物理化学による癌の診断および治療に用いる薬
剤に関する。
その用途、特に新規なポルフィリン誘導体を有効成分と
する光物理化学的診断用および治療用の増感剤および／
または光物理化学による癌の診断および治療に用いる薬
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の新しい治療法として光物理化学的診
断治療（ＰＤＴ）が行われている。これはある種のポル
フィリン化合物を静脈注射などの方法により投与し、癌
組織に保持させた後、レーザー光を照射して癌組織のみ
を選択的に破壊するというものである。ＰＤＴは、ポル
フィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べて
長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質を
利用している。過去１５年間に世界中で５０００人以上
の人々がＰＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けており、癌
治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＴにより良好
な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、皮膚癌、
食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に渡ってい
る。
断治療（ＰＤＴ）が行われている。これはある種のポル
フィリン化合物を静脈注射などの方法により投与し、癌
組織に保持させた後、レーザー光を照射して癌組織のみ
を選択的に破壊するというものである。ＰＤＴは、ポル
フィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べて
長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質を
利用している。過去１５年間に世界中で５０００人以上
の人々がＰＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けており、癌
治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＴにより良好
な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、皮膚癌、
食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に渡ってい
る。
【０００３】現在ＰＤＴに使用されている薬剤は主とし
てヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびｐｈｏｔ
ｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼（ＨＰＤのエーテル体および／
またはエステル体の二量体）である。ＨＰＤはヘマトポ
ルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに０．１Ｎ水酸化
ナトリウムで処理して得られる混合物である。また、ｐ
ｈｏｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼は１９９５年より日本で
臨床応用されているが、ＨＰＤの疎水性の高い成分を主
として含んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり
活性成分が不明である。また成分比が一定でないために
治療効果が極めて不安定である。
てヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびｐｈｏｔ
ｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼（ＨＰＤのエーテル体および／
またはエステル体の二量体）である。ＨＰＤはヘマトポ
ルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに０．１Ｎ水酸化
ナトリウムで処理して得られる混合物である。また、ｐ
ｈｏｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼は１９９５年より日本で
臨床応用されているが、ＨＰＤの疎水性の高い成分を主
として含んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり
活性成分が不明である。また成分比が一定でないために
治療効果が極めて不安定である。
【０００４】一方、ＰＤＴのための新しいポルフィリン
誘導体が特開平１−２４６２８６号、昭６３−１４５２
８３号、昭６２−２０５０８２号、昭６２−１６７７８
３号、特開昭６２−２４９９８６号、昭６２−２４６５
８０号、昭６２−２４６５７９号および昭６２−２０５
０８１号に、そしてＪ．Ｆ．Ｅｖｅｎｓｅｎらにより
［Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５５，４８３（１９８
７）］に開示されている。また、クロリン誘導体が特開
平１−２５０３８１号、昭６３−２９０８８１号、昭６
２−５９８６号、昭６２−５９８５号、昭６２−５９２
４号、昭６２−５９１２号、昭５８−９８１号および昭
５７−１８５２２０号に、ポルフィリンダイマー誘導体
が米国特許４６４９１５１号（１９８７）、特開昭６２
−６３５８６号および昭６０−５００１３２号に、ポル
フィリン金属錯体が特開平１−２２１３８２号、昭６３
−１０４９８７号および昭５７−３１６８８号に開示さ
れている。ごく最近になって、６７０ｎｍ付近に吸収を
持つメターテトラヒドロキシフェニル クロリン（ｍ−
ＴＨＰＣ）やベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）など
のポルフィリン誘導体も開発されてきた。我々も種々検
討し、クロリン誘導体を特開昭６１−７２７９号および
昭６０−９２２８７号に、ポルフィリン金属錯体を特開
平２−１３８２８０号、昭６２−１７４０７９号、特公
平４−２４６６１号、平６−１５５４５号および平７−
２５７６３号に、バクテリオクロリン誘導体を特開昭６
３−１９６５８６号に開示してきた。しかしながら、Ｐ
ＤＴ用の増感剤として用いるには上記化合物では合成、
安定性、水溶性の面において実用化が困難であった。そ
こで更に検討を行い、アルコキシポルフィリンアミノ酸
誘導体およびクロリン誘導体を特開平５−９７８５７号
に開示し、ＰＤＴ用の増感剤としての有効性を示した
が、さらに高い治療効果の得られる誘導体が期待されて
いる。
誘導体が特開平１−２４６２８６号、昭６３−１４５２
８３号、昭６２−２０５０８２号、昭６２−１６７７８
３号、特開昭６２−２４９９８６号、昭６２−２４６５
８０号、昭６２−２４６５７９号および昭６２−２０５
０８１号に、そしてＪ．Ｆ．Ｅｖｅｎｓｅｎらにより
［Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５５，４８３（１９８
７）］に開示されている。また、クロリン誘導体が特開
平１−２５０３８１号、昭６３−２９０８８１号、昭６
２−５９８６号、昭６２−５９８５号、昭６２−５９２
４号、昭６２−５９１２号、昭５８−９８１号および昭
５７−１８５２２０号に、ポルフィリンダイマー誘導体
が米国特許４６４９１５１号（１９８７）、特開昭６２
−６３５８６号および昭６０−５００１３２号に、ポル
フィリン金属錯体が特開平１−２２１３８２号、昭６３
−１０４９８７号および昭５７−３１６８８号に開示さ
れている。ごく最近になって、６７０ｎｍ付近に吸収を
持つメターテトラヒドロキシフェニル クロリン（ｍ−
ＴＨＰＣ）やベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）など
のポルフィリン誘導体も開発されてきた。我々も種々検
討し、クロリン誘導体を特開昭６１−７２７９号および
昭６０−９２２８７号に、ポルフィリン金属錯体を特開
平２−１３８２８０号、昭６２−１７４０７９号、特公
平４−２４６６１号、平６−１５５４５号および平７−
２５７６３号に、バクテリオクロリン誘導体を特開昭６
３−１９６５８６号に開示してきた。しかしながら、Ｐ
ＤＴ用の増感剤として用いるには上記化合物では合成、
安定性、水溶性の面において実用化が困難であった。そ
こで更に検討を行い、アルコキシポルフィリンアミノ酸
誘導体およびクロリン誘導体を特開平５−９７８５７号
に開示し、ＰＤＴ用の増感剤としての有効性を示した
が、さらに高い治療効果の得られる誘導体が期待されて
いる。
【０００５】またＰＤＴに使われるレーザー光の組織透
過性の問題もある。ＨＰＤやｐｈｏｔｏｆｒｉｎ ＩＩ
▲Ｒ▼は最大吸収波長が６３０ｎｍであり、モル吸光係
数も３０００と低い。６３０ｎｍの光では組織透過性が
悪く、ＰＤＴの治療効果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定
されてしまっている。
過性の問題もある。ＨＰＤやｐｈｏｔｏｆｒｉｎ ＩＩ
▲Ｒ▼は最大吸収波長が６３０ｎｍであり、モル吸光係
数も３０００と低い。６３０ｎｍの光では組織透過性が
悪く、ＰＤＴの治療効果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定
されてしまっている。
【０００６】一方レーザー装置の方にも問題がある。現
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。チタンサファイアレーザー
を用いれば運用がかなり簡単になる。しかしこのレーザ
ーを用いると６７０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の吸収波長
に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収波長を持つＨＰＤやＰ
ｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼には適用できない。最近、半
導体レーザー（６７０ｎｍ）も開発され６７０ｎｍに吸
収を持つ化合物が有利とされてきた。
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。チタンサファイアレーザー
を用いれば運用がかなり簡単になる。しかしこのレーザ
ーを用いると６７０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の吸収波長
に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収波長を持つＨＰＤやＰ
ｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼には適用できない。最近、半
導体レーザー（６７０ｎｍ）も開発され６７０ｎｍに吸
収を持つ化合物が有利とされてきた。
【０００７】更に薬剤の副作用として一時的な光過敏症
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびＰｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼は正常組
織からの排出速度が遅いので長いときには６週間以上も
光過敏症が残ることもある。現在使用されている薬剤は
こうした多くの問題点を抱えておりＨＰＤおよびＰｈｏ
ｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼に代わる新しい薬剤の開発が
強く望まれている。そこで上記薬剤が持つ欠点を克服す
るものとして単一化合物でありかつより長波長領域（６
５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物が第２世代の薬
物として提案されている。現在フタロシアニンなどのア
ザポルフィリン類、クロリン・バクテリオクロリンなど
のポルフィリン類、テキサフィリンなどの環拡張型ポル
フィリン類などさまざまな化合物が研究されている。
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびＰｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼は正常組
織からの排出速度が遅いので長いときには６週間以上も
光過敏症が残ることもある。現在使用されている薬剤は
こうした多くの問題点を抱えておりＨＰＤおよびＰｈｏ
ｔｏｆｒｉｎ ＩＩ▲Ｒ▼に代わる新しい薬剤の開発が
強く望まれている。そこで上記薬剤が持つ欠点を克服す
るものとして単一化合物でありかつより長波長領域（６
５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物が第２世代の薬
物として提案されている。現在フタロシアニンなどのア
ザポルフィリン類、クロリン・バクテリオクロリンなど
のポルフィリン類、テキサフィリンなどの環拡張型ポル
フィリン類などさまざまな化合物が研究されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、単一成
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く光毒性を低減さ
せ、しかもできうればチタンサファイアレーザー（６７
０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の波長）ならびに半導体レー
ザー（６７０ｎｍ）の使用が可能であるボルフィリン誘
導体を探索し、ＰＤＴに適した光増感剤を提供すること
を目的として、種々の研究を重ねた。
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く光毒性を低減さ
せ、しかもできうればチタンサファイアレーザー（６７
０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の波長）ならびに半導体レー
ザー（６７０ｎｍ）の使用が可能であるボルフィリン誘
導体を探索し、ＰＤＴに適した光増感剤を提供すること
を目的として、種々の研究を重ねた。
【０００９】
【問題を解決するための手段】その結果、以前出願の誘
導体（特開平５−９７８５７号）の中で血液由来のプロ
トポルフィリンより合成誘導体化したクロリン類の側鎖
に、ある種のイミノ基およびアスパラギン酸残基を結合
させると、単一成分で癌組織に対して優れた集積性と正
常組織より速やかな排出性を、更に６７０ｎｍ以上の最
長波長吸収端を持ち、かつ良好なＰＤＴ効果を有するこ
とを見出した。
導体（特開平５−９７８５７号）の中で血液由来のプロ
トポルフィリンより合成誘導体化したクロリン類の側鎖
に、ある種のイミノ基およびアスパラギン酸残基を結合
させると、単一成分で癌組織に対して優れた集積性と正
常組織より速やかな排出性を、更に６７０ｎｍ以上の最
長波長吸収端を持ち、かつ良好なＰＤＴ効果を有するこ
とを見出した。
【００１０】また本発明者らは以前出願の誘導体（特開
平５−９７８５７号）と同様に、これらクロリン誘導体
とアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）スペクトルを
分析したところ、スペクトルの動向が正の方向すなわち
特定臓器、特に癌への親和性につながっていることが分
かった。
平５−９７８５７号）と同様に、これらクロリン誘導体
とアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）スペクトルを
分析したところ、スペクトルの動向が正の方向すなわち
特定臓器、特に癌への親和性につながっていることが分
かった。
【００１１】一方、本発明者らは以前出願の誘導体（特
願平４−２７６４８８号）と同様に薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）や高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）により光に対する反応性の強弱を簡便に評価できる
ダンシルメチオニン基質の系を用いる光増感酸化反応に
よりこれらクロリン誘導体を評価したところ、強い作用
を持つことがわかった
願平４−２７６４８８号）と同様に薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）や高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）により光に対する反応性の強弱を簡便に評価できる
ダンシルメチオニン基質の系を用いる光増感酸化反応に
よりこれらクロリン誘導体を評価したところ、強い作用
を持つことがわかった
【００１２】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨は 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｆ５、Ｒ２はア
スパラギン酸から水素を除いた残基）で示されるポルフ
ィリン化合物（但し、式中、４つのテトラピロール環の
うちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった
位置異性体も含む）を表わす。
ものであって、その要旨は 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｆ５、Ｒ２はア
スパラギン酸から水素を除いた残基）で示されるポルフ
ィリン化合物（但し、式中、４つのテトラピロール環の
うちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった
位置異性体も含む）を表わす。
【００１３】本発明のポルフィリン化合物は、自体常套
によって製造することができる。一般式（Ｉ）に対応す
るポルフィリン化合物にあっては、まずアルデヒド基を
有する化合物に誘導体化し（工程ａ）、得られたクロリ
ン誘導体にアスパラギン酸の残基を結合せしめる（工程
ｂ）、そして種々のヒドロキシルアミン誘導体を縮合さ
せる（工程ｃ）。また必ずしも工程（ｂ）、（ｃ）は順
次反応させる必要はなく（ｃ）、（ｂ）のように工程順
が代わっても良い。
によって製造することができる。一般式（Ｉ）に対応す
るポルフィリン化合物にあっては、まずアルデヒド基を
有する化合物に誘導体化し（工程ａ）、得られたクロリ
ン誘導体にアスパラギン酸の残基を結合せしめる（工程
ｂ）、そして種々のヒドロキシルアミン誘導体を縮合さ
せる（工程ｃ）。また必ずしも工程（ｂ）、（ｃ）は順
次反応させる必要はなく（ｃ）、（ｂ）のように工程順
が代わっても良い。
【００１４】構成工程（ａ）はＪ．Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐ
ｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐ
ｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ発行、１９７５年）
およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒ
ｉｎｓ］（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ発行、１９７８
年）等に記載された常套の方法によってこれを行うこと
ができる。
ｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐ
ｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ発行、１９７５年）
およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒ
ｉｎｓ］（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ発行、１９７８
年）等に記載された常套の方法によってこれを行うこと
ができる。
【００１５】例えば（Ｉ）に対応するＲ１、Ｒ２を有す
るポルフィリン化合物であるものは、特開昭６１−７２
７９号、特公昭６３−１３９９７号、特公平６−１５５
４５、特公平７−２５７６３号、特開平２−１３８２８
０号、特開平４−５９７７９号、特開平５−９７８５７
号および特願平３−３２３５９７号に記載された方法に
従ってこれを調製すれば良い。すなわちクロリン化工程
（ａ）についてはプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル（以下ＰＰ−Ｍｅと言う）を光化学反応処理して得ら
れた１−ヒドロキシ−２−ホルミルエチリデン−プロト
ポルフィリンジメチルエステル（以下Ｐ−Ｍｅと言う）
を調製する（ただし、４つのテトラピロール環のうちＡ
およびＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった３−
ヒドロキシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィ
リン ジメチルエステル体も含む。）。
るポルフィリン化合物であるものは、特開昭６１−７２
７９号、特公昭６３−１３９９７号、特公平６−１５５
４５、特公平７−２５７６３号、特開平２−１３８２８
０号、特開平４−５９７７９号、特開平５−９７８５７
号および特願平３−３２３５９７号に記載された方法に
従ってこれを調製すれば良い。すなわちクロリン化工程
（ａ）についてはプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル（以下ＰＰ−Ｍｅと言う）を光化学反応処理して得ら
れた１−ヒドロキシ−２−ホルミルエチリデン−プロト
ポルフィリンジメチルエステル（以下Ｐ−Ｍｅと言う）
を調製する（ただし、４つのテトラピロール環のうちＡ
およびＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった３−
ヒドロキシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィ
リン ジメチルエステル体も含む。）。
【００１６】次にアミノ酸の残基の結合工程（ｂ）に付
す。すなわち、Ｒ２が水酸基であるポルフィリン化合物
（Ｉ）にアスパラギン酸を反応させて、Ｒ２がアスパラ
ギン酸担持ポルフィリン化合物（Ｉ）を製造する。この
ものは泉屋ら著［ペプチド合成の基礎と実験］（丸善発
行、１９８５年）等に記載された常套の方法によってこ
れを行うことができ、特開昭６４−６１４８１号、特公
平７−２５７６３号、特開平２−１３８２８０号および
特開平４−５９７７９号に記載された方法に従ってこれ
を調製すればよい。
す。すなわち、Ｒ２が水酸基であるポルフィリン化合物
（Ｉ）にアスパラギン酸を反応させて、Ｒ２がアスパラ
ギン酸担持ポルフィリン化合物（Ｉ）を製造する。この
ものは泉屋ら著［ペプチド合成の基礎と実験］（丸善発
行、１９８５年）等に記載された常套の方法によってこ
れを行うことができ、特開昭６４−６１４８１号、特公
平７−２５７６３号、特開平２−１３８２８０号および
特開平４−５９７７９号に記載された方法に従ってこれ
を調製すればよい。
【００１７】この場合、要はポルフィリン化合物の側鎖
にアスパラギン酸の残基を導入すればよいから、（Ｉ）
のＲ２側鎖のカルボキシル基とアスパラギン酸のアミノ
基との間で反応を進行させることが好ましく、このため
前者のカルボキシル基および／または後者のアミノ基を
常套の反応性基に変換したり、両者に存在する反応に関
与することが好ましくない官能基を適宜に保護すること
が考慮されてよい。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や
脱酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使用も考慮されて
よい。
にアスパラギン酸の残基を導入すればよいから、（Ｉ）
のＲ２側鎖のカルボキシル基とアスパラギン酸のアミノ
基との間で反応を進行させることが好ましく、このため
前者のカルボキシル基および／または後者のアミノ基を
常套の反応性基に変換したり、両者に存在する反応に関
与することが好ましくない官能基を適宜に保護すること
が考慮されてよい。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や
脱酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使用も考慮されて
よい。
【００１８】以上のようにして構成したクロリン化合物
を縮合工程（ｃ）に付す。Ｐ−Ｍｅに、ヒドロキシルア
ミン誘導体を反応させて縮合体ポルフィリン化合物を製
造する。このものは一般有機化学実験書中［ヒドロキシ
ルアミンとアルデヒド化合物との縮合反応］に記載され
た常套の方法によってこれを行うことができる。なお人
為的に合成する代わりに、植物や動物のような天然資源
からこれを採取してもよい。
を縮合工程（ｃ）に付す。Ｐ−Ｍｅに、ヒドロキシルア
ミン誘導体を反応させて縮合体ポルフィリン化合物を製
造する。このものは一般有機化学実験書中［ヒドロキシ
ルアミンとアルデヒド化合物との縮合反応］に記載され
た常套の方法によってこれを行うことができる。なお人
為的に合成する代わりに、植物や動物のような天然資源
からこれを採取してもよい。
【００１９】以下、代表例を挙げてポルフィリン化合物
（Ｉ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＰ−Ｍｅ
を加水分解して得られた１−ヒドロキシ−２−ホルミル
エチリデン−プロトポルフィリン（以下Ｐと言う）を調
製する（ただし、４つのテトラピロール環のうちＡおよ
びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった３−ヒド
ロキシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
も含む。）。これに、アスパラギン酸 メチルエステル
等を溶媒中で縮合剤［例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）や水溶性カルポジイミド（ＷＳＣ）］
等を用いて反応せしめて、Ｒ２の側鎖にアスパラギン酸
残基が結合したポルフィリン化合物（Ｉ）を得る。次い
で、ヒドロキシルアミン誘導体（例えばＯ−メチルヒド
ロキシルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミン等）を溶媒中で縮合剤（例
えばピリジン、ピペリジン、酸、アルカリ等）を用いて
反応せしめて、Ｒ１の側鎖にこれらの化合物が縮合した
ポルフィリン化合物（Ｉ）を得る。その具体例としては
以下のものを挙げることができる。
（Ｉ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＰ−Ｍｅ
を加水分解して得られた１−ヒドロキシ−２−ホルミル
エチリデン−プロトポルフィリン（以下Ｐと言う）を調
製する（ただし、４つのテトラピロール環のうちＡおよ
びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった３−ヒド
ロキシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
も含む。）。これに、アスパラギン酸 メチルエステル
等を溶媒中で縮合剤［例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）や水溶性カルポジイミド（ＷＳＣ）］
等を用いて反応せしめて、Ｒ２の側鎖にアスパラギン酸
残基が結合したポルフィリン化合物（Ｉ）を得る。次い
で、ヒドロキシルアミン誘導体（例えばＯ−メチルヒド
ロキシルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミン等）を溶媒中で縮合剤（例
えばピリジン、ピペリジン、酸、アルカリ等）を用いて
反応せしめて、Ｒ１の側鎖にこれらの化合物が縮合した
ポルフィリン化合物（Ｉ）を得る。その具体例としては
以下のものを挙げることができる。
【００２０】（１）１３、１７−ビスプロピオニルアス
パラギン酸−３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−メト
キシイミノエチリデン−２、７、１２、１８−テトラメ
チル−ポルフィン（以下ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （２）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−エトキシイミノエ
チリデン−２、７、１２、１８−テトラメチル−ポルフ
ィン（以下ＮＯＥｔ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−イソブトキシイミ
ノエチリデン−２、７、１２、１８−テトラメチル−ポ
ルフィン（以下ＮＯｉｓｏＢｕ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （４）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−ベンジルオキシイ
ミノエチリデン−２、７、１２、１８−テトラメチル−
ポルフィン（以下ＮＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
と言う） （５）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−ペンタフルオロベ
ンジルオキシイミノエチリデン−２、７、１２、１８−
テトラメチル−ポルフィン（以下ＮＯＣＨ２Ｃ６Ｆ５−
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う）
パラギン酸−３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−メト
キシイミノエチリデン−２、７、１２、１８−テトラメ
チル−ポルフィン（以下ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （２）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−エトキシイミノエ
チリデン−２、７、１２、１８−テトラメチル−ポルフ
ィン（以下ＮＯＥｔ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−イソブトキシイミ
ノエチリデン−２、７、１２、１８−テトラメチル−ポ
ルフィン（以下ＮＯｉｓｏＢｕ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （４）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−ベンジルオキシイ
ミノエチリデン−２、７、１２、１８−テトラメチル−
ポルフィン（以下ＮＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
と言う） （５）１３、１７−ビスプロピオニルアスパラギン酸−
３−エテニル−７−ヒドロキシ−８−ペンタフルオロベ
ンジルオキシイミノエチリデン−２、７、１２、１８−
テトラメチル−ポルフィン（以下ＮＯＣＨ２Ｃ６Ｆ５−
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う）
【００２１】本発明によるポルフィリン誘導体の医薬品
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。
【００２２】本発明による薬剤はＰＤＴ用薬剤としての
必要十分な特性すなわち長燐光寿命、アルブミンに対す
る親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、ダン
シルメチオニン評価による光殺細胞効果、吸収波長、水
溶性、純度などを充分満足しているものである。本発明
による薬剤の良好な水溶性は、高濃度溶液（５０ｍｇ／
ｍｌ）の製造を可能とし、更に本発明による薬剤は試験
管内だけでなく生体内でも高い安定性を示す。一般に、
ＰＤＴ用薬剤として適用するためには本発明の薬剤を１
ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与するのが望ましい。
必要十分な特性すなわち長燐光寿命、アルブミンに対す
る親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、ダン
シルメチオニン評価による光殺細胞効果、吸収波長、水
溶性、純度などを充分満足しているものである。本発明
による薬剤の良好な水溶性は、高濃度溶液（５０ｍｇ／
ｍｌ）の製造を可能とし、更に本発明による薬剤は試験
管内だけでなく生体内でも高い安定性を示す。一般に、
ＰＤＴ用薬剤として適用するためには本発明の薬剤を１
ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与するのが望ましい。
【００２３】
【作用】本発明にかかるポルフィリン化合物は、ポルフ
ィリン骨格の側鎖にアミノ酸残基、またはアルデヒド縮
合体を有する点に化学構造上の特徴を有し、その結果種
々の生理学的もしくは薬理学的特性を発揮する。
ィリン骨格の側鎖にアミノ酸残基、またはアルデヒド縮
合体を有する点に化学構造上の特徴を有し、その結果種
々の生理学的もしくは薬理学的特性を発揮する。
【００２４】これらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入することによって正常組織からの排泄性を高め
るとともに、光毒性の発現を極力抑制するようデザイン
した誘導体が可能となった。また、ポルフィリンをクロ
リン誘導体化して波長がレッドシフトすることにより治
療効果の深達度をはかることができた。これらの特性
（癌親和性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づ
き、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌
や悪性腫瘍に対するＰＤＴ薬剤として有用である。
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入することによって正常組織からの排泄性を高め
るとともに、光毒性の発現を極力抑制するようデザイン
した誘導体が可能となった。また、ポルフィリンをクロ
リン誘導体化して波長がレッドシフトすることにより治
療効果の深達度をはかることができた。これらの特性
（癌親和性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づ
き、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌
や悪性腫瘍に対するＰＤＴ薬剤として有用である。
【００２５】以下実施例を挙げて説明する。なお、実施
例での収率はすべて出発原料であるＰＰ−Ｍｅから換算
して求めた値である。
例での収率はすべて出発原料であるＰＰ−Ｍｅから換算
して求めた値である。
【００２６】
実施例 １ Ｐの合成 Ｒ．Ｋ．Ｄｉｎｅｌｌｏらの方法［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈ
ｙｒｉｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖｏ
ｌ．１，３０３（１９７８）］に準じて合成した。ＰＰ
−Ｍｅ１００ｇをクロロホルム１０ｌに溶解し、光照射
下一週間反応させた。（ポルフィリンからクロリン誘導
体化）反応後減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ｎ−ヘ
キサン−クロロホルム）にて精製して、Ｐ−Ｍｅを得
た。（５０．０ｇ）続いて、これをピリジン・メタノー
ル混液中で加水分解して暗緑色結晶のＰを得た。（４
３．０ｇ、収率４２．７％）
ｙｒｉｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖｏ
ｌ．１，３０３（１９７８）］に準じて合成した。ＰＰ
−Ｍｅ１００ｇをクロロホルム１０ｌに溶解し、光照射
下一週間反応させた。（ポルフィリンからクロリン誘導
体化）反応後減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ｎ−ヘ
キサン−クロロホルム）にて精製して、Ｐ−Ｍｅを得
た。（５０．０ｇ）続いて、これをピリジン・メタノー
ル混液中で加水分解して暗緑色結晶のＰを得た。（４
３．０ｇ、収率４２．７％）
【００２７】実施例 ２ ポルフィリンのアスパラギン酸誘導体化 実施例１で得たＰ２ｇをテトラヒドロフランに溶解しジ
シクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）にて常法によりＰ−
ＤＣＨＡ塩（２．０ｇ）とした。本ＤＣＨＡ塩をクロロ
ホルム１５０ｍｌに溶解し、アスパラギン酸 ジメチル
エステル（ＡｓｐＭｅ）塩酸塩２ｇを加え、撹拌下に水
溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）２ｇを徐々に加えて１．
５時間反応せしめた。反応後（ＴＬＣにて反応終末点を
確認）、反応液を水洗分液後、クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル−エーテル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿および再結晶化を繰り返し行い、暗
緑色結晶のフォトプロトポルフィニル−６、７−ビスア
スパラギン酸テトラメチルエステル（以下Ｐ−ＡｓｐＭ
ｅと言う）を得た。（１．２ｇ、収率１７．３％）
シクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）にて常法によりＰ−
ＤＣＨＡ塩（２．０ｇ）とした。本ＤＣＨＡ塩をクロロ
ホルム１５０ｍｌに溶解し、アスパラギン酸 ジメチル
エステル（ＡｓｐＭｅ）塩酸塩２ｇを加え、撹拌下に水
溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）２ｇを徐々に加えて１．
５時間反応せしめた。反応後（ＴＬＣにて反応終末点を
確認）、反応液を水洗分液後、クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル−エーテル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿および再結晶化を繰り返し行い、暗
緑色結晶のフォトプロトポルフィニル−６、７−ビスア
スパラギン酸テトラメチルエステル（以下Ｐ−ＡｓｐＭ
ｅと言う）を得た。（１．２ｇ、収率１７．３％）
【００２８】実施例 ３ ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１）の合成 実施例２で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ５００ｍｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し室温撹拌下にＯ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、３０分間反応せしめ
た。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗分液後
クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾取乾燥
後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中和後、
クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧濃縮し
た。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンに
て再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐ（１）を得た。（３９０ｍｇ、１３．９％）
ン２０ｍｌに溶解し室温撹拌下にＯ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、３０分間反応せしめ
た。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗分液後
クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾取乾燥
後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中和後、
クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧濃縮し
た。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンに
て再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐ（１）を得た。（３９０ｍｇ、１３．９％）
【００２９】実施例 ４ ＮＯＥｔ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（２）の合成 実施例２で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ５００ｍｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−エチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、３０分間反応せし
めた。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗分液
後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾取乾
燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中和
後、クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧濃
縮した。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯＥｔ−Ｐ−ｄｉ
Ａｓｐ（２）を得た。（４２０ｍｇ、１４．８％）
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−エチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、３０分間反応せし
めた。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗分液
後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾取乾
燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中和
後、クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧濃
縮した。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯＥｔ−Ｐ−ｄｉ
Ａｓｐ（２）を得た。（４２０ｍｇ、１４．８％）
【００３０】実施例 ５ ＮＯｉｓｏＢｕ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３）の合成 実施例２で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ５００ｍｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−イソブチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、３０分間反応
せしめた。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾
取乾燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中
和後、クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧
濃縮した。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯｉｓｏＢｕ−
Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３）を得た。（４５０ｍｇ、１５．３
％）
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−イソブチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、３０分間反応
せしめた。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾
取乾燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中
和後、クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧
濃縮した。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯｉｓｏＢｕ−
Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３）を得た。（４５０ｍｇ、１５．３
％）
【００３１】実施例 ６ＮＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−Ｐ−ｄｉ
Ａｓｐ（４）の合成 実施例２で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ５００ｍｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、６０分間反応せ
しめた。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗分
液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾取
乾燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中和
後、クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧濃
縮した。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５
−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（４）を得た。（４００ｍｇ、１３．
１％）
Ａｓｐ（４）の合成 実施例２で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ５００ｍｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添加、６０分間反応せ
しめた。反応後、反応液にクロロホルムを加え、水洗分
液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い沈殿を濾取
乾燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム１０ｍｌを加え加水分解を行った。１Ｎ塩酸で中和
後、クロロホルムにて分液し、クロロホルム層を減圧濃
縮した。濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶のＮＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５
−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（４）を得た。（４００ｍｇ、１３．
１％）
【００３２】実施例 ７ ＮＯＣＨ２Ｃ６Ｆ５−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（５）の合成 実施例２で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ５００ｍｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−（ペンタフルオ
ロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添
加、１２０分間反応せしめた。反応後、反応液にクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再
沈殿を行い沈殿を濾取乾燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え加水分解を行
った。１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。濃縮物をメタノール−酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶
のＮＯＣＨ２Ｃ６Ｆ５−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（５）を得た。
（３９０ｍｇ、１１．７％）
ン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＯ−（ペンタフルオ
ロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩１５０ｍｇを添
加、１２０分間反応せしめた。反応後、反応液にクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再
沈殿を行い沈殿を濾取乾燥後、ピリジン１０ｍｌに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え加水分解を行
った。１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。濃縮物をメタノール−酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、暗緑色結晶
のＮＯＣＨ２Ｃ６Ｆ５−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（５）を得た。
（３９０ｍｇ、１１．７％）
【００３３】実施例 ８ 摘出器官でのレーザー照射（励起蛍光スペクトル） ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した１４〜２１日
目のゴールデンハムスター（１群五匹）にリン酸緩衝液
（１ｍｌ）にて希釈した５ｍｇの被験薬剤ＮＯＭｅ−Ｐ
−ｄｉＡｓｐ（１）を静注後、癌を含む各臓器を摘出
し、得られた各器官にＮ２−ｐｕｌｓｅｄ ｌａｓｅｒ
（Ｎ２、３３７ｎｍ、２ｎｓ、４００〜１０００ｎｍ）
を照射、励起蛍光スペクトルを測定し、４７０ｎｍのＮ
ＡＤＨのピーク波長を基準として６００〜９００ｎｍの
波長を検討した。（Ｎ２−ＰＬＳ測定）以下同様にして
得られた結果（癌／各臓器 比）を表１に示す。表１は
薬剤投与３時間後に摘出した各器官の各励起蛍光スペク
トルを測定し、４７０ｎｍのピーク波長を基準１として
６００〜９００ｎｍでのピーク波長を算出した値を示
す。
目のゴールデンハムスター（１群五匹）にリン酸緩衝液
（１ｍｌ）にて希釈した５ｍｇの被験薬剤ＮＯＭｅ−Ｐ
−ｄｉＡｓｐ（１）を静注後、癌を含む各臓器を摘出
し、得られた各器官にＮ２−ｐｕｌｓｅｄ ｌａｓｅｒ
（Ｎ２、３３７ｎｍ、２ｎｓ、４００〜１０００ｎｍ）
を照射、励起蛍光スペクトルを測定し、４７０ｎｍのＮ
ＡＤＨのピーク波長を基準として６００〜９００ｎｍの
波長を検討した。（Ｎ２−ＰＬＳ測定）以下同様にして
得られた結果（癌／各臓器 比）を表１に示す。表１は
薬剤投与３時間後に摘出した各器官の各励起蛍光スペク
トルを測定し、４７０ｎｍのピーク波長を基準１として
６００〜９００ｎｍでのピーク波長を算出した値を示
す。
【００３４】
【表１】
【００３５】実施例 ９ ダンシルメチオニンを用いる光増感酸化反応の評価 基質（ダンシルメチオニン）１０μＭをクロロホルム１
ｍｌに溶解し、前記実施例で得られた増感剤０．１μＭ
を加え、攪拌下にＣｏｌｄ Ｓｐｏｔ ＰＩＣＬ−ＳＸ
（Ｎｉｐｐｏｎ Ｐ．Ｉ．Ｃｏ．．Ｌｔｄ．）（ハロゲ
ンランプ、１５０Ｗ、８０，０００Ｌｕｘ）で照射し
た。光照射１分毎に反応液をＴＬＣ板（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０ Ｆ２５４）にスポットし、クロロホルム−
メタノール（３：２）で展開後、ＵＶランプ（２５４ｎ
ｍ）でダンシルメチオニンとその酸化生成物（ダンシル
メチオニン スルホキシド）を確認した。ＴＬＣ板上で
ダンシルメチオニンが完全に消失した時間を反応終了時
間とし、各増感剤の光酸化反応の強弱を比較検討した。
その結果を図１および表２に示す。なお、図１中縦軸は
Ｒｆを横軸は時間（分）を示し、Ｒｆ値０．７９はダン
シルメチオニン、０．４３はダンシルメチオニン スル
ホキシドのスポットである。また、表２の数値は反応完
了時間を分で示し、この値（分）が小さければ小さいほ
ど光酸化反応が強いことを意味する。
ｍｌに溶解し、前記実施例で得られた増感剤０．１μＭ
を加え、攪拌下にＣｏｌｄ Ｓｐｏｔ ＰＩＣＬ−ＳＸ
（Ｎｉｐｐｏｎ Ｐ．Ｉ．Ｃｏ．．Ｌｔｄ．）（ハロゲ
ンランプ、１５０Ｗ、８０，０００Ｌｕｘ）で照射し
た。光照射１分毎に反応液をＴＬＣ板（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０ Ｆ２５４）にスポットし、クロロホルム−
メタノール（３：２）で展開後、ＵＶランプ（２５４ｎ
ｍ）でダンシルメチオニンとその酸化生成物（ダンシル
メチオニン スルホキシド）を確認した。ＴＬＣ板上で
ダンシルメチオニンが完全に消失した時間を反応終了時
間とし、各増感剤の光酸化反応の強弱を比較検討した。
その結果を図１および表２に示す。なお、図１中縦軸は
Ｒｆを横軸は時間（分）を示し、Ｒｆ値０．７９はダン
シルメチオニン、０．４３はダンシルメチオニン スル
ホキシドのスポットである。また、表２の数値は反応完
了時間を分で示し、この値（分）が小さければ小さいほ
ど光酸化反応が強いことを意味する。
【００３６】
【表２】
【００３７】実施例 １０ 紫外線吸収スペクトル分析（アルブミンテスト） ポルフィリン化合物はアルブミン溶液中で、二単量体あ
るいは多量体を形成することが知られている。この性質
はアルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸
収値の移動または吸光係数の変動がみられることで判
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調製した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン最終濃度
を０．９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３
３、０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３
５０〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液の
かわりに生理食塩水およびメタノール溶液中でも同様に
測定した。これらの測定結果を表３に示す。その代表例
として、ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１）の紫外線吸収
スペクトルを図２および図３に示す。
るいは多量体を形成することが知られている。この性質
はアルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸
収値の移動または吸光係数の変動がみられることで判
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調製した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン最終濃度
を０．９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３
３、０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３
５０〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液の
かわりに生理食塩水およびメタノール溶液中でも同様に
測定した。これらの測定結果を表３に示す。その代表例
として、ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１）の紫外線吸収
スペクトルを図２および図３に示す。
【００３８】
【表３】
【００３９】実施例 １１ 赤外吸収スペクトル分析 赤外分光光度計によりＫＢｒ錠剤法にて本誘導体の赤外
吸収スペクトルを測定した。その代表例として、ＮＯＥ
ｔ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（２）の赤外吸収スペクトルを図４
に示す。
吸収スペクトルを測定した。その代表例として、ＮＯＥ
ｔ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（２）の赤外吸収スペクトルを図４
に示す。
【００４０】
【発明の効果】本発明のポルフィリン誘導体は癌細胞へ
の集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに癌細
胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発
現することがないから、癌治療薬あるいは癌診断薬とし
て究めて有用である。
の集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに癌細
胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発
現することがないから、癌治療薬あるいは癌診断薬とし
て究めて有用である。
【図１】ＮＯｉｓｏＢｕ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３）テトラ
メチルエステルを増感剤として用いた薄層クロマトグラ
ムを示す図である。
メチルエステルを増感剤として用いた薄層クロマトグラ
ムを示す図である。
【図２】ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１）の紫外吸収ス
ペクトルを示す図である。
ペクトルを示す図である。
【図３】ＮＯＭｅ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１）の紫外吸収ス
ペクトルを示す図である。
ペクトルを示す図である。
【図４】ＮＯＥｔ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（２）の赤外吸収ス
ペクトルを示す図である。
ペクトルを示す図である。
１ ポルフィリン溶液と生理食塩水の混液（アルブミン
濃度０％） ２ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．００１１％） ３ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．００３３％） ４ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．０１％） ５ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．０３％） ６ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．０９％） ７ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．９％） ８ ポルフィリン溶液とメタノールの混液
濃度０％） ２ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．００１１％） ３ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．００３３％） ４ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．０１％） ５ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．０３％） ６ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．０９％） ７ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アルブ
ミン濃度０．９％） ８ ポルフィリン溶液とメタノールの混液
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｎ 5/06 Ａ６１Ｎ 5/06 Ｅ
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｆ５、Ｒ２はア
スパラギン酸から水素を除いた残基）で示されるポルフ
ィリン化合物。（但し、式中、４つのテトラピロール環
のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わっ
た位置異性体も含む。） 【化１】 - 【請求項２】 請求項１記載のポルフィリン化合物から
なる光物理化学的診断用および／または治療用増感剤。 - 【請求項３】 癌の診断および／または治療に使用され
る請求項２記載の光物理化学用増感剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31571095A JP3718887B2 (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31571095A JP3718887B2 (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124652A true JPH09124652A (ja) | 1997-05-13 |
| JP3718887B2 JP3718887B2 (ja) | 2005-11-24 |
Family
ID=18068613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31571095A Expired - Fee Related JP3718887B2 (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3718887B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998014453A1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Derives d'acide iminochlorinaspartique |
| WO2001040234A1 (fr) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Photochemical Co., Ltd. | Compose porphyrine |
| WO2004002476A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Health Research, Inc. | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy |
| EP1537867A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-06-08 | Hamamatsu Photonics K. K. | Method of photodynamic diagnosis for vascular diseases |
-
1995
- 1995-10-30 JP JP31571095A patent/JP3718887B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063777A (en) * | 1996-10-01 | 2000-05-16 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Iminochlorinaspartic acid derivatives |
| WO1998014453A1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Derives d'acide iminochlorinaspartique |
| US6746663B2 (en) | 1999-11-30 | 2004-06-08 | Photochemical Co., Ltd. | Porphyrin compounds |
| WO2001040234A1 (fr) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Photochemical Co., Ltd. | Compose porphyrine |
| EP1148058A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-10-24 | Photochemical Co., Ltd. | Porphyrin compound |
| EP1148058A4 (en) * | 1999-11-30 | 2003-01-29 | Photochemical Co Ltd | porphyrin compounds |
| KR100748908B1 (ko) * | 1999-11-30 | 2007-08-13 | 가부시키가이샤 히까리케미카루겡뀨쇼 | 포르피린 화합물 |
| AU773261B2 (en) * | 1999-11-30 | 2004-05-20 | Photochemical Co., Ltd. | Porphyrin compound |
| EP1537867A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-06-08 | Hamamatsu Photonics K. K. | Method of photodynamic diagnosis for vascular diseases |
| EP1537867A4 (en) * | 2002-06-25 | 2006-10-11 | Hamamatsu Photonics Kk | PHOTODYNAMIC DIAGNOSTIC METHOD FOR VASCULAR DISEASES |
| EP1847267A2 (en) * | 2002-06-25 | 2007-10-24 | Hamamatsu Photonics K.K. | Method of photodynamic diagnosis for vascular diseases |
| EP1847267A3 (en) * | 2002-06-25 | 2010-07-07 | Hamamatsu Photonics K.K. | Method of photodynamic diagnosis for vascular diseases |
| WO2004002476A3 (en) * | 2002-06-27 | 2004-05-13 | Health Research Inc | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy |
| WO2004002476A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Health Research, Inc. | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3718887B2 (ja) | 2005-11-24 |
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