JPH0680671A - ポルフィリン二量体とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、特定の臓器特に癌への親和性に優
れ、正常組織からの排出速度が速く光毒性を低減させる
ことができ、かつ金属錯体の金属を変換することにより
燐光蛍光性［光化学治療（ＰＤＤＴ）用］、無燐光蛍光
性［蛍光診断（ＰＤＤＴ）用］および無燐光無蛍光性
［核磁気共鳴診断（ＭＲＩ）用］を持つ用途に応じたポ
ルフィリン二量体を合成・探索し、ＰＤＤＴならびにＭ
ＲＩに適した薬剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、アルデヒド基またはケトン基担持
ポルフィリン類にビスヒドラゾン（スペーサー）を介し
て得られたポルフィリン二量体とその金属錯体で構成さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ポルフィリン二量体と
その用途、特に新規なポルフィリン（無金属錯体−無金
属錯体化合物）および金属ポルフィリン（金属錯体−金
属錯体化合物）二量体ならびにポルフィリン−金属ポル
フィリン（無金属錯体−金属錯体化合物）誘導体を有効
成分とする光物理化学的診断用および治療用の増感剤な
らびに核磁気共鳴用造影剤および／または光物理化学に
よる癌の診断および治療ならびに核磁気共鳴による診断
に用いる薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌の新しい診断・治療法として光物理化
学的蛍光診断・治療［Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＤ
Ｔ）］が行われている。これはある種のポルフィリン化
合物を静脈注射などの方法により投与し、癌組織に保持
させた後、レーザー光を照射して癌組織のみを選択的に
蛍光診断し破壊するというものである。ＰＤＤＴは、ポ
ルフィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べ
て長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質
を利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以
上の人々がＰＤＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けてお
り、癌治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＤＴに
より良好な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、
皮膚癌、食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に
渡っている。また最近は、内視鏡を用いた蛍光診断にも
利用されるようになった。

【０００３】現在ＰＤＤＴに使用されている薬剤は主と
してヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびそのエ
ーテル体および／またはエステル体の二量体である。Ｈ
ＰＤはヘマトポルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに
０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して得られる混合物で
ある。二量体はＨＰＤの疎水性の高い成分を主として含
んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり活性成分
が不明である。また成分比が一定でないために治療効果
が極めて不安定である。

【０００４】一方、ＰＤＤＴのための新しいポルフィリ
ン誘導体として、ポルフィリン二量体をＤｏｕｇｈｅｒ
ｔｙらが米国特許４６４９１５１号（１９８７）に、Ｋ
ｅｓｓｅｌらがＰｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏ
ｌ．，５３，４７５（１９９１）に、Ｐａｎｄｅｙらが
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９，４６５７
（１９８８）に、ＣｏｌｌｍａｎらがＪ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．，１０５，２６９９（１９８３）に開示している。
我々も種々検討し、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，５５，２４４１（１９９１）に開示してきた。し
かしながら、ＰＤＤＴ用の増感剤として用いるには上記
化合物では合成、安定性、水溶性、無光毒性の面におい
て実用化が困難であった。

【０００５】またＰＤＤＴに使われるレーザー光の組織
透過性の問題もある。ＨＰＤやその二量体は最大吸収波
長が６３０ｎｍであり、モル吸光係数も３０００と低
い。６３０ｎｍの光では組織透過性が悪く、ＰＤＤＴの
治療効果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定されてしまって
いる。

【０００６】一方レーザー装置の方にも問題がある。現
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。最近注目を集めているチタ
ンサファイアレーザーを用いれば運用がかなり簡単にな
る。しかしこのレーザーを用いると６７０ｎｍ以上６０
０ｎｍ以下の吸収波長に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収
波長を持つＨＰＤやその二量体に適用できない。

【０００７】更に薬剤の副作用として一時的な光過敏症
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびその二量体は正常組織からの排出速度
が遅いので長いときには６週間以上も光過敏症が残るこ
ともある。現在使用されている薬剤はこうした多くの問
題点を抱えておりＨＰＤおよびその二量体に代わる新し
い薬剤の開発が強く望まれている。そこで上記薬剤が持
つ欠点を克服するものとして単一化合物でありかつより
長波長領域（６５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物
が第２世代の薬物として提案されている。現在フタロシ
アニンなどのアザポルフィリン類、クロリン・バクテリ
オクロリンなどのポルフィリン類、テキサフィリンなど
の環拡張型ポルフィリン類などさまざまな化合物がＨＰ
Ｄやその二量体に代わる薬剤として研究されている。ま
た、癌の治療用だけでなく蛍光診断用として前記ＨＰＤ
およびその二量体が双方の薬剤として併用されている。
しかし本来ならばその薬剤が持つ光毒性が故に治療用と
診断用は分離されるべきであって、無光毒性（無燐光
性）蛍光診断剤が強く望まれていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、単一成
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く、蛍光診断剤と
して適用する場合には無光毒性であり（蛍光寿命が長
く、燐光寿命が短い化合物が範疇にはいる）、しかもで
きうればチタンサファイアレーザー（６７０ｎｍ以上６
００ｎｍ以下の波長）の使用が可能であるポルフィリン
誘導体を探索し、ＰＤＤＴに適した光増感剤を提供する
ことを目的として、種々の研究を重ねた。

【０００９】

【問題を解決するための手段】その結果、前願誘導体
（特願平３−３２３５９７号）の中で血液由来のプロト
ポルフィリンより合成誘導体化して得られたクロリン類
または葉緑素由来のフェオホーバイド類をある種のスペ
ーサーを介して二量体にすると、単一成分で、癌組織に
対して優れた集積性と正常組織より良好な排出性を、し
かも６７０ｎｍ以上の吸収波長を持ち、かつ良好なＰＤ
ＤＴ効果を有することを見出した。更にこれらの反応を
組み合わせることにより無金属錯体−無金属錯体化合
物、金属錯体−金属錯体化合物ならびに無金属錯体−金
属錯体化合物の二量体の合成にも成功した。なかでも、
無金属錯体−金属錯体二量体のある種の半金属化合物は
無光毒性（無燐光性）蛍光の性質が存在していた。

【００１０】また本発明者らは前願誘導体と同様に、こ
れら二量体とアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）ス
ペクトルを分析したところ、スペクトルの動向が正の方
向すなわち特定臓器特に癌への親和性につながっている
ことが分かった。

【００１１】一方、本発明者らは本研究開発途中で、ダ
ンシルメチオニン基質の系を用いる光増感酸化反応の評
価方法を見出した。この方法を用いれば、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）や高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により二量体における光に対する反応性の
有無ならびに強弱を簡便に評価できた。なお、この評価
法による値は燐光寿命の長短と良い相関関係を示してい
た。

【００１２】他方、以前の出願明細書（特開平２−１３
８２８０号）の中でも述べているように蛍光強度の測定
を行えば種々の特性が物理化学的に証明できる。したが
って、蛍光を持つポルフィリンに燐光寿命がないかまた
は短い金属ポルフィリンを結合せしめると無光毒性蛍光
診断剤が誕生すると思われた。その測定結果の主なもの
を表１に示す。以上を考え合わせると、本発明の二量体
の中でも無金属錯体−無金属錯体化合物は治療用に、金
属錯体−金属錯体化合物は治療用または核磁気共鳴診断
（ＭＲＩ）用に、無金属錯体−金属錯体化合物は蛍光診
断用の薬剤として用途別に利用できることが判かった。

【００１３】

【表１】

【００１４】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨は 一般式 （Ｉ） 化５ ［式中、Ａは（ＣＨ_２）_ｎまたはフェニレン基、ｎは０
〜８、Ｘ、Ｙは化６、化７または化８で示すポルフィリ
ンあるいは金属ポルフィリン（但し式中、Ｒ_１、Ｒ_２は
それぞれＯＨまたはアミノ酸から水素を除いた残基、Ｒ
_３はＨまたはＣＯＯＣＨ_３，Ｍは２Ｈ、Ｍｎ、Ｃｕまた
はＺｎを示す）側鎖のケトンまたはアルデヒドから酸素
を除いた残基］で示されるポルフィリン二量体またはそ
れらの金属錯体。（但し式中、ポルフィリン骨格側鎖の
Ｚは化１との結合部位を示す。またポルフィリン骨格の
４つのピロール環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそ
れぞれ入れ替わった位置異性体も含む。）

【００１５】

【化５】

【００１６】

【化６】

【００１７】

【化７】

【００１８】

【化８】

【００１９】上記各記号の意味に関して使用された「ア
ミノ酸」なる語は必須アミノ酸、「フェニレン基」なる
語はメタ、パラ位結合部位を意味する。

【００２０】本発明の各種ポルフィリン二量体は、自体
常套によって製造することができる。一般式（Ｉ）に対
応するＸとＹが同種のポルフィリン二量体（無金属錯体
−無金属錯体化合物）にあっては、Ｒ_１、Ｒ_２またはＲ
_３を有するものを構成し（工程ａ）、ついで次の工程ｂ
に進みスペーサーを介して一段階に同種の二量体と成
し、得られたポルフィリン二量体を加水分解せしめる
（工程ｃ）。また必ずしも工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）
と順次反応せしめる必要もなく、例えば工程（ｂ）、
（ａ）、（ｃ）または工程（ａ）、（ｃ）、（ｂ）のよ
うに工程順が代わってもよい。なお、後で述べる様にＸ
とＹが同種の二量体を工程（ｅ）を経る二段階で合成し
てもよい。

【００２１】一方、一般式（Ｉ）に対応するＸとＹが同
種の金属ポルフィリン二量体（金属錯体−金属錯体化合
物）にあっては、まずＭを有するものを構成し（工程
ｄ）、ついでこれを前述と同様にして誘導体化し、工程
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）と順次反応せしめる。また必ず
しも工程順が一定でなくても先で述べたように工程順が
変わってもよい。

【００２２】他方、一般式（Ｉ）に対応するＸとＹが異
種のポルフィリン−金属ポルフィリン二量体（無金属錯
体−金属錯体化合物）にあっては、まずＭを有するもの
を構成し（工程ｄ）、別途にＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３を有
するポルフィリンを構成する（工程ａ）。その後、工程
ｄあるいは工程ａで得られたポルフィリン誘導体のうち
どちらか一方にスペーサーを結合せしめ（工程ｅ）。つ
いで、工程ａまたは工程ｄから得られたポルフィリン化
合物を反応せしめて二段階で異種ポルフィリン二量体を
得、以下工程ｃへと進む。また、ポルフィリン側鎖の違
いによる異種ポルフィリン二量体（無金属錯体−無金属
錯体化合物）もＭを有するものを構成する以外はこれと
同様にして二段階で合成する。

【００２３】構成工程（ａおよびｄ）はＪ．Ｅ．Ｆａｌ
ｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏ
ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ発行、１９
７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒ
ｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発
行、１９７８年）等に記載された常套の方法によってこ
れを行うことができる。

【００２４】例えば（Ｉ）に対応するＲ_１、Ｒ_２および
Ｒ_３を有するポルフィリン化合物およびそれらの金属錯
体であるものは、特開昭６１−７２７９号、特開昭６１
−８３１８５号、特許公報昭６３−１３９９７号、特開
平２−７６８８１号、特開平２−１３８２８０号，特開
平４−５９７７９号および特願平３−３２３５９７号に
記載された方法に従ってこれを調製すれば良い。すなわ
ち工程（ａ）については光化学反応を利用してクロリン
化工程（フォトプロトポルフィリン）を経由し、アミノ
酸残基の結合工程に付してこれを行うことができる。工
程（ｄ）については通常、金属の塩化物、酢酸塩、硫酸
塩、硝酸塩等を使用してこれを行う。金属の種類として
は、長燐光寿命効果があるＺｎ、逆に短縮効果があるＭ
ｎ、Ｃｕ、Ｆｅなどが挙げられる。またこの金属導入工
程（ｄ）は（ａ）または（ｂ）工程の前後を問わず、必
要に応じ調製して良い。人為的に合成する代わりに、植
物や動物のような天然資源からこれを採取してもよい。

【００２５】次に、以上のようにして構成したクロリン
化合物および／またはその錯体、ならびにフェオホーバ
イド化合物を縮合工程（ｂ）または（ｃ）に付す。すな
わちプロトポルフィリン ジメチルエステル（以下ＰＰ
−Ｍｅと言う）を光化学反応処理して得られた１−ヒド
ロキシ−２−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
ジメチルエステル（以下フォトプロトポルフィリン
ジメチルエステル、Ｐ−Ｍｅと言う）および／またはそ
の錯体、ならびに緑葉天然物から単離精製したフェオホ
ーバイド誘導体にジカルボン酸ビスヒドラジド誘導体を
反応させて目的の縮合体ポルフィリン化合物を製造す
る。このものは一般有機化学実験書中［ヒドラゾンとケ
トンまたはアルデヒド化合物との付加または縮合反応］
に記載された常套の方法によってこれを行うことができ
る。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や脱酸剤のような
反応促進剤や縮合剤の使用も考慮されてよい。

【００２６】以下、代表例を挙げてポルフィリン二量体
化合物（Ｉ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＸ
とＹが同種のポルフィリン二量体（すなわち無金属錯体
−無金属錯体化合物ならびに金属錯体−金属錯体化合
物）の場合には、ケトンまたはアルデヒド担持ポルフィ
リン誘導体またはその金属錯体にジカルボン酸ビスヒド
ラジド（例えば修酸ジヒドラジド、マロン酸ジヒドラジ
ド、アジピン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒドラジ
ド、テレフタル酸ジヒドラジド等）をＴＨＦなどの溶媒
中で適宜縮合剤（例えば酸、アルカリ等）を用いて反応
せしめて、これらビスヒドラゾンをスペーサーとした同
種のポルフィリン二量体（Ｉ）を一段階で得る。その具
体例としては以下のものを挙げることができる。

【００２７】（１）修酸−ビス（フォトプロトポルフィ
リン）ヒドラゾン（以下ＯＨＰ_２と言う） （２）マロン酸−ビス（フォトプロトポルフィリン）ヒ
ドラゾン（以下ＭＨＰ_２と言う） （３）アジピン酸−ビス（フォトプロトポルフィニル−
６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＡＨ
（Ｐ−Ａｓｐ）_２と言う］ （４）イソフタル酸−ビス（フォトプロトポルフィニル
−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ｍＰ
Ｈ（Ｐ−Ａｓｐ）_２と言う］ （５）テレフタル酸−ビス（フォトプロトポルフィニル
−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ｐＰ
Ｈ（Ｐ−Ａｓｐ）_２と言う］ （６）マロン酸−ビス（Ｍｎ−フォトプロトポルフィリ
ン）ヒドラゾン［以下ＭＨ（Ｍｎ−Ｐ）_２と言う］ （７）アジピン酸−ビス（Ｍｎ−フォトプロトポルフィ
ニル−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下
ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ａｓｐ）_２と言う］ （８）アジピン酸−ビス（Ｃｕ−フォトプロトポルフィ
ニル−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下
ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）_２と言う］ （９）アジピン酸−ビス（Ｚｎ−フォトプロトポルフィ
ニル−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下
ＡＨ（Ｚｎ−Ｐ−Ａｓｐ）_２と言う］ （１０）アジピン酸−ビス（スピログラフィス）ヒドラ
ゾン［以下ＡＨ（ＳＰ）_２と言う］ （１１）アジピン酸−ビス（スピログラフィニル−６、
７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＡＨ（ＳＰ
−Ａｓｐ）_２と言う］ （１２）アジピン酸−ビス（フェオホーバイド）ヒドラ
ゾン［以下ＡＨ（ＰＰＢ）_２と言う］ （１３）アジピン酸−ビス（ピロフェオホーバイジル−
６、７−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＡＨ
（ｐｙｒｏＰＰＢ−Ａｓｐ）_２と言う］

【００２８】一方、ＸとＹが異種のポルフィリン二量体
（すなわち無金属錯体−金属錯体化合物、同一の無金属
または金属錯体のポルフィリン二量体であってもＸとＹ
が異なる化合物）の場合には、まずケトンあるいはアル
デヒド担持化合物またはそれらの金属錯体を前記ジカル
ボン酸ビスヒドラジドにて溶媒中で適宜縮合剤を用いて
反応せしめ、ＸまたはＹどちらかが結合したモノヒドラ
ゾン体を得る。ついで、得られたモノ体にケトンあるい
はアルデヒド担持化合物またはそれらの金属錯体を前述
と同様に反応せしめて、異種のポルフィリン二量体
（Ｉ）を得る。その具体例としては以下のものを挙げる
ことができる。

【００２９】（１４）マロン酸−モノ（Ｍｎ−フォトプ
ロトポルフィリン）−モノ（フォトプロトポルフィリ
ン）ヒドラゾン［以下ＭＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ）と言う］ （１５）マロン酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポルフィ
リン）−モノ（フォトプロトポルフィリン）ヒドラゾン
［以下ＭＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ）と言う］ （１６）アジピン酸−モノ（Ｍｎ−フォトプロトポルフ
ィニル−６、７−ビスアスパラギン酸）−モノ（フォト
プロトポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒ
ドラゾン［以下ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａｓ
ｐ）と言う］ （１７）アジピン酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポルフ
ィニル−６、７−ビスアスパラギン酸）−モノ（フォト
プロトポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸）ヒ
ドラゾン［以下ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａｓ
ｐ）と言う］ （１８）アジピン酸−モノ（フォトプロトポルフィリ
ン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７−ビス
アスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＡＨ（Ｐ）（Ｐ−Ａ
ｓｐ）と言う］ （１９）アジピン酸−モノ（Ｍｎ−フォトプロトポルフ
ィリン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７−
ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＡＨ（Ｍｎ−
Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］ （２０）イソフタル酸−モノ（Ｍｎ−フォトプロトポル
フィリン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７
−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ｍＰＨ（Ｍｎ
−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］ （２１）テレフタル酸−モノ（Ｍｎ−フォトプロトポル
フィリン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７
−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ｐＰＨ（Ｍｎ
−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］ （２２）マロン酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポルフィ
リン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７−ビ
スアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＭＨ（Ｃｕ−Ｐ）
（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］ （２３）アジピン酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポルフ
ィリン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７−
ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ＡＨ（Ｃｕ−
Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］ （２４）イソフタル酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポル
フィリン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７
−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ｍＰＨ（Ｃｕ
−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］ （２５）テレフタル酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポル
フィリン）−モノ（フォトプロトポルフィニル−６、７
−ビスアスパラギン酸）ヒドラゾン［以下ｐＰＨ（Ｃｕ
−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）と言う］

【００３０】本発明によるポルフィリン誘導体の医薬品
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。

【００３１】本発明による薬剤はＰＤＤＴ用薬剤として
の必要充分な特性すなわち長燐光寿命場合によっては短
燐光寿命、無燐光蛍光性（蛍光のみで光反応がない）、
アルブミンに対する親和性、特定臓器特に癌に対する特
異的集積性、光反応性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶
性、純度などを充分満足しているものである。本発明に
よる薬剤の良好な水溶性は、高濃度溶液（５０ｍｇ／ｍ
ｌ）の製造を可能とした。一般に、ＰＤＤＴ用薬剤とし
て適用するためには本発明の薬剤を１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋ
ｇ体重の量、ＭＲＩ用薬剤としては１ｍｇ〜１０ｍｇ／
ｋｇ体重の量で投与するのが望ましい。

【００３２】

【作用】本発明にかかるポルフィリン二量体とその金属
錯体は、ポルフィリン骨格側鎖のケトンおよび／または
アルデヒド残基にスペーサーとしてビスヒドラゾン誘導
体を用いた点に化学構造上の特徴を有し、その結果種々
の生理学的もしくは薬理学的特性を発揮する。

【００３３】これらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体を二量体化することによっ
て正常組織からの排泄性を高めるとともに、光毒性の発
現を極力抑制するようデザインした誘導体が可能となっ
た。また、クロリン誘導体を利用することによって波長
がレッドシフトするので治療効果の深達度をはかること
ができた。これらの特性（癌親和性、無燐光蛍光性、無
光毒性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づき、
本発明のポルフィリン二量体とその金属錯体は特定の臓
器、特に癌や悪性腫瘍に対するＰＤＤＴ用またはＭＲＩ
用薬剤として有用である。

【００３４】以下実施例を挙げて説明する。なお、実施
例での収率はすべて出発原料であるＰ−Ｍｅやフェオホ
ーバイド（以下ＰＰＢと言う）から換算して求めた値で
ある。

【００３５】

【実施例】

実施例 １ ポルフィリンのアスパラギン酸誘導体化 特開平２−１３８２８０号および特開平４−５９７７９
号に掲げた方法により合成したＰ−Ｍｅ２ｇを用い、こ
れにピリジン５０ｍｌを加え溶解後、１０％苛性ソーダ
にて常法により加水分解した。加水分解液を２０％クエ
ン酸水溶液にて中和後クロロホルムで抽出した。抽出物
を減圧濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより再沈殿
後、フォトプロトポルフィリン（以下Ｐと言う）１．７
５ｇを得た。（エステルのケン化） 得られたＰの全量をテトラヒドロフランに溶解しジシク
ロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）にて常法によりＰ−ＤＣ
ＨＡ塩（２．０ｇ）とした。本ＤＣＨＡ塩をクロロホル
ム１５０ｍｌに溶解し、アスパラギン酸 ジメチルエス
テル（ＡｓｐＭｅ）塩酸塩２ｇを加え、撹拌下に水溶性
カルボジイミド（ＷＳＣ）２ｇを徐々に加えて１．５時
間反応せしめた。反応後（ＴＬＣにて反応終末点を確
認）、反応液を水洗分液後、クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られた濃縮物を酢酸エチル−エーテル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿および再結晶化を繰り返し行い、暗緑
色結晶のフォトプロトポルフィニル−６、７−ビスアス
パラギン酸 テトラメチルエステル（以下Ｐ−ＡｓｐＭ
ｅと言う）を得た。（１．２ｇ、収率４２．４％）

【００３６】実施例 ２ ポルフィリン化合物のＭｎ金属錯体化 特開平２−１３８２８０号および特開平４−５９７７９
号に掲げた方法を改良して合成した。Ｐ−Ｍｅ３ｇおよ
び実施例１で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ１００ｍｇをそれ
ぞれ酢酸に溶解し、酢酸マンガンを加えて５０℃に加温
し、撹拌下２時間反応させた。反応後、反応液に０．９
％生理食塩水を加え沈殿物を別々に得た。得られた沈殿
物を水洗乾燥後、メタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにより再沈殿を繰り返し、暗褐色結晶のＭｎ−フォト
プロトポルフィリン ジメチルエステル（以下Ｍｎ−Ｐ
−Ｍｅと言う）およびＭｎ−フォトポルフィニル−６、
７−ビスアスパラギン酸 テトラメチルエステル（以下
Ｍｎ−Ｐ−ＡｓｐＭｅと言う）を別々に得た。（２．８
ｇおよび９０ｍｇ、収率８１．８％および３４．７％）

【００３７】実施例 ３ ポルフィリン化合物のＣｕ金属錯体化 特開平２−１３８２８０号および実施例１に掲げた方法
を改良して合成した。Ｐ−Ｍｅｌｇおよび実施例１で得
られたＰ−ＡｓｐＭｅ１５０ｍｇをそれぞれ別々にクロ
ロホルム−メタノール（２：１ｖ／ｖ）に溶解し、酢酸
銅を加えて室温で撹拌下３０分間反応させた。反応後
（鮮緑色）、それぞれの反応液にクロロホルムを加え
０．９％生理食塩水で洗浄し、クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて
再沈殿を繰り返し、暗緑色結晶のＣｕ−フォトプロトポ
ルフィリン ジメチルエステル（以下Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅと
言う）およびＣｕ−フォトポルフィニル−６、７−ビス
アスパラギン酸 テトラメチルエステル（以下Ｃｕ−Ｐ
−ＡｓｐＭｅと言う）を別々に得た。（１ｇおよび１３
０ｍｇ、収率９１．０％および３４．４％）

【００３８】実施例 ４ モノマー体の合成 Ｐ−Ｍｅ５００ｍｇにテトラヒドロフラン１５０ｍｌを
加え、室温撹拌下に１％マロン酸ジヒドラジド（以下Ｍ
Ｈと言う）水溶液５０ｍｌを滴下し２４時間反応させ
た。反応後（ＴＬＣにてＲｆ値の移動を確認）、反応液
を酢酸エチルにて抽出し、水洗乾燥減圧濃縮した。得ら
れた濃縮物（４００ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）
および（１：１）溶出画分を集め溶媒を留去した。それ
ぞれの残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより再結晶化
し、黒褐色結晶のダイマー体ＭＨＰ_２（２）のテトラメ
チルエステルおよびモノマー体マロン酸−モノ（フォト
プロトポルフィリン ジメチルエステル）ヒドラゾン
［以下ＭＨ（Ｐ−Ｍｅ）と言う］を別々に得た。（５０
ｍｇおよび１２０ｍｇ、収率４．６％および２０．３
％）

【００３９】実施例 ５ 二段階法による同種二量体の合成 実施例４で得られたＭＨ（Ｐ−Ｍｅ）８０ｍｇをテトラ
ヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温撹拌下にＰ−Ｍｅ
１００ｍｇおよび酢酸０．２ｍｌを加えて２週間反応さ
せた。反応後、反応液を水洗後クロロホルム抽出し溶媒
を留去後、酢酸エチル−メタノールにて再結晶化を行
い、目的とするダイマー体ＭＨＰ_２（２）のテトラメチ
ルエステルを得た。（１００ｍｇ，収率１３．９％）

【００４０】実施例 ６ 一段階法による同種二量体の合成 実施例１で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ１００ｍｇをテトラ
ヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、室温撹拌下にアジピン
酸ジヒドラジド（以下ＡＨと言う）を加え５日間反応さ
せた。反応後、反応液を水洗し、クロロホルム抽出し溶
媒を留去後、テトラヒドロフラン−酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンおよびメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンに
て再沈殿を繰り返し、黒褐色結晶のダイマー体ＡＨ（Ｐ
−Ａｓｐ）_２（３）のオクタメチルエステルを得た。
（５０ｍｇ，収率９．８％）

【００４１】実施例 ７ 実施例１で得られたＰ−ＡｓｐＭｅを各５０ｍｇ別々に
採り、テトラヒドロフラン１０ｍｌと酢酸０．１ｍｌで
それぞれを溶解し、室温撹拌下にイソフタル酸ジヒドラ
ジド（以下ｍＰＨと言う）およびテレフタル酸ジヒドラ
ジド（以下ｐＰＨと言う）を各々に２０ｍｇ加えて２週
間反応させた。反応後、それぞれの反応液を実施例６と
同様に操作して後処理し、暗緑褐色結晶のダイマー体ｍ
ＰＨ（Ｐ−Ａｓｐ）_２（４）およびｐＰＨ（Ｐ−Ａｓ
ｐ）_２（５）のオクタメチルエステルを別々に得た。
（３０ｍｇおよび３０ｍｇ、収率２１．２％および２
１．２％）

【００４２】実施例 ８ 同種金属錯体の二量体化 実施例２で得られたＭｎ−Ｐ−Ｍｅ１００ｍｇとＭｎ−
Ｐ−ＡｓｐＭｅ１４０ｍｇをそれぞれ別々に採り、前者
にはテトラヒドロフラン１０ｍｌとＭＨ１０ｍｇ、後者
にはテトラヒドロフラン４０ｍｌと酢酸０．５ｍｌ、Ａ
Ｈ５０ｍｇを加え、室温撹拌下に１週間反応させた。反
応後、それぞれの反応液を前者の場合には実施例６、後
者の場合には実施例５と同様に操作して後処理し、黒褐
色結晶のダイマー錯体ＭＨ（Ｍｎ−Ｐ）_２（６）とＡＨ
（Ｍｎ−Ｐ−Ａｓｐ）_２（７）のオクタメチルエステル
を別々に得た。（７０ｍｇと７０ｍｇ、収率２６．８％
と８．１％）

【００４３】実施例 ９ 二量体の同種金属錯体化 実施例６で得られた（３）のメチルエステル体を各５０
ｍｇ別々に採り、これらをクロロホルム−メタノールに
て溶解後、それぞれに酢酸銅および酢酸亜鉛を５０ｍｇ
加えて室温撹拌下に１時間反応させた。反応後（反応液
の色調およびＴＬＣにて確認）、それぞれの反応液を実
施例３と同様に操作して後処理し、暗緑褐色結晶のダイ
マー錯体ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）_２（８）とＡＨ（Ｚ
ｎ−Ｐ−Ａｓｐ）_２（９）のオクタメチルエステルを別
々に得た。（５０ｍｇと４５ｍｇ、収率９．２％と７．
０％）

【００４４】実施例 １０ スピログラフィス ジメチルエステル（以下ＳＰ−Ｍｅ
と言う）およびピロフェオホーバイジル−７−アスパラ
ギン酸 ジメチルエステル（以下ｐｙｒｏＰＰＢ−Ａｓ
ｐＭｅと言う）をそれぞれ別々に１００ｍｇ採り、以下
それぞれを実施例６と同様に操作して後処理し、褐色結
晶のダイマー体ＡＨ（ＳＰ）_２（１０）とＡＨ（ｐｙｒ
ｏＰＰＢ−Ａｓｐ）_２（１３）のテトラメチルエステル
をそれぞれ別々に得た。（５０ｍｇと４５ｍｇ、収率２
２．０％と１６．７％）

【００４５】実施例 １１ モノマー金属錯体の合成 実施例２で得たＭｎ−Ｐ−Ｍｅ３００ｍｇおよび実施例
３で得たＣｕ−Ｐ−Ｍｅ２００ｍｇを別々に採り、前者
にはテトラヒドロフラン９０ｍｌと６％ＭＨ水溶液１０
ｍｌを、後者にはテトラヒドロフラン１５ｍｌと２％Ｍ
Ｈ水溶液１０ｍｌを、加え室温撹拌下に３日間反応せし
めた。以下それぞれを実施例４と同様に操作してピリジ
ン−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより再沈殿、再結晶化
を行い、モノマー金属錯体マロン酸−モノ（Ｍｎ−フォ
トプロトポルフィリン ジメチルエステル）ヒドラゾン
［以下ＭＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ｍｅと言う］とマロン酸−モノ
（Ｃｕ−フォトプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル）ヒドラゾン［以下ＭＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）と言う］
を別々に得た。（２５０ｍｇと１１０ｍｇ、収率５８．
７％と４２．９％）

【００４６】実施例 １２ 無金属−金属錯体における異種二量体の合成 実施例１１で得られたＭＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ｍｅ）およびＭ
Ｈ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）を各１００ｍｇ別々に採り、テト
ラヒドロフラン５０ｍｌと酢酸０．５ｍｌでそれぞれを
溶解し、室温撹拌下に各々にＰ−Ｍｅ１５０ｍｇを加え
て３日間反応させた。反応後（ＴＬＣ、ＵＶにて確
認）、それぞれの反応液を酢酸エチルにて抽出し溶媒を
留去後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンおよびメタノール−
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより再沈殿、再結晶を繰り
返し、異種ダイマー体ＭＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ）（１４）
とＭＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ）（１５）のテトラメチルエス
テルを別々に得た。（５０ｍｇと４５ｍｇ、収率１６．
９％と１５．２％）

【００４７】実施例 １３ 実施例２で得たＭｎ−Ｐ−ＡｓｐＭｅ３００ｍｇおよび
実施例３で得たＣｕ−Ｐ−ＡｓｐＭｅ１３０ｍｇをそれ
ぞれ別々に採り、前者にはテトラヒドロフラン５０ｍｌ
および酢酸１０ｍｌを、後者にはテトラヒドロフラン２
０ｍｌおよび酢酸０．２ｍｌを加え溶解し、２０％ＡＨ
水溶液１０ｍｌを滴下し室温撹拌下に２時間反応せしめ
た。以下それぞれを実施例４と同様に操作してメタノー
ル−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿、再結晶化を
行い、それぞれのモノマー金属錯体アジピン酸−モノ
（Ｍｎ−フォトプロトポルフィニル−６、７−ビスアス
パラギン酸 テトラメチルエステル）ヒドラゾン［以下
ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−ＡｓｐＭｅ）と言う］とアジピン酸−
モノ（Ｃｕ−フォトプロトポルフィニル−６、７−ビス
アスパラギン酸 テトラメチルエステル）ヒドラゾン
［以下ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−ＡｓｐＭｅ）と言う］を別々に
得た。（２００ｍｇと２０ｍｇ、収率１９．９％と４．
５％）

【００４８】実施例 １４ 実施例１３で得られたＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−ＡｓｐＭｅ）５
０ｍｇにテトラヒドロフラン３０ｍｌおよび酢酸０．５
ｍｌ、Ｐ−ＡｓｐＭｅ５０ｍｇを、そしてＡＨ（Ｃｕ−
Ｐ−ＡｓｐＭｅ）２０ｍｇにテトラヒドロフラン１５ｍ
ｌ、酢酸０．５ｍｌおよびＰ−ＡｓｐＭｅ３０ｍｇを加
えて室温撹拌下に２４時間反応させた。反応後、それぞ
れの反応液をクロロホルムにて抽出し０．９％生理食塩
水で洗浄後溶媒を留去し、メタノール−酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンおよびメタノール−酢酸エチルにより再沈殿
ならびに再結晶を繰り返し、異種のダイマー体ＡＨ（Ｍ
ｎ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１６）およびＡＨ
（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１７）のオクタ
メチルエステルを別々に得た。（７０ｍｇと３５ｍｇ、
収率１５．８％と４．４％）

【００４９】実施例 １５ ポルフィリン側鎖の違いにおける異種二量体の合成 Ｐ−Ｍｅ５００ｍｇにテトラヒドロフラン１００ｍｌお
よび１％ＡＨ水溶液１００ｍｌを加えて室温撹拌下に２
４時間反応させた。反応後、反応液を水洗しクロロホル
ムにて抽出し溶媒を留去後、メタノール−酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンにて数回再結晶化を行い、モノマー体アジ
ピン酸−モノ（フォトプロトポルフィリン ジメチルエ
ステル）ヒドラゾン［以下ＡＨ（Ｐ−Ｍｅ）と言う］を
得た。（３６０ｍｇ、収率５７．６％）ついで、得られ
た本モノマー体１５０ｍｇをテトラヒドロフラン５０ｍ
ｌに溶解しこれにＰ−ＡｓｐＭｅ１５０ｍｇおよび酢酸
０．２ｍｌを加えて４８時間室温撹拌下に反応させた。
以下実施例６と同様に操作して後処理後、メタノール−
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンおよびクロロホルムーメタノ
ールにて再沈殿、再結晶化を行い、異種ダイマー体ＡＨ
（Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１８）のヘキサメチルエステル
を得た。（１１０ｍｇ、収率２０．０％）

【００５０】実施例 １６ ポルフィリン側鎖および金属の違いにおける異種二量体
の合成 実施例２で得られたＭｎ−Ｐ−Ｍｅ２００ｍｇにテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌおよび１０％ＡＨ水溶液１０ｍｌ
を加えて室温撹拌下に２４時間反応させた。反応後、反
応液を実施例１５と同様に操作後処理して、モノマー体
アジピン酸−モノ（Ｍｎ−フォトプロトポルフィリン
ジメチルエステル）ヒドラゾン［以下ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−
Ｍｅ）と言う］を得た。（２００ｍｇ、収率６７．１
％）ついで、得られた本モノマー体１００ｍｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌおよび酢酸０．２ｍｌに溶解し、
これにＰ−ＡｓｐＭｅ１００ｍｇを加えて、以下実施例
６と同様に操作して後処理後、異種ダイマー体ＡＨ（Ｍ
ｎ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１９）のヘキサメチルエステ
ルを得た。（１００ｍｇ、収率３３．６％）

【００５１】実施例 １７ Ｍｎ−Ｐ−Ｍｅモノマー誘導体の合成 実施例２で得られたＭｎ−Ｐ−Ｍｅ１５０ｍｇを２組採
り、一方にはテトラヒドロフラン７．５ｍｌを加えて溶
解し１０％ｍＰＨ水溶液を滴下し、他方にはテトラヒド
ロフラン１５ｍｌおよび５０％酢酸水溶液１５ｍｌにて
溶解しｐＰＨ７５０ｍｇを加えて、それぞれ別々に室温
撹拌下に１時間反応させた。反応後、前者の反応液は実
施例６と同様に操作し酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再
沈殿精製して、モノマー体イソフタル酸−モノ（Ｍｎ−
フォトプロトポルフィリン ジメチルエステル）ヒドラ
ジド［以下ｍＰＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ｍｅ）と言う］を得た。
（１２０ｍｇ、収率５２．４％）他方、後者を反応液は
実施例３と同様に操作しメタノール−テトラヒドロフラ
ン−クロロホルム−酢酸エチルにて再沈殿を繰り返し、
モノマー体テレフタル酸−モノ（Ｍｎ−フォトプロトポ
ルフィリン ジメチルエステル）ヒドラジド［以下ｐＰ
Ｈ（Ｍｎ−Ｐ−Ｍｅ）と言う］を得た。（１５０ｍｇ、
収率６５．６％）

【００５２】実施例 １８ 実施例１７で得られたモノマーＭｎ錯体ｍＰＨ（Ｍｎ−
ｐ−Ｍｅ）１００ｍｇおよびｐＰＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ｍｅ）
１５０ｍｇをそれぞれ別々に採り、一方はテトラヒドロ
フラン４０ｍｌおよび酢酸０．２ｍｌで溶解し実施例１
で得られたＰ−ＡｓｐＭｅ１２０ｍｇを加え、他方はテ
トラヒドロフラン５０ｍｌおよび酢酸０．３ｍｌで溶解
しＰ−ＡｓｐＭｅ１７０ｍｇを加え、室温撹拌下に２４
時間反応させた。前者については反応後、反応液を実施
例６と同様に操作し後処理後、テトラヒドロフラン−酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンおよびメタノール−酢酸エチル
ーｎ−ヘキサンにより再沈殿、再結晶を繰り返し、異種
ダイマー体ｍＰＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２０）
のヘキサメチルエステルを得た。（８０ｍｇ、収率２
１．２％） 他方後者については、反応後前述の（２０）の誘導体の
場合と同様に操作して粗ｐＰＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓ
ｐ）のヘキサメチルエステルを得た。（２００ｍｇ、収
率４４．３％）得られたエステル体を引き続きそのまま
ピリジン−苛性ソーダ水溶液中常法により加水分解後、
中圧逆層カラムクロマトグラフィー（オクタデシルシリ
カゲル）に付しメタノール−水（４：１）画分を集め、
溶媒を減圧留去後、ピリジン−メタノールにて再結晶化
を行い、異種ダイマー体ｐＰＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓ
ｐ）（２１）を得た。（８．８ｍｇ、収率２．１％）

【００５３】実施例 １９ Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅモノマー誘導体の合成 実施例３で得られたＣｕ−Ｐ−Ｍｅ２００ｍｇを採り、
テトラヒドロフラン１５ｍｌおよび１０％ＭＨ水溶液１
０ｍｌを加えて２４時間、Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ２００ｍｇ
に、テトラヒドロフラン１５ｍｌおよび１０％ＡＨ水溶
液１０ｍｌを加えて２４時間、Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅｌ５０ｍ
ｇに、テトラヒドロフラン２２ｍｌ、メタノール−水混
液１５ｍｌ、酢酸０．５ｍｌおよびｍＰＨ７５０ｍｇを
加えて５分間、ならびにＣｕ−Ｐ−Ｍｅ１５０ｍｇに、
テトラヒドロフラン４０ｍｌ、酢酸２０ｍｌおよびｐＰ
Ｈｌｇを加えて１時間、それぞれの４組を室温撹拌下に
反応させた。反応後、それら４組の反応液それぞれにク
ロロホルムを加え水洗し溶媒を留去後、メタノール−酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン、クロロホルム−酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル−ｎ−ヘキサン等で再沈
殿、再結晶化を繰り返し行い、４種のモノマーＣｕ錯体
４種すなわちマロン酸−、アジピン酸−、イソフタル酸
−およびテレフタル酸−モノ（Ｃｕ−フォトプロトポル
フィリン ジメチルエステル）ヒドラゾン誘導体［以下
ＭＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）、ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）、ｍ
ＰＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）およびｐＰＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍ
ｅ）と言う］を別々に得た。（１１０ｍｇ、１６０ｍ
ｇ、１４０ｍｇ、および７０ｍｇ、収率４２．９％、５
９．３％、６７．５％および３３．８％）

【００５４】実施例 ２０ 実施例１９で得られたモノマーＣｕ錯体各４種［ＭＨ
（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）１００ｍｇ、ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍ
ｅ）１００ｍｇ、ｍＰＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）１００ｍｇ
およびｐＰＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ｍｅ）５０ｍｇ］をそれぞれ
別々に採り、前２者にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、酢
酸０．２ｍｌならびにＰ−ＡｓｐＭｅ１１０ｍｇを、後
２者にテトラヒドロフラン４０ｍｌ、酢酸０．２ｍｌな
らびにＰ−ＡｓｐＭｅｌ２０ｍｇおよびテトラヒドロフ
ラン３０ｍｌ、酢酸０．２ｍｌならびにＰ−ＡｓｐＭｅ
７０ｍｇを、加えて溶解し、室温２４時間攪拌下に反応
させた。反応後、それぞれ４組の反応液を以下実施例１
８と同様に操作して後処理し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン、クロロホルム−ｎ−ヘキサンおよびテトラヒドロフ
ラン−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿、再結晶を
繰り返し行い、４種の異種ダイマー体ＭＨ（Ｃｕ−Ｐ）
（Ｐ−Ａｓｐ）（２２）、ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓ
ｐ）（２３）、ｍＰＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２
４）およびｐＰＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２５）
のヘキサメチルエステル体を得た。（１１０ｍｇ、９０
ｍｇ、３０ｍｇおよび６０ｍｇ、収率２２．７％、２
６．３％、１０．１％および４２．６％）

【００５５】実施例 ２１ 二量体の加水分解 実施例５で得られたＭＨ（Ｐ−Ｍｅ）_２（２）を常法に
よりピリジン中１０％苛性ソーダにて加水分解し、２０
％クエン酸で中和後合成吸着剤に吸着し、水洗後、メタ
ノールにて溶出した。溶出液を減圧濃縮乾燥後、メタノ
ール−酢酸エチルにより再結晶化を行い、同種のダイマ
ー体であるＭＨＰ_２（２）を得た。（加水分解による収
率は８５．０％であった。） 以下他の二量体の加水分解はこれと同様に操作し後処理
を行い、同種のダイマー体であるＯＨＰ_２（１）、ＡＨ
（Ｐ−Ａｓｐ）_２（３）、ｍＰＨ（Ｐ−Ａｓｐ）
_２（４）、ｐＰＨ（Ｐ−Ａｓｐ）_２（５）、ＭＨ（Ｍｎ
−Ｐ）_２（６）、ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ａｓｐ）_２（７）、
ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）_２（８）、ＡＨ（Ｚｎ−Ｐ−
Ａｓｐ）_２（９）、ＡＨ（ＳＰ）_２（１０）、ＡＨ（Ｓ
Ｐ−Ａｓｐ）_２（１１）、ＡＨ（ＰＰＢ）_２（１２）お
よびＡＨ（ｐｙｒｏＰＰＢ−Ａｓｐ）_２（１３）をそれ
ぞれ得た。（これら加水分解による収率は８０〜９５％
であった。） また、異種の二量体も先と同様に加水分解処理して異種
のダイマー体であるＭＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ）（１４）、
ＭＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ）（１５）、ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ａ
ｓｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１６）、ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓ
ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１７）、ＡＨ（Ｐ）（Ｐ−Ａｓ
ｐ）（１８）、ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１
９）、ｍＰＨ（Ｍｎ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２０）、Ｍ
Ｈ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２２）、ＡＨ（Ｃｕ−
Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２３）、ｍＰＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ
−Ａｓｐ）（２４）およびｐＰＨ（Ｃｕ−Ｐ）（Ｐ−Ａ
ｓｐ）（２５）をそれぞれ得た。（これら加水分解によ
る収率は８０〜９５％であった。）

【００５６】実施例 ２２ 摘出器官でのレーザー照射（励起蛍光スペクトル） ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した１４〜２１日
目のゴールデンハムスター（１群五匹）にリン酸緩衝液
（１ｍｌ）にて希釈した５ｍｇの被験薬剤ｍＰＨ（Ｍｎ
−Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（２０）を静注後、癌を含む各臓
器を摘出し、得られた各器官にＮ_２−ｐｕｌｓｅｄ ｌ
ａｓｅｒ（Ｎ_２、３３７ｎｍ、２ｎｓ、４００〜１００
０ｎｍ）を照射し、励起蛍光スペクトルを測定し、４７
０ｎｍのＮＡＤＨのピーク波長を基準として ６００〜
９００ｎｍの波長を検討した。（Ｎ_２−ＰＬＳ測定） 以下同様にして得られた結果（癌／各臓器 比）を表２
に示す。表２は薬剤投与６時間後に摘出した各器官の各
励起蛍光スペクトルを測定し、４７０ｎｍのピーク波長
を基準１として６００〜９００ｎｍでのピーク波長を算
出した値を示す。なお、同種のダイマ−Ｍｎ錯体（例え
ば化合物６や７）は蛍光が無くＮ_２−ＰＬＳ測定ができ
なかった。

【００５７】

【表２】

【００５８】実施例 ２３ ダンシルメチオニンを用いる光増感酸化反応の評価 基質（ダンシルメチオニン）１０μＭをクロロホルム１
ｍｌに溶解し、前記実施例で得られた増感剤０．１μＭ
を加え、攪拌下にＣｏｌｄ Ｓｐｏｔ ＰＩＣＬ−ＳＸ
（Ｎｉｐｐｏｎ Ｐ．Ｉ．Ｃｏ．Ｌｔｄ）（ハロゲンラ
ンプ、１５０Ｗ、８０，０００Ｌｕｘ）で照射した。光
照射１分毎に反応液をＴＬＣ板（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０Ｆ_２５４）にスポットし、クロロホルム−メタノー
ル（３：２）で展開後、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）でダ
ンシルメチオニンとその酸化生成物（ダンシルメチオニ
ン スルホキシド）をチェックした。ＴＬＣ板上でダン
シルメチオニンが完全に消失した時間を反応終了時間と
し、各増感剤の光酸化反応の強弱を比較検討した。その
結果を図１および表３に示す。なお、図１中縦軸はＲｆ
を横軸は時間（分）を示し、Ｒｆ値０．７９はダンシル
メチオニン、０．４３はダンシルメチオニン スルホキ
シドのスポットである。また、表３の数値は反応完了時
間を分で示し、この値（分）が小さければ小さいほど光
酸化反応が強いことを意味する。

【００５９】

【表３】

【００６０】実施例 ２４ 質量分析 ＦＡＢ質量分析法により本誘導体の質量を測定した。そ
の測定結果の代表例として、ＭＨＰ_２（２）、ＭＨ（Ｍ
ｎ−Ｐ）_２（６）、ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａ
ｓｐ）（１６）およびＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−
Ａｓｐ）（１７）のメチルエステル体のＦＡＢ質量分析
スペクトルを図２、図３、図４および図５に示す。

【００６１】実施例 ２５ 紫外線吸収スペクトル分析（アルブミンテスト） ポルフィリン化合物はアルブミン溶液中で、二単量体あ
るいは多量体を形成することが知られている。この性質
はアルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸
収値の移動または吸光係数の変動がみられることで判か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調製した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン最終濃度
を０．９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３
３、０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３
５０〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液の
かわりに生理食塩水およびメタノール溶液中でも同様に
測定した。これらの測定結果を表４に示す。その代表例
として、ＡＨ（Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１８）の紫外線吸
収スペクトルを図６および図７に示す。

【００６２】

【表４】

【００６３】

【発明の効果】本発明のあるポルフィリン誘導体は癌細
胞への集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに
癌細胞の破壊作用を有し、またある誘導体は無燐光性あ
るいは無燐光無蛍光性を有し、しかも正常細胞に対して
毒性を発現することがないことから目的に応じて化合物
が対応できるので、癌治療薬あるいは癌診断薬として究
めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＡＨ（Ｐ−Ａｓｐ）_２（３）オクタメチルエス
テルを増感剤として用いた薄層クロマトグラムを示す図
である。

【図２】ＭＨＰ_２（２）テトラメチルエステル（Ｃ_７５
Ｈ_８０Ｎ_１２Ｏ_１２、１３４０．６）の質量分析スペク
トル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）を示す図である。

【図３】ＭＨ（Ｍｎ−Ｐ）_２（６）テトラメチルエステ
ル（Ｃ_７５Ｈ_８２Ｎ_１２Ｏ_１６Ｍｎ_２、１５１６．４）
の質量分析スペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）を示す図であ
る。

【図４】ＡＨ（Ｍｎ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１
６）オクタメチルエステル（Ｃ_９８Ｈ_１１５Ｎ_１６Ｏ
_２６Ｍｎ、１９８６．８）の質量分析スペクトル（ＦＡ
Ｂ−ＮＢＡ）を示す図である

【図５】ＡＨ（Ｃｕ−Ｐ−Ａｓｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１
７）オクタメチルエステル（Ｃ_９８Ｈ_１１２Ｎ_１６Ｏ
_２４Ｃｕ、１９５９．７）の質量分析スペクトル（ＦＡ
Ｂ−ＮＢＡ）を示す図である

【図６】ＡＨ（Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１８）の紫外線吸
収スペクトルを示す図である。

【図７】ＡＨ（Ｐ）（Ｐ−Ａｓｐ）（１８）の紫外線吸
収スペクトルを示す図である。

【符号の説明】

１ ポルフィリン溶液と生理食塩水の混液 （アルブミン濃度０％） ２ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．００１１％） ３ ポルフィリン溶液とアルプミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．００３３％） ４ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．０１％） ５ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．０３％） ６ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．０９％） ７ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．９％） ８ ポルフィリン溶液とメタノールの混液

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 （Ｉ） 化１ ［式中、Ａは（ＣＨ_２）_ｎまたはフェニレン基、ｎは０
   〜８、Ｘ、Ｙは化２、化３または化４で示すポルフィリ
   ンあるいは金属ポルフィリン（但し式中、Ｒ_１、Ｒ_２は
   それぞれＯＨまたはアミノ酸から水素を除いた残基、Ｒ
   _３はＨまたはＣＯＯＣＨ_３、Ｍは２Ｈ、Ｍｎ、Ｃｕまた
   はＺｎを示す）側鎖のケトンまたはアルデヒドから酸素
   を除いた残基］で示されるポルフィリン二量体またはそ
   れらの金属錯体。（但し式中、ポルフィリン骨格側鎖の
   Ｚは化１との結合部位を示す。またポルフィリン骨格の
   ４つのピロール環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそ
   れぞれ入れ替わった位置異性体も含む。） 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】
2. 【請求項２】 請求項１記載のポルフィリンおよび金属
   ポルフィリン化合物からなる光物理化学的診断用および
   ／または治療用増感剤。
3. 【請求項３】 癌の診断および／または治療に使用され
   る請求項２記載の光物理化学用増感剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載のＭｎ金属ポルフィリン化
   合物からなる核磁気共鳴用造影剤。
5. 【請求項５】 癌のイメージングに使用される請求項４
   記載の核磁気共鳴用診断剤。