JP3191223B2 - ポルフィリン誘導体とその用途 - Google Patents
ポルフィリン誘導体とその用途Info
- Publication number
- JP3191223B2 JP3191223B2 JP32359791A JP32359791A JP3191223B2 JP 3191223 B2 JP3191223 B2 JP 3191223B2 JP 32359791 A JP32359791 A JP 32359791A JP 32359791 A JP32359791 A JP 32359791A JP 3191223 B2 JP3191223 B2 JP 3191223B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- added
- chloroform
- reaction
- solution
- porphyrin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポルフィリン誘導体と
その用途、特に新規なポルフィリンを有効成分とする光
物理化学的診断用および治療用の増感剤および／または
光物理化学による癌の診断および治療に用いる薬剤に関
する。
その用途、特に新規なポルフィリンを有効成分とする光
物理化学的診断用および治療用の増感剤および／または
光物理化学による癌の診断および治療に用いる薬剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】癌の新しい治療法として光物理化学的診
断治療（ＰＤＴ）が行われている。これはある種のポル
フィリン化合物を静脈注射などの方法により投与し、癌
組織に保持させた後、レーザー光を照射して癌組織のみ
を選択的に破壊するというものである。ＰＤＴは、ポル
フィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べて
長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質を
利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以上
の人々がＰＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けており、癌
治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＴにより良好
な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、皮膚癌、
食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に渡ってい
る。
断治療（ＰＤＴ）が行われている。これはある種のポル
フィリン化合物を静脈注射などの方法により投与し、癌
組織に保持させた後、レーザー光を照射して癌組織のみ
を選択的に破壊するというものである。ＰＤＴは、ポル
フィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べて
長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質を
利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以上
の人々がＰＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けており、癌
治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＴにより良好
な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、皮膚癌、
食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に渡ってい
る。
【０００３】現在ＰＤＴに使用されている薬剤は主とし
てヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびそのエー
テル体および／またはエステル体の二量体である。ＨＰ
Ｄはヘマトポルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに
０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して得られる混合物で
ある。二量体はＨＰＤの疎水性の高い成分を主として含
んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり活性成分
が不明である。また成分比が一定でないために治療効果
が極めて不安定である。
てヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびそのエー
テル体および／またはエステル体の二量体である。ＨＰ
Ｄはヘマトポルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに
０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して得られる混合物で
ある。二量体はＨＰＤの疎水性の高い成分を主として含
んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり活性成分
が不明である。また成分比が一定でないために治療効果
が極めて不安定である。
【０００４】クロリン誘導体が特開平１−２５０３８１
号、昭６３−２９０８８１号、昭６２−５９８６号、昭
６２−５９８５号、昭６２−５９２４号、昭６２−５９
１２号、昭５８−９８１号および昭５７−１８５２２０
号に、ポルフィリンダイマー誘導体が米国特許４６４９
１５１号（１９８７）、特開昭６２−６３５８６号およ
び昭６０−５００１３２号に、ポルフィリン金属錯体が
特開平１−２２１３８２号、昭６３−１０４９８７号お
よび昭５７−３１６８８号に開示されている。我々も種
々検討し、クロリン誘導体を特開昭６１−７２７９号お
よび昭６０−９２２８７号に、ポルフィリン金属錯体を
特開平２−１３８２８０号、平２−７６８８１号、昭６
２−１８２６６３号、昭６２−１７４０７９号および昭
６１−８３１８５号に、バクテリオクロリン誘導体を特
開昭６３−１９６５８６号に開示してきた。しかしなが
ら、ＰＤＴ用の増感剤として用いるには上記化合物では
合成、安定性、水溶性の面において実用化が困難であっ
た。
号、昭６３−２９０８８１号、昭６２−５９８６号、昭
６２−５９８５号、昭６２−５９２４号、昭６２−５９
１２号、昭５８−９８１号および昭５７−１８５２２０
号に、ポルフィリンダイマー誘導体が米国特許４６４９
１５１号（１９８７）、特開昭６２−６３５８６号およ
び昭６０−５００１３２号に、ポルフィリン金属錯体が
特開平１−２２１３８２号、昭６３−１０４９８７号お
よび昭５７−３１６８８号に開示されている。我々も種
々検討し、クロリン誘導体を特開昭６１−７２７９号お
よび昭６０−９２２８７号に、ポルフィリン金属錯体を
特開平２−１３８２８０号、平２−７６８８１号、昭６
２−１８２６６３号、昭６２−１７４０７９号および昭
６１−８３１８５号に、バクテリオクロリン誘導体を特
開昭６３−１９６５８６号に開示してきた。しかしなが
ら、ＰＤＴ用の増感剤として用いるには上記化合物では
合成、安定性、水溶性の面において実用化が困難であっ
た。
【０００５】またＰＤＴに使われるレーザー光の組織透
過性の問題もある。ＨＰＤやその二量体は最大吸収波長
が６３０ｎｍであり、モル吸光係数も３０００と低い。
６３０ｎｍの光では組織透過性が悪く、ＰＤＴの治療効
果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定されてしまっている。
過性の問題もある。ＨＰＤやその二量体は最大吸収波長
が６３０ｎｍであり、モル吸光係数も３０００と低い。
６３０ｎｍの光では組織透過性が悪く、ＰＤＴの治療効
果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定されてしまっている。
【０００６】一方レーザー装置の方にも問題がある。現
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。最近注目を集めているチタ
ンサファイアレーザーを用いれば運用がかなり簡単にな
る。しかしこのレーザーを用いると６７０ｎｍ以上６０
０ｎｍ以下の吸収波長に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収
波長を持つＨＰＤやその二量体に適用できない。
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。最近注目を集めているチタ
ンサファイアレーザーを用いれば運用がかなり簡単にな
る。しかしこのレーザーを用いると６７０ｎｍ以上６０
０ｎｍ以下の吸収波長に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収
波長を持つＨＰＤやその二量体に適用できない。
【０００７】更に薬剤の副作用として一時的な光過敏症
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびその二量体は正常組織からの排出速度
が遅いので長いときには６週間以上も光過敏症が残るこ
ともある。現在使用されている薬剤はこうした多くの問
題点を抱えておりＨＰＤおよびその二量体に代わる新し
い薬剤の開発が強く望まれている。そこで上記薬剤が持
つ欠点を克服するものとして単一化合物でありかつより
長波長領域（６５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物
が第２世代の薬物として提案されている。現在フタロシ
アニンなどのアザポルフィリン類、クロリン・バクテリ
オクロリンなどのポルフィリン類、テキサフィリンなど
の環拡張型ポルフィリン類などさまざまな化合物がＨＰ
Ｄやその二量体に代わる薬剤として研究されている。
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびその二量体は正常組織からの排出速度
が遅いので長いときには６週間以上も光過敏症が残るこ
ともある。現在使用されている薬剤はこうした多くの問
題点を抱えておりＨＰＤおよびその二量体に代わる新し
い薬剤の開発が強く望まれている。そこで上記薬剤が持
つ欠点を克服するものとして単一化合物でありかつより
長波長領域（６５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物
が第２世代の薬物として提案されている。現在フタロシ
アニンなどのアザポルフィリン類、クロリン・バクテリ
オクロリンなどのポルフィリン類、テキサフィリンなど
の環拡張型ポルフィリン類などさまざまな化合物がＨＰ
Ｄやその二量体に代わる薬剤として研究されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、単一成
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く光毒性を低減さ
せ、しかもできうればチタンサファイアレーザー（６７
０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の波長）の使用が可能である
ポルフィリン誘導体を探索し、ＰＤＴに適した光増感剤
を提供することを目的として、種々の研究を重ねた。
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く光毒性を低減さ
せ、しかもできうればチタンサファイアレーザー（６７
０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の波長）の使用が可能である
ポルフィリン誘導体を探索し、ＰＤＴに適した光増感剤
を提供することを目的として、種々の研究を重ねた。
【０００９】
【問題を解決するための手段】その結果、血液由来のプ
ロトポルフィリンより合成誘導体化したクロリン類にあ
る種のアルコキシル基あるいは種々の官能基を持つ基、
アミノ酸残基を有する特定の側鎖を結合させると、単一
成分で、癌組織に対して優れた集積性と正常組織より良
好な排出性を、しかも金属ポルフィリン誘導体について
は６００ｎｍ以下、合成クロリン化誘導体については６
７０ｎｍ以上の吸収波長を持ち、かつ良好なＰＤＴ効果
を有することを見出した。
ロトポルフィリンより合成誘導体化したクロリン類にあ
る種のアルコキシル基あるいは種々の官能基を持つ基、
アミノ酸残基を有する特定の側鎖を結合させると、単一
成分で、癌組織に対して優れた集積性と正常組織より良
好な排出性を、しかも金属ポルフィリン誘導体について
は６００ｎｍ以下、合成クロリン化誘導体については６
７０ｎｍ以上の吸収波長を持ち、かつ良好なＰＤＴ効果
を有することを見出した。
【００１０】また本発明者らは本研究開発途中で、ポル
フィリンとアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）スペ
クトルを分析したところ、スペクトルの動向が特定臓器
特に癌への親和性と一定の法則があることを見出した。
フィリンとアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）スペ
クトルを分析したところ、スペクトルの動向が特定臓器
特に癌への親和性と一定の法則があることを見出した。
【００１１】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨は 一般式 （１） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、Ｃ
ＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨまたはＣＨ２ＯＨ、Ｒ２はＣＨ＝
Ｘ、Ｃ（ＯＨ）ＯＳＯ２Ｎａ、ＣＨ（ＳＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ）２、ＣＨ（ＯＲ）２、β−ヨノンのシクロヘキセン
基−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨまたは化２、ＸはＣ（Ｃ
Ｎ）２、Ｎ−ＷまたはＣ（Ｙ）Ｚ、あるいは化３で示す
環状構造、ＷはＯＨ、ＯＣＯＣＨ３またはＮＨ−Ｅ、Ｅ
はＨ、アルキル、ＣＯＣ ５ Ｈ４Ｎ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮ
Ｈ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＣｌ（ＣＨ３）３ま
たはＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、ＹはＨまたはアルキル、Ｚは
ＮＯ２またはＣＯＦ、Ｆはメチル、フェニル、アミノフ
ェニル、Ｒ３はＯＨ、アミノ糖またはアミノ酸から水素
を除いた残基、Ｒはアルキル）で示されるポルフィリン
化合物。（但し、式中、４つのテトラピロール環のうち
Ａ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった位置
異性体も含む。）
ものであって、その要旨は 一般式 （１） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、Ｃ
ＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨまたはＣＨ２ＯＨ、Ｒ２はＣＨ＝
Ｘ、Ｃ（ＯＨ）ＯＳＯ２Ｎａ、ＣＨ（ＳＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ）２、ＣＨ（ＯＲ）２、β−ヨノンのシクロヘキセン
基−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨまたは化２、ＸはＣ（Ｃ
Ｎ）２、Ｎ−ＷまたはＣ（Ｙ）Ｚ、あるいは化３で示す
環状構造、ＷはＯＨ、ＯＣＯＣＨ３またはＮＨ−Ｅ、Ｅ
はＨ、アルキル、ＣＯＣ ５ Ｈ４Ｎ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮ
Ｈ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＣｌ（ＣＨ３）３ま
たはＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、ＹはＨまたはアルキル、Ｚは
ＮＯ２またはＣＯＦ、Ｆはメチル、フェニル、アミノフ
ェニル、Ｒ３はＯＨ、アミノ糖またはアミノ酸から水素
を除いた残基、Ｒはアルキル）で示されるポルフィリン
化合物。（但し、式中、４つのテトラピロール環のうち
Ａ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった位置
異性体も含む。）
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】上記各記号の意味に関して使用された「ア
ミノ酸」なる語は必須アミノ酸を意味する。
ミノ酸」なる語は必須アミノ酸を意味する。
【００１５】一般式（Ｉ）に対応するポルフィリン化合
物にあっては、まずＲ１を有するものを構成し（工程
ａ）、ついでこれをＲ２特にアルデヒド基を有する化合
物に誘導体化し（工程ｂ）、得られたクロリン誘導体に
種々の化合物を付加または縮合させ（工程ｃ）、そして
必要あらばアミノ糖やアミノ酸の残基を結合せしめる
（工程ｄ）。
物にあっては、まずＲ１を有するものを構成し（工程
ａ）、ついでこれをＲ２特にアルデヒド基を有する化合
物に誘導体化し（工程ｂ）、得られたクロリン誘導体に
種々の化合物を付加または縮合させ（工程ｃ）、そして
必要あらばアミノ糖やアミノ酸の残基を結合せしめる
（工程ｄ）。
【００１６】工程ｂはＪ．Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈ
ｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉ
ｎｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ発行、発行１９７５年）］およ
びＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
ｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、１９７８
年）等に記載された常套の方法によってこれを行うこと
ができる。
ｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉ
ｎｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ発行、発行１９７５年）］およ
びＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
ｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、１９７８
年）等に記載された常套の方法によってこれを行うこと
ができる。
【００１７】（Ｉ）に対応するＲ２のアルデヒド基を有
するポルフィリン化合物は、プロトポルフィリン ジメ
チルエステル（以下ＰＰ−Ｍｅと言う）を光化学反応処
理して１−ヒドロキシ−２−ホルミルエチリデン−プロ
トポルフィリン ジメチルエステル（以下フォトプロト
ポルフィリン ジメチルエステルと言う）を調製し（工
程ｂ）、次いでこれを還元後、過ヨウ素酸等の酸化剤で
２−ホルミル−４−ビニル−デューテロポルフィリンジ
メチルエステル（以下スピログラフィスポルフィリン
ジメチルエステルと言う）とする（工程ａ）。（ただ
し、４つのテトラピロール環のうちＡおよびＢ環の側鎖
の官能基がそれぞれ入れ替わった４−ホルミル−２−ビ
ニル体も含む。）クロリン化工程（ｂ）については光化
学反応を利用するのが好ましく、Ｒ２がアルデヒド基を
有するクロリン化合物（フォトプロトポルフィリン）を
得る。人為的に合成する代わりに、植物や動物のような
天然資源からこれを採取してもよい。
するポルフィリン化合物は、プロトポルフィリン ジメ
チルエステル（以下ＰＰ−Ｍｅと言う）を光化学反応処
理して１−ヒドロキシ−２−ホルミルエチリデン−プロ
トポルフィリン ジメチルエステル（以下フォトプロト
ポルフィリン ジメチルエステルと言う）を調製し（工
程ｂ）、次いでこれを還元後、過ヨウ素酸等の酸化剤で
２−ホルミル−４−ビニル−デューテロポルフィリンジ
メチルエステル（以下スピログラフィスポルフィリン
ジメチルエステルと言う）とする（工程ａ）。（ただ
し、４つのテトラピロール環のうちＡおよびＢ環の側鎖
の官能基がそれぞれ入れ替わった４−ホルミル−２−ビ
ニル体も含む。）クロリン化工程（ｂ）については光化
学反応を利用するのが好ましく、Ｒ２がアルデヒド基を
有するクロリン化合物（フォトプロトポルフィリン）を
得る。人為的に合成する代わりに、植物や動物のような
天然資源からこれを採取してもよい。
【００１８】次に、以上のようにして構成したクロリン
化合物を付加および／または縮合工程（ｃ）に付す。す
なわちＲ２がアルデヒド基であるポルフィリン化合物
（Ｉ）に、亜硫酸水素ナトリウム、メルカプタール、ア
ルコール等を反応させて付加体ポルフィリン化合物を、
またヒドロキシルアミン、ヒドラジン、マロン酸誘導体
等を反応させて縮合体ポルフィリン化合物を製造する。
このものは一般有機化学実験書中［アルコール、ヒドロ
キシルアミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アミノチ
オフェノール、マロン酸エステル等とアルデヒド化合物
との付加または縮合反応］に記載された常套の方法によ
ってこれを行うことができる。なお、いずれの場合も適
宜脱水剤や脱酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使用も
考慮されてよい。
化合物を付加および／または縮合工程（ｃ）に付す。す
なわちＲ２がアルデヒド基であるポルフィリン化合物
（Ｉ）に、亜硫酸水素ナトリウム、メルカプタール、ア
ルコール等を反応させて付加体ポルフィリン化合物を、
またヒドロキシルアミン、ヒドラジン、マロン酸誘導体
等を反応させて縮合体ポルフィリン化合物を製造する。
このものは一般有機化学実験書中［アルコール、ヒドロ
キシルアミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アミノチ
オフェノール、マロン酸エステル等とアルデヒド化合物
との付加または縮合反応］に記載された常套の方法によ
ってこれを行うことができる。なお、いずれの場合も適
宜脱水剤や脱酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使用も
考慮されてよい。
【００１９】以下、代表例を挙げてポルフィリン化合物
（Ｉ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＲ２がア
ルデヒド基を持ったクロリン化合物（フォトプロトポル
フィリン誘導体）に亜硫酸水素ナトリウム等を溶媒中で
反応せしめ、亜硫酸水素ナトリウムが付加したポルフィ
リン化合物（Ｉ）を得る。一方、フォトプロトポルフィ
リン誘導体にアミノ基を持つ化合物（例えばヒドロキシ
ルアミン、ヒドラジン誘導体、セミカルバジド、アミノ
チオフェノール等）や活性水素基を持つ化合物（例えば
マロンニトリル、バルビツール酸、アセトン、アセトフ
ェノン、アミノアセトフェノン、ヨノン等）を溶媒中で
縮合剤（例えばピリジン、ピペリジン、酸、アルカリ
等）を用いて反応せしめて、Ｒ２の側鎖にこれらの化合
物が縮合したポルフィリン化合物（Ｉ）を得る。その具
体例としては以下のものを挙げることができる。
（Ｉ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＲ２がア
ルデヒド基を持ったクロリン化合物（フォトプロトポル
フィリン誘導体）に亜硫酸水素ナトリウム等を溶媒中で
反応せしめ、亜硫酸水素ナトリウムが付加したポルフィ
リン化合物（Ｉ）を得る。一方、フォトプロトポルフィ
リン誘導体にアミノ基を持つ化合物（例えばヒドロキシ
ルアミン、ヒドラジン誘導体、セミカルバジド、アミノ
チオフェノール等）や活性水素基を持つ化合物（例えば
マロンニトリル、バルビツール酸、アセトン、アセトフ
ェノン、アミノアセトフェノン、ヨノン等）を溶媒中で
縮合剤（例えばピリジン、ピペリジン、酸、アルカリ
等）を用いて反応せしめて、Ｒ２の側鎖にこれらの化合
物が縮合したポルフィリン化合物（Ｉ）を得る。その具
体例としては以下のものを挙げることができる。
【００２０】（１）２−ビニル−３−ヒドロキシ−４−
ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン ジメチルエ
ステル（フォトプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル）亜硫酸水素ナトリウム付加物（以下ＮａＨＳＯ３−
Ｐ−Ｍｅと言う） （２）フォトプロトポルフィリン ジメチルエステル
酢酸メルカプタール（以下ＨＯＡｃＳ−Ｐ−Ｍｅと言
う） （３）フォトプロトポルフィリン ジエチルアセタール
（以下ＥｔＯ−Ｐと言う） （４）２−（１−ヘキシルオキシエチル）−３−ヒドロ
キシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
（Ｃ６−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ６−Ｐと
言う） （５）Ｃ６−フォトプロトポルフィリン ジアスパラギ
ン酸（以下Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （６）２−（１−デシルオキシエチル）−３−ヒドロキ
シ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン（Ｃ
１０−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ１０−Ｐと
言う） （７）Ｃ１０−フォトプロトポルフィリン ジアスパラ
ギン酸（以下Ｃ１０−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （８）フォトプロトポルフィリン オキシム（以下ＮＯ
Ｈ−Ｐと言う） （９）２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−ホルミルエ
チリデン−プロトポルフィリン（スピログラフィスフォ
トプロトポルフィリン）（以下ＳＰと言う） （１０）フォトプロトポルフィリン 塩化トリメチルア
セトヒドラゾン（以下Ｇ’ＴＨＺ−Ｐと言う） （１１）フォトプロトポルフィリン ヒドロオキサム酸
（以下Ｎ２ＯＨ−Ｐと言う） （１２）スピログラフィスフォトプロトポルフィリン
ジオキシム（以下２ＮＯＨ−ＳＰと言う） （１３）フォトプロトポルフィリン 酢酸オキシム（以
下ＮＯＡｃ−Ｐと言う） （１４）フォトプロトポルフィリン ｔ−ブチルヒドラ
ゾン（以下ｔＢｕＨＺ−Ｐと言う） （１５）フォトプロトポルフィリン グアニルヒドラゾ
ン（以下ＧＨＺ−Ｐと言う） （１６）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン（以下ＮＨＺ−Ｐと言う） （１７）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン ジアスパラギン酸（以下ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
と言う） （１８）フォトプロトポルフィリン 炭酸ヒドラゾン
（以下ＣＨＺ−Ｐと言う） （１９）フォトプロトポルフィリデン バルビツール酸
（以下ＢＡ−Ｐと言う） （２０）フォトプロトポルフィリン セミカルバゾン
（以下ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐと言う） （２１）フォトプロトポルフィリン チオセミカルバゾ
ン（以下ＮＨ２ＣＳＮＨＮ−Ｐと言う） （２２）フォトプロトポルフィリン ベンゾチアゾール
（以下ＢＴ−Ｐと言う） （２３）フォトプロトポルフィリン マロンニトリル
（以下ＭＣＮ−Ｐと言う） （２４）フォトプロトポルフィリデン ニトロメチレン
（以下ＮＯ２−Ｐと言う） （２５）フォトプロトポルフィリデン ニトロエチレン
（以下ＭｅＮＯ２−Ｐと言う） （２６）フォトプロトポルフィリデン ニトロプロピレ
ン（以下ＥｔＮＯ２−Ｐと言う） （２７）フォトプロトポルフィリデン アセトン（以下
Ｍｅ２ＣＯ−Ｐと言う） （２８）フォトプロトポルフィリデン アセトン ジア
スパラギン酸（以下Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （２９）フォトプロトポルフィリデン ヨノン ジアス
パラギン酸（以下Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３０）フォトプロトポルフィリデン ヨノンオキシム
ジアスパラギン酸（以下ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐと言う） （３１）フォトプロトポルフィリデン アセトフェノン
（以下ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （３２）フォトプロトポルフィリデン アミノアセトフ
ェノン（以下ＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （３３）フォトプロトポルフィリニルオキシム アミノ
グルコース（以下ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕと言う）
ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン ジメチルエ
ステル（フォトプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル）亜硫酸水素ナトリウム付加物（以下ＮａＨＳＯ３−
Ｐ−Ｍｅと言う） （２）フォトプロトポルフィリン ジメチルエステル
酢酸メルカプタール（以下ＨＯＡｃＳ−Ｐ−Ｍｅと言
う） （３）フォトプロトポルフィリン ジエチルアセタール
（以下ＥｔＯ−Ｐと言う） （４）２−（１−ヘキシルオキシエチル）−３−ヒドロ
キシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
（Ｃ６−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ６−Ｐと
言う） （５）Ｃ６−フォトプロトポルフィリン ジアスパラギ
ン酸（以下Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （６）２−（１−デシルオキシエチル）−３−ヒドロキ
シ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン（Ｃ
１０−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ１０−Ｐと
言う） （７）Ｃ１０−フォトプロトポルフィリン ジアスパラ
ギン酸（以下Ｃ１０−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （８）フォトプロトポルフィリン オキシム（以下ＮＯ
Ｈ−Ｐと言う） （９）２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−ホルミルエ
チリデン−プロトポルフィリン（スピログラフィスフォ
トプロトポルフィリン）（以下ＳＰと言う） （１０）フォトプロトポルフィリン 塩化トリメチルア
セトヒドラゾン（以下Ｇ’ＴＨＺ−Ｐと言う） （１１）フォトプロトポルフィリン ヒドロオキサム酸
（以下Ｎ２ＯＨ−Ｐと言う） （１２）スピログラフィスフォトプロトポルフィリン
ジオキシム（以下２ＮＯＨ−ＳＰと言う） （１３）フォトプロトポルフィリン 酢酸オキシム（以
下ＮＯＡｃ−Ｐと言う） （１４）フォトプロトポルフィリン ｔ−ブチルヒドラ
ゾン（以下ｔＢｕＨＺ−Ｐと言う） （１５）フォトプロトポルフィリン グアニルヒドラゾ
ン（以下ＧＨＺ−Ｐと言う） （１６）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン（以下ＮＨＺ−Ｐと言う） （１７）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン ジアスパラギン酸（以下ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
と言う） （１８）フォトプロトポルフィリン 炭酸ヒドラゾン
（以下ＣＨＺ−Ｐと言う） （１９）フォトプロトポルフィリデン バルビツール酸
（以下ＢＡ−Ｐと言う） （２０）フォトプロトポルフィリン セミカルバゾン
（以下ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐと言う） （２１）フォトプロトポルフィリン チオセミカルバゾ
ン（以下ＮＨ２ＣＳＮＨＮ−Ｐと言う） （２２）フォトプロトポルフィリン ベンゾチアゾール
（以下ＢＴ−Ｐと言う） （２３）フォトプロトポルフィリン マロンニトリル
（以下ＭＣＮ−Ｐと言う） （２４）フォトプロトポルフィリデン ニトロメチレン
（以下ＮＯ２−Ｐと言う） （２５）フォトプロトポルフィリデン ニトロエチレン
（以下ＭｅＮＯ２−Ｐと言う） （２６）フォトプロトポルフィリデン ニトロプロピレ
ン（以下ＥｔＮＯ２−Ｐと言う） （２７）フォトプロトポルフィリデン アセトン（以下
Ｍｅ２ＣＯ−Ｐと言う） （２８）フォトプロトポルフィリデン アセトン ジア
スパラギン酸（以下Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （２９）フォトプロトポルフィリデン ヨノン ジアス
パラギン酸（以下Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３０）フォトプロトポルフィリデン ヨノンオキシム
ジアスパラギン酸（以下ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐと言う） （３１）フォトプロトポルフィリデン アセトフェノン
（以下ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （３２）フォトプロトポルフィリデン アミノアセトフ
ェノン（以下ＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （３３）フォトプロトポルフィリニルオキシム アミノ
グルコース（以下ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕと言う）
【００２１】本発明によるポルフィリン誘導体の医薬品
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。
【００２２】本発明による薬剤はＰＤＴ用薬剤としての
必要十分な特性すなわち長燐光寿命、アルブミンに対す
る親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、光殺
細胞効果、吸収波長、水溶性、純度などを充分満足して
いるものである。本発明による薬剤の良好な水溶性は、
高濃度溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に
本発明による薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い
安定性を示す。一般に、ＰＤＴ用薬剤として適用するた
めには本発明の薬剤を１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で
投与するのが望ましい。
必要十分な特性すなわち長燐光寿命、アルブミンに対す
る親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、光殺
細胞効果、吸収波長、水溶性、純度などを充分満足して
いるものである。本発明による薬剤の良好な水溶性は、
高濃度溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に
本発明による薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い
安定性を示す。一般に、ＰＤＴ用薬剤として適用するた
めには本発明の薬剤を１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で
投与するのが望ましい。
【００２３】
【作用】本発明にかかるポルフィリン化合物は、ポルフ
ィリン骨格の側鎖にアミノ酸残基、またはアルデヒド残
基およびその付加体・縮合体あるいはポルフィリン骨格
内に金属錯体を有する点に化学構造上の特徴を有し、そ
の結果種々の生理学的もしくは薬理学的特性を発揮す
る。
ィリン骨格の側鎖にアミノ酸残基、またはアルデヒド残
基およびその付加体・縮合体あるいはポルフィリン骨格
内に金属錯体を有する点に化学構造上の特徴を有し、そ
の結果種々の生理学的もしくは薬理学的特性を発揮す
る。
【００２４】これらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入することによって正常組織からの排泄性を高め
るとともに、光毒性の発現を極力抑制するようデザイン
した誘導体が可能となった。また、ポルフィリンをクロ
リン誘導体化して波長がレッドシフトすることにより治
療効果の深達度をはかることができた。これらの特性
（癌親和性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づ
き、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌
や悪性腫瘍に対するＰＤＴ薬剤として有用である
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入することによって正常組織からの排泄性を高め
るとともに、光毒性の発現を極力抑制するようデザイン
した誘導体が可能となった。また、ポルフィリンをクロ
リン誘導体化して波長がレッドシフトすることにより治
療効果の深達度をはかることができた。これらの特性
（癌親和性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づ
き、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌
や悪性腫瘍に対するＰＤＴ薬剤として有用である
【００２５】実施例 １ フォトプロトポルフィリンの合成 Ｒ．Ｋ．Ｄｉｎｅｌｌｏらの方法［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈ
ｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖ
ｏｌ．１，３０３（１９７８）］に準じて合成した。Ｐ
Ｐ−Ｍｅ１００ｇをクロロホルム１０ｌに溶解し、光照
射下一週間反応させた。（ポルフィリンからクロリン誘
導体化）反応後減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−
ヘキサン−クロロホルム）にて精製して、１（３）−ヒ
ドロキシ−２（４）−ホルミルエチリデン−プロトポル
フィリン ジメチルエステル（フォトプロトポルフィリ
ンジメチルエステル、以下Ｐ−Ｍｅと言う）を得た。
（５０．０ｇ）続いて、これをピリジン・メタノール混
液中で加水分解して暗緑色結晶のフォトプロトポルフィ
リン（以下Ｐと言う）を得た。（４３．０ｇ、全収率４
７．４％）
ｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖ
ｏｌ．１，３０３（１９７８）］に準じて合成した。Ｐ
Ｐ−Ｍｅ１００ｇをクロロホルム１０ｌに溶解し、光照
射下一週間反応させた。（ポルフィリンからクロリン誘
導体化）反応後減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−
ヘキサン−クロロホルム）にて精製して、１（３）−ヒ
ドロキシ−２（４）−ホルミルエチリデン−プロトポル
フィリン ジメチルエステル（フォトプロトポルフィリ
ンジメチルエステル、以下Ｐ−Ｍｅと言う）を得た。
（５０．０ｇ）続いて、これをピリジン・メタノール混
液中で加水分解して暗緑色結晶のフォトプロトポルフィ
リン（以下Ｐと言う）を得た。（４３．０ｇ、全収率４
７．４％）
【００２６】実施例 ２ 実施例１で得られたＰ−Ｍｅ３００ｍｇをピリジン１５
０ｍｌに溶解し、撹拌下に３０％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液３０ｍｌを徐々に加え３時間反応させた。反応液
を２０％クエン酸溶液で中和後、クロロホルムで抽出し
水洗後減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンにより結晶化を行い、ＮａＨＳ
Ｏ３−Ｐ−Ｍｅ（１）を得た。（５０ｍｇ、１４．３
％）
０ｍｌに溶解し、撹拌下に３０％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液３０ｍｌを徐々に加え３時間反応させた。反応液
を２０％クエン酸溶液で中和後、クロロホルムで抽出し
水洗後減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンにより結晶化を行い、ＮａＨＳ
Ｏ３−Ｐ−Ｍｅ（１）を得た。（５０ｍｇ、１４．３
％）
【００２７】実施例 ３ １０％臭化水素酸／酢酸を用い、ＨＢｒ化を行って、次
いで合成中間体としてヘキシルアルコールからは２−
（１−ヘキシルオキシエチル）−４−ビニル−デューテ
ロポルフィリンを、デシルアルコールからは２−（１−
デシルオキシエチル）−４−ビニル−デューテロポルフ
ィリンをそれぞれ４ｇ得た。得られたモノアルコキシ体
全量を実施例１と同様にして光照射反応を行い後処理
し、Ｃ６−Ｐ（４）およびＣ１０−Ｐ（６）を得た。
（０．８８ｇ、２１．０％および１．１ｇ、６．５％）
これら光酸化反応物［４（０．８ｇ）、６ （１．０
ｇ）］をそれぞれ別々に実施例１と同様に操作し、アミ
ド化ならびに加水分解処理し、Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
（５）およびＣ１０−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（７）を別々に得
た。（４５０ｍｇ、４２．３％および１６０ｍｇ、１
２．３％）
いで合成中間体としてヘキシルアルコールからは２−
（１−ヘキシルオキシエチル）−４−ビニル−デューテ
ロポルフィリンを、デシルアルコールからは２−（１−
デシルオキシエチル）−４−ビニル−デューテロポルフ
ィリンをそれぞれ４ｇ得た。得られたモノアルコキシ体
全量を実施例１と同様にして光照射反応を行い後処理
し、Ｃ６−Ｐ（４）およびＣ１０−Ｐ（６）を得た。
（０．８８ｇ、２１．０％および１．１ｇ、６．５％）
これら光酸化反応物［４（０．８ｇ）、６ （１．０
ｇ）］をそれぞれ別々に実施例１と同様に操作し、アミ
ド化ならびに加水分解処理し、Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
（５）およびＣ１０−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（７）を別々に得
た。（４５０ｍｇ、４２．３％および１６０ｍｇ、１
２．３％）
【００２８】実施例 ４ 実施例１で得られたＰ３００ｍｇをピリジン１００ｍｌ
に溶解し、室温撹拌下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸
塩溶液を加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液
にクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減
圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ（８）を
得た。（２５０ｍｇ、８１．３％）
に溶解し、室温撹拌下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸
塩溶液を加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液
にクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減
圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ（８）を
得た。（２５０ｍｇ、８１．３％）
【００２９】実施例 ５ Ｐ−Ｍｅ１ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解し、室温
撹拌下に５％ナトリウムボロハイドライドのメタノール
溶液２０ｍｌを滴下後３０分間反応せしめた。反応後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をジオキサ
ン１００ｍｌに溶解し、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水
溶液１０ｍｌおよび３％塩酸４０ｍｌを加え、室温で１
８時間放置した。反応溶液中に再結晶した紫色結晶を濾
取し、水洗乾燥後クロロホルム１２０ｍｌに溶解し、光
照射下４８時間反応させた。反応後減圧濃縮し、残渣を
得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム−アセトン）にて精製し、ＳＰ
ジメチルエステル１５０ｍｇを得た。得られたＳＰジ
メチルエステル全量をピリジン３０ｍｌに溶解し、１０
％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて加水分解し、
２０％クエン酸水溶液にて中和後クロロホルムを加え、
水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃
縮物を酢酸エチル−ｎ・ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｓ
Ｐ（９）を得た。（１２０ｍｇ、１２．５％）
撹拌下に５％ナトリウムボロハイドライドのメタノール
溶液２０ｍｌを滴下後３０分間反応せしめた。反応後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をジオキサ
ン１００ｍｌに溶解し、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水
溶液１０ｍｌおよび３％塩酸４０ｍｌを加え、室温で１
８時間放置した。反応溶液中に再結晶した紫色結晶を濾
取し、水洗乾燥後クロロホルム１２０ｍｌに溶解し、光
照射下４８時間反応させた。反応後減圧濃縮し、残渣を
得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム−アセトン）にて精製し、ＳＰ
ジメチルエステル１５０ｍｇを得た。得られたＳＰジ
メチルエステル全量をピリジン３０ｍｌに溶解し、１０
％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて加水分解し、
２０％クエン酸水溶液にて中和後クロロホルムを加え、
水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃
縮物を酢酸エチル−ｎ・ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｓ
Ｐ（９）を得た。（１２０ｍｇ、１２．５％）
【００３０】実施例 ６ Ｐ２００ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、室温撹拌
下にジラード試薬Ｔ４００ｍｇを加えて１時間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿を行い、Ｇ’ＴＨＺ−Ｐ（１０）を得
た。（２００ｍｇ、７９．９％）
下にジラード試薬Ｔ４００ｍｇを加えて１時間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿を行い、Ｇ’ＴＨＺ−Ｐ（１０）を得
た。（２００ｍｇ、７９．９％）
【００３１】実施例 ７ Ｐ３００ｍｇをメタノールに溶解し、室温撹拌下にベン
ゼンスルホヒドロキサミン酸３００ｍｇと１Ｎ水酸化ナ
トリウム４ｍｌを加えて１８時間反応せしめた。反応
後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて
再沈殿を行い、Ｎ２ＯＨ−Ｐ（１１）を得た。（６０ｍ
ｇ、１９．０％）
ゼンスルホヒドロキサミン酸３００ｍｇと１Ｎ水酸化ナ
トリウム４ｍｌを加えて１８時間反応せしめた。反応
後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて
再沈殿を行い、Ｎ２ＯＨ−Ｐ（１１）を得た。（６０ｍ
ｇ、１９．０％）
【００３２】実施例 ８ 実施例５の中間体として得られるＳＰ ジメチルエステ
ル５００ｍｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、室温撹拌
下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸塩水溶液１０ｍｌを
加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液に２０％
クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−ＳＰ ジ
メチルエステル４５０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｓ
Ｐ ジメチルエステルを常法により加水分解を行った。
１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、２ＮＯＨ
−ＳＰ（１２）を得た。（１８０ｍｇ、３５．９％）
ル５００ｍｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、室温撹拌
下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸塩水溶液１０ｍｌを
加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液に２０％
クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−ＳＰ ジ
メチルエステル４５０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｓ
Ｐ ジメチルエステルを常法により加水分解を行った。
１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、２ＮＯＨ
−ＳＰ（１２）を得た。（１８０ｍｇ、３５．９％）
【００３３】実施例 ９ 実施例４で得たＮＯＨ−Ｐ１００ｍｇをピリジン２０ｍ
ｌに溶解し、室温撹拌下に無水酢酸１ｍｌを加えて６時
間反応せしめた。反応後、反応液にクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行
い、ＮＯＡｃ−Ｐ（１３）を得た。（６０ｍｇ、１９．
０％）
ｌに溶解し、室温撹拌下に無水酢酸１ｍｌを加えて６時
間反応せしめた。反応後、反応液にクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行
い、ＮＯＡｃ−Ｐ（１３）を得た。（６０ｍｇ、１９．
０％）
【００３４】実施例 １０ Ｐ２００ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、室温撹拌下
にｔ−ブチルヒドラジン４００ｍｇおよび１０％アミノ
グアニジン塩酸塩水溶液４ｍｌをそれぞれ別々に加えて
１８時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応液にク
ロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿を行い、ｔＢＵＨＺ−Ｐ（１４）お
よびＧＨＺ−Ｐ（１５）を得た。（８０ｍｇ、３５．７
％および１９０ｍｇ、８７．２％）
にｔ−ブチルヒドラジン４００ｍｇおよび１０％アミノ
グアニジン塩酸塩水溶液４ｍｌをそれぞれ別々に加えて
１８時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応液にク
ロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿を行い、ｔＢＵＨＺ−Ｐ（１４）お
よびＧＨＺ−Ｐ（１５）を得た。（８０ｍｇ、３５．７
％および１９０ｍｇ、８７．２％）
【００３５】実施例 １１ Ｐ２００ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、ニコチン酸
ヒドラジド７３０ｍｇおよびカルバジン酸 メチルエス
テルをそれぞれ別々に加えて５０℃加温撹拌下３時間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をメタ
ノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、
ＮＨＺ−Ｐ（１６）およびＣＨＺ−Ｐ（１８）を得た。
（３３ｍｇ、１３．８％および１３０ｍｇ、５８．０
％）
ヒドラジド７３０ｍｇおよびカルバジン酸 メチルエス
テルをそれぞれ別々に加えて５０℃加温撹拌下３時間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をメタ
ノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、
ＮＨＺ−Ｐ（１６）およびＣＨＺ−Ｐ（１８）を得た。
（３３ｍｇ、１３．８％および１３０ｍｇ、５８．０
％）
【００３６】実施例 １２ 実施例１１で得たＮＨＺ−Ｐ９３０ｍｇを常法によりＤ
ＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５０
ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩９３０
ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ１．５ｇを徐々に加えて
反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１
７）を得た。（８７０ｍｇ、７１．０％）
ＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５０
ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩９３０
ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ１．５ｇを徐々に加えて
反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（１
７）を得た。（８７０ｍｇ、７１．０％）
【００３７】実施例 １３ Ｐ１５０ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下
にバルビツール酸１５０ｍｇおよびマロンニトリル２０
ｍｌをそれぞれ別々に加えて３０分間反応せしめた。反
応後、それぞれの反応液に２０％クエン酸水溶液とクロ
ロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＢＡ−Ｐ（１９）およびＭＣ
Ｎ−Ｐ（２３）を得た。（２０ｍｇ、１１．２％および
５０ｍｇ、３０．９％）
にバルビツール酸１５０ｍｇおよびマロンニトリル２０
ｍｌをそれぞれ別々に加えて３０分間反応せしめた。反
応後、それぞれの反応液に２０％クエン酸水溶液とクロ
ロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＢＡ−Ｐ（１９）およびＭＣ
Ｎ−Ｐ（２３）を得た。（２０ｍｇ、１１．２％および
５０ｍｇ、３０．９％）
【００３８】実施例 １４ Ｐ２００ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下
に塩酸セミカルバジド２００ｍｇおよび塩酸チオセミカ
ルバジド４００ｍｇをそれぞれ別々に加えて５０分間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をピリ
ジン−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再
沈殿を行い、ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐ（２０）およびＮＨ
２ＣＳＮＨＮ−Ｐ（２１）を得た。（１６０ｍｇ、７
３．０％および７０ｍｇ、３１．２％）
に塩酸セミカルバジド２００ｍｇおよび塩酸チオセミカ
ルバジド４００ｍｇをそれぞれ別々に加えて５０分間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をピリ
ジン−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再
沈殿を行い、ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐ（２０）およびＮＨ
２ＣＳＮＨＮ−Ｐ（２１）を得た。（１６０ｍｇ、７
３．０％および７０ｍｇ、３１．２％）
【００３９】実施例 １５ Ｐ３００ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、ｏ−アミノ
ベンゼンチオール１０ｍｌを加えて６０℃加温撹拌下１
８時間反応せしめた。反応後、反応液に２０％クエン酸
水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿を行い、ＢＴ−Ｐ（２２）を得た。
（３５０ｍｇ、９８．９％）
ベンゼンチオール１０ｍｌを加えて６０℃加温撹拌下１
８時間反応せしめた。反応後、反応液に２０％クエン酸
水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿を行い、ＢＴ−Ｐ（２２）を得た。
（３５０ｍｇ、９８．９％）
【００４０】実施例 １６ Ｐ１００ｍｇをピリジン８ｍｌに溶解し、室温撹拌下に
ニトロメタン、ニトロエタンおよびニトロプロパンをそ
れぞれ別々に８ｍｌずつ加え、さらにナトリウムエチラ
ートを６００ｍｇずつ添加し、それぞれ８５分間、７０
分間、２４時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られたそれぞ
れの濃縮物をクロロホルム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
にて再沈殿を行い、ＮＯ２−Ｐ（２４）、ＭｅＮＯ２−
Ｐ（２５）およびＥｔＮＯ２−Ｐ（２６）を得た。（６
０ｍｇ、５６．０％、４０ｍｇ、３６．５％および７０
ｍｇ、６２．５％）
ニトロメタン、ニトロエタンおよびニトロプロパンをそ
れぞれ別々に８ｍｌずつ加え、さらにナトリウムエチラ
ートを６００ｍｇずつ添加し、それぞれ８５分間、７０
分間、２４時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られたそれぞ
れの濃縮物をクロロホルム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
にて再沈殿を行い、ＮＯ２−Ｐ（２４）、ＭｅＮＯ２−
Ｐ（２５）およびＥｔＮＯ２−Ｐ（２６）を得た。（６
０ｍｇ、５６．０％、４０ｍｇ、３６．５％および７０
ｍｇ、６２．５％）
【００４１】実施例 １７ Ｐ−Ｍｅ３ｇアセトン１．１ｌとメタノール３００ｍｌ
の混液に溶解し、室温撹拌下に１０％水酸化ナトリウム
水溶液３６５ｍｌを加えた。次に２０％クエン酸水溶液
にて中和した後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロ
ホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をクロロホル
ム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ
２ＣＯ−Ｐ（２７）を得た。（２．６ｇ、８５．０％）
の混液に溶解し、室温撹拌下に１０％水酸化ナトリウム
水溶液３６５ｍｌを加えた。次に２０％クエン酸水溶液
にて中和した後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロ
ホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をクロロホル
ム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ
２ＣＯ−Ｐ（２７）を得た。（２．６ｇ、８５．０％）
【００４２】実施例 １８ 実施例１７で得たＭｅ２ＣＯ−Ｐ２．６ｇを常法により
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５
０ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解し
た。次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩
３．５ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ３．０ｇを徐々に加
えて反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロ
ホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに
溶解し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて
加水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロ
ロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐ（２８）を得た。（８７０ｍｇ、２４．６％）
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５
０ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解し
た。次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩
３．５ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ３．０ｇを徐々に加
えて反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロ
ホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに
溶解し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて
加水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロ
ロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐ（２８）を得た。（８７０ｍｇ、２４．６％）
【００４３】実施例 １９ Ｐ−Ｍｅ１００ｍｇをピリジン８ｍｌに溶解し、室温撹
拌下にβ−ヨノン８ｍｌを加え、さらに１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を６ｍｌ加えて２０分間反応せしめた。
反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルム
を加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、Ｉｏ−Ｐ ジメチ
ルエステル８０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐ ジメチ
ルエステルをピリジンに溶解し、常法により１０％水酸
化ナトリウム水溶液にて加水分解を行った。２０％クエ
ン酸水溶液で中和後クロロホルムを加え、水洗分液後ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノ
ール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｉ
ｏ−Ｐ７０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐを常法により
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム１
０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩７０ｍ
ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ５０ｍｇを徐々に加えて反
応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得
られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
にて再沈殿を行い、Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（２９）を得
た。（５６ｍｇ、３５．０％）
拌下にβ−ヨノン８ｍｌを加え、さらに１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を６ｍｌ加えて２０分間反応せしめた。
反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルム
を加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、Ｉｏ−Ｐ ジメチ
ルエステル８０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐ ジメチ
ルエステルをピリジンに溶解し、常法により１０％水酸
化ナトリウム水溶液にて加水分解を行った。２０％クエ
ン酸水溶液で中和後クロロホルムを加え、水洗分液後ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノ
ール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｉ
ｏ−Ｐ７０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐを常法により
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム１
０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩７０ｍ
ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ５０ｍｇを徐々に加えて反
応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得
られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
にて再沈殿を行い、Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（２９）を得
た。（５６ｍｇ、３５．０％）
【００４４】実施例 ２０ 実施例１９の中間体として得られるＩｏ−Ｐ１８０ｍｇ
をピリジン６０ｍｌに溶解し、５０℃加温撹拌下ヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．２ｇを加え、４０分間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液；酢酸エチル−メタノール）にて精製し、ＮＯＨ−
Ｉｏ−Ｐ１１０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ
を常法によりＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をク
ロロホルム２０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌを加
えて溶解し、次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル
塩酸塩１１０ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ１１０ｍｇ
を徐々に加えて反応せしめた。反応後、反応液を水洗分
液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
エタノールに溶解し、常法により２Ｎ水酸化カリウム水
溶液にて加水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中
和後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を
濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄ
ｉＡｓｐ（３０）を得た。（８０ｍｇ、３３．８％）
をピリジン６０ｍｌに溶解し、５０℃加温撹拌下ヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．２ｇを加え、４０分間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液；酢酸エチル−メタノール）にて精製し、ＮＯＨ−
Ｉｏ−Ｐ１１０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ
を常法によりＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をク
ロロホルム２０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌを加
えて溶解し、次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル
塩酸塩１１０ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ１１０ｍｇ
を徐々に加えて反応せしめた。反応後、反応液を水洗分
液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
エタノールに溶解し、常法により２Ｎ水酸化カリウム水
溶液にて加水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中
和後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を
濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄ
ｉＡｓｐ（３０）を得た。（８０ｍｇ、３３．８％）
【００４５】実施例 ２１ Ｐ−Ｍｅ３００ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、室温
撹拌下にアセトフェノン５ｍｌとｐ−アミノアセトフェ
ノンをそれぞれ別々に加えた。１０％水酸化ナトリウム
水溶液をそれぞれに６ｍｌずつ加えて３時間反応せしめ
た。反応後、それぞれの反応液に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１５ｍｌを加え２０％クエン酸水溶液にて中和
後クロロホルム抽出を行い、水洗分液後クロロホルム層
を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＰｈＣＯ−Ｐ（３
１）およびＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐ（３２）を得た。（２２
０ｍｇ、６５．４％および１８０ｍｇ、５２．６％）
撹拌下にアセトフェノン５ｍｌとｐ−アミノアセトフェ
ノンをそれぞれ別々に加えた。１０％水酸化ナトリウム
水溶液をそれぞれに６ｍｌずつ加えて３時間反応せしめ
た。反応後、それぞれの反応液に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１５ｍｌを加え２０％クエン酸水溶液にて中和
後クロロホルム抽出を行い、水洗分液後クロロホルム層
を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い、ＰｈＣＯ−Ｐ（３
１）およびＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐ（３２）を得た。（２２
０ｍｇ、６５．４％および１８０ｍｇ、５２．６％）
【００４６】実施例 ２２ ＮＯＨ−Ｐ１５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶
解し、ＤＣＨＡ９０ｍｇをジエチルエーテル１．５ｍｌ
に溶解した液を加え常法にてＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣ
ＨＡ塩全量をジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、
１０％塩酸Ｄ−グルコサミン水溶液４ｍｌを加え、５０
℃加温撹拌下に２．５％ＤＣＣのクロロホルム溶液６ｍ
ｌを徐々に加え２．５時間反応せしめた。反応後、反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物
をメタノール−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕ（３３）
を得た。（４０ｍｇ、２０．６％）
解し、ＤＣＨＡ９０ｍｇをジエチルエーテル１．５ｍｌ
に溶解した液を加え常法にてＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣ
ＨＡ塩全量をジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、
１０％塩酸Ｄ−グルコサミン水溶液４ｍｌを加え、５０
℃加温撹拌下に２．５％ＤＣＣのクロロホルム溶液６ｍ
ｌを徐々に加え２．５時間反応せしめた。反応後、反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物
をメタノール−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕ（３３）
を得た。（４０ｍｇ、２０．６％）
【００４７】質量分析 ＦＡＢ質量分析法により本誘導体の質量を測定した。そ
の測定結果の主なものを表１に示す。
の測定結果の主なものを表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】実施例 ２３ 紫外線吸収スペクトル分析（アルブミンテスト） ポルフィリン化合物はアルブミン溶液中で、単量体ある
いは二量体を形成することが知られている。この性質は
アルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸収
値の移動または吸光係数の変動がみられることで分か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。 アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調整した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン濃度０．
９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３３、
０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３５０
〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液のかわ
りに生理食塩水およびメタノール溶液中でも同様に測定
した。これらの測定結果を表２に示す。
いは二量体を形成することが知られている。この性質は
アルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸収
値の移動または吸光係数の変動がみられることで分か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。 アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調整した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン濃度０．
９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３３、
０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３５０
〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液のかわ
りに生理食塩水およびメタノール溶液中でも同様に測定
した。これらの測定結果を表２に示す。
【表２】
【００５０】実施例 ２４ ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の調製 ＮＯＨ−Ｐ（８）５ｇをそれぞれ別々にリン酸緩衝液
（ｐＨ８．０）９０ｍｌを加えて溶解し、ついでｐＨ調
整のため０．１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加えて全
量をそれぞれ１００ｍｌ（５０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．
３）とした。次いで無菌濾過を行いながら無菌バイアル
に５ｍｌずつ分注し、ＰＤＴ用薬剤とした。さらに必要
に応じ分注後、使用時まで凍結保存した。
（ｐＨ８．０）９０ｍｌを加えて溶解し、ついでｐＨ調
整のため０．１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加えて全
量をそれぞれ１００ｍｌ（５０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．
３）とした。次いで無菌濾過を行いながら無菌バイアル
に５ｍｌずつ分注し、ＰＤＴ用薬剤とした。さらに必要
に応じ分注後、使用時まで凍結保存した。
【００５１】実施例 ２５ ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液のＴＬＣおよびＨＰＬＣにおけ
る純度 実施例２４で得られたＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の適量を
オクタデシルシリカゲル（Ｃ１８）薄層板（ＲＰ−１
８、メルク社製）上、メタノール−水混液（４：１）を
用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付近にのみスポッ
トを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カラム；ワコーシ
ル５Ｃ１８ ４．０×２５０ｍｍ、溶離液；メタノー
ル：水：酢酸（８０：１５：５）、流速；０．５ｍｌ／
ｍｉｎ、検出波長；４０５ｎｍ］を行ったところ、Ｒｔ
７．８分に１本のピークを認め純度は９６．０％以上で
あった。
る純度 実施例２４で得られたＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の適量を
オクタデシルシリカゲル（Ｃ１８）薄層板（ＲＰ−１
８、メルク社製）上、メタノール−水混液（４：１）を
用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付近にのみスポッ
トを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カラム；ワコーシ
ル５Ｃ１８ ４．０×２５０ｍｍ、溶離液；メタノー
ル：水：酢酸（８０：１５：５）、流速；０．５ｍｌ／
ｍｉｎ、検出波長；４０５ｎｍ］を行ったところ、Ｒｔ
７．８分に１本のピークを認め純度は９６．０％以上で
あった。
【００５２】実施例 ２６ ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液のｉｎ ｖｉｔｒｏ中での安定
性 ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の純度をそれぞれ経時的にＴＬ
Ｃ分析およびＨＰＬＣ分析することにより本薬剤のｉｎ
ｖｉｔｒｏ中での安定性を評価した。実施例２４に従
って調製したＮＯＨ−Ｐ（８）注射液をそれぞれ生理食
塩水で５倍に希釈し１０ｍｇ／ｍｌの濃度とし室温、遮
光下に静置し、本剤調製時、１日、１週間、および１か
月後に実施例２５に準じて、薬剤のＴＬＣおよびＨＰＬ
Ｃ純度を測定した。その結果、各測定時点での各薬剤の
化学的純度はＴＬＣ分析では１スポット、ＨＰＬＣ分析
では約９５．０％であり各薬剤は少なくとも１か月安定
であることが分かった。
性 ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の純度をそれぞれ経時的にＴＬ
Ｃ分析およびＨＰＬＣ分析することにより本薬剤のｉｎ
ｖｉｔｒｏ中での安定性を評価した。実施例２４に従
って調製したＮＯＨ−Ｐ（８）注射液をそれぞれ生理食
塩水で５倍に希釈し１０ｍｇ／ｍｌの濃度とし室温、遮
光下に静置し、本剤調製時、１日、１週間、および１か
月後に実施例２５に準じて、薬剤のＴＬＣおよびＨＰＬ
Ｃ純度を測定した。その結果、各測定時点での各薬剤の
化学的純度はＴＬＣ分析では１スポット、ＨＰＬＣ分析
では約９５．０％であり各薬剤は少なくとも１か月安定
であることが分かった。
【００５３】実施例 ２７ ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の新鮮凍結血漿（ｉｎ ｖｉｖ
ｏ）中での安定性ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の血漿中での
純度をそれぞれ経時的にＴＬＣ分析およびＨＰＬＣ分析
することにより薬剤の疑似ｉｎ ｖｉｖｏ中での安定性
を評価した。実施例２４と同様に調製したＮＯＨ−Ｐ
（８）注射液を生理食塩水で２．５倍に希釈し２０ｍｇ
／ｍｌの濃度とし、これと同量の新鮮凍結血漿を加えて
（１０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．１）、体温（３６．５
℃）、遮光下に静置し、各薬剤調製時、１日、１週間、
２週間、３週間および１か月後に実施例２５に準じて、
薬剤のＴＬＣおよびＨＰＬＣ純度を測定した。その結
果、測定時点での薬剤の化学的純度はＴＬＣ分析では１
スポット、ＨＰＬＣ分析では９５．０％であり薬剤は少
なくとも１か月間安定であることが分かった。
ｏ）中での安定性ＮＯＨ−Ｐ（８）注射液の血漿中での
純度をそれぞれ経時的にＴＬＣ分析およびＨＰＬＣ分析
することにより薬剤の疑似ｉｎ ｖｉｖｏ中での安定性
を評価した。実施例２４と同様に調製したＮＯＨ−Ｐ
（８）注射液を生理食塩水で２．５倍に希釈し２０ｍｇ
／ｍｌの濃度とし、これと同量の新鮮凍結血漿を加えて
（１０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．１）、体温（３６．５
℃）、遮光下に静置し、各薬剤調製時、１日、１週間、
２週間、３週間および１か月後に実施例２５に準じて、
薬剤のＴＬＣおよびＨＰＬＣ純度を測定した。その結
果、測定時点での薬剤の化学的純度はＴＬＣ分析では１
スポット、ＨＰＬＣ分析では９５．０％であり薬剤は少
なくとも１か月間安定であることが分かった。
【００５４】
【発明の効果】本発明のポルフィリン誘導体は癌細胞へ
の集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに癌細
胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発
現することがないから、癌治療薬あるいは癌診断薬とし
て究めて有用である。
の集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに癌細
胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発
現することがないから、癌治療薬あるいは癌診断薬とし
て究めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 乾 裕史 岡山県笠岡市笠岡4913番地の９ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/22 A61K 31/40 A61K 41/00 A61K 49/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、Ｃ
ＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨまたはＣＨ２ＯＨ、Ｒ２はＣＨ＝
Ｘ、ＣＨ（ＯＨ）ＯＳＯ２Ｎａ、ＣＨ（ＳＣＨ２−ＣＯ
ＯＨ）２、ＣＨ（ＯＲ）２、β−ヨノンのシクロヘキセ
ン基−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨまたは化２、ＸはＣ
（ＣＮ）２、Ｎ−ＷまたはＣ（Ｙ）Ｚ、あるいは化３で
示す環状構造、ＷはＯＨ、ＯＣＯＣＨ３またはＮＨ−
Ｅ、ＥはＨ、アルキル、ＣＯＣ５Ｈ４Ｎ、ＣＯＮＨ２、
ＣＳＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＣｌ（Ｃ
Ｈ３）３またはＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、ＹはＨまたはアル
キル、ＺはＮＯ２またはＣＯＦ、Ｆはメチル、フェニ
ル、アミノフェニル、Ｒ３はＯＨ、アミノ糖またはアミ
ノ酸から水素を除いた残基、Ｒはアルキル）で示される
ポルフィリン化合物。（但し、式中、４つのテトラピロ
ール環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ
替わった位置異性体も含む。） 【化１】 【化２】 【化３】 - 【請求項２】 請求項１記載のポルフィリンからなる光
物理化学的診断用および／または治療用増感剤。 - 【請求項３】 癌の診断および／または治療に使用され
る請求項２記載の光物理化学用増感剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32359791A JP3191223B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32359791A JP3191223B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597857A JPH0597857A (ja) | 1993-04-20 |
| JP3191223B2 true JP3191223B2 (ja) | 2001-07-23 |
Family
ID=18156492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32359791A Expired - Fee Related JP3191223B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3191223B2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063777A (en) * | 1996-10-01 | 2000-05-16 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Iminochlorinaspartic acid derivatives |
| EP1091742A4 (en) * | 1997-02-14 | 2007-05-30 | Miravant Pharm Inc | PHOTOSENSITIVE INDIUM, FOR TPD |
| KR100748908B1 (ko) | 1999-11-30 | 2007-08-13 | 가부시키가이샤 히까리케미카루겡뀨쇼 | 포르피린 화합물 |
| CA2448562A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy |
| IL152900A0 (en) * | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
| GB0415663D0 (en) * | 2004-07-13 | 2004-08-18 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Compound |
| CN101160354B (zh) | 2005-04-18 | 2010-12-29 | 前田浩 | 高分子型癌症治疗用药及其制造方法 |
| JP2006306743A (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Hamamatsu Photonics Kk | 体液処理方法 |
| JP5747267B2 (ja) * | 2009-08-10 | 2015-07-08 | 学校法人 学習院 | 含ホウ素ポルフィリン誘導体 |
| KR101352565B1 (ko) * | 2012-01-30 | 2014-01-17 | 서강대학교산학협력단 | 마그네슘 프로토포르피린 ｉｘ를 함유한 과산화수소 제거제 및 이를 이용한 과산화수소 독성의 저감 방법 |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP32359791A patent/JP3191223B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0597857A (ja) | 1993-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2385486T3 (es) | Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico | |
| JPS625985A (ja) | 新規なテトラピロール化合物 | |
| CA2587328C (fr) | Nouveaux derives de porphyrine, notamment chlorines et/ou bacterioclorines et le et leurs applications en therapie photodynamique | |
| CA2268968C (en) | Iminochlorin aspartic acid derivatives | |
| JP2003146989A (ja) | ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用 | |
| JPH01294678A (ja) | 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物 | |
| JP3191223B2 (ja) | ポルフィリン誘導体とその用途 | |
| AU684820B2 (en) | Photosensitizers | |
| EP1279676A1 (en) | Porphyrin derivatives for photodynamic therapy | |
| JPH06505475A (ja) | 光力学的療法に直接利用するか、または光力学的療法に適切な光活性色素の合成中間体として利用するポルフィセン誘導体 | |
| AU2003224100B2 (en) | Antibacterial compositions comprising metal phthalocyanine analogues | |
| EP1189906B1 (en) | Bacteriochlorins and bacteriopurpurins useful as photoselective compounds for photodynamic therapy and a process for their production | |
| KR100748908B1 (ko) | 포르피린 화합물 | |
| JP3718887B2 (ja) | ポルフィリン誘導体とその用途 | |
| JPH0680671A (ja) | ポルフィリン二量体とその用途 | |
| DE60100704T2 (de) | Porphyrine und verwandte verbindungen | |
| DE69812599T2 (de) | Imino-aza-anthracyclonderivate zur behandlung von amyloidosis | |
| JPH01250381A (ja) | フェオフォルバイド誘導体 | |
| EP1472259A1 (en) | Tetrapyrrolic macrocycles as photodynamic agents | |
| JPH03505867A (ja) | 放射線増感剤および選択的な細胞毒素剤としての１，２，４―ベンゾトリアジンオキシド | |
| JP4214784B2 (ja) | 二重ｎ−混乱ポルフィリン金属錯体から成る光線力学治療用光増感剤 | |
| JP2001233877A (ja) | フェニルアルコキシポルフィリン錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees | ||
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313532 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |