JP2001233877A - フェニルアルコキシポルフィリン錯体 - Google Patents
フェニルアルコキシポルフィリン錯体Info
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- JP2001233877A JP2001233877A JP2000043758A JP2000043758A JP2001233877A JP 2001233877 A JP2001233877 A JP 2001233877A JP 2000043758 A JP2000043758 A JP 2000043758A JP 2000043758 A JP2000043758 A JP 2000043758A JP 2001233877 A JP2001233877 A JP 2001233877A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腫瘍組織に対する集積性を維持し、光毒性を
顕著に低減させたポルフィリン錯体であり、核磁気共鳴
画像（ＭＲＩ）による癌の診断に適した造影剤ならびに
増感剤を提供。 【解決手段】 次式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、いずれか一方が−ＣＨ＝ＣＨ
2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨのとき、他方は−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わすか、あるいは両者は共
に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わし（ただし、
置換基Ａはフェニル基を表す。）；Ａｓｐは、アスパラ
ギン酸残基を表し；ｎは、１〜３の整数であり；Ｍは、
Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属を表わす］で示
されるポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容され
る塩である。
顕著に低減させたポルフィリン錯体であり、核磁気共鳴
画像（ＭＲＩ）による癌の診断に適した造影剤ならびに
増感剤を提供。 【解決手段】 次式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、いずれか一方が−ＣＨ＝ＣＨ
2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨのとき、他方は−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わすか、あるいは両者は共
に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わし（ただし、
置換基Ａはフェニル基を表す。）；Ａｓｐは、アスパラ
ギン酸残基を表し；ｎは、１〜３の整数であり；Ｍは、
Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属を表わす］で示
されるポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容され
る塩である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポルフィリン誘導
体とその用途、特にポルフィリン金属錯体を有効成分と
する核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）による癌の診断剤および
／または核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）に使用する造影剤に
関する。
体とその用途、特にポルフィリン金属錯体を有効成分と
する核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）による癌の診断剤および
／または核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）に使用する造影剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の新しい診断法として核磁気共鳴画像
（ＭＲＩ）が普及してきているが、その造影剤の開発が
医薬分野における近年のテーマの一つとなっている。造
影剤は、生体組織内の水への緩和効果および生理学的な
安全性から、常磁性であること、濃度依存性があるこ
と、生理学的ｐＨ範囲で水への溶解度が高く化学的に安
定であること、保存が容易であること、毒性がないこと
など様々な条件を満たさなければならず、常磁性金属、
ニトロキシドラジカルなどが提案されているが、現在臨
床的に応用されているのはガドリニウム−ジエチレント
リアミン５酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）だけである。しか
し、本薬剤は体内分布に組織特異性がなく、そのほとん
どが細胞外液に分布し、腎臓から直ちに体外へ排泄され
てしまうため応用範囲は制限されてしまう。このような
背景から組織特異的に分布するＭＲＩ用造影剤の開発が
望まれていた。
（ＭＲＩ）が普及してきているが、その造影剤の開発が
医薬分野における近年のテーマの一つとなっている。造
影剤は、生体組織内の水への緩和効果および生理学的な
安全性から、常磁性であること、濃度依存性があるこ
と、生理学的ｐＨ範囲で水への溶解度が高く化学的に安
定であること、保存が容易であること、毒性がないこと
など様々な条件を満たさなければならず、常磁性金属、
ニトロキシドラジカルなどが提案されているが、現在臨
床的に応用されているのはガドリニウム−ジエチレント
リアミン５酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）だけである。しか
し、本薬剤は体内分布に組織特異性がなく、そのほとん
どが細胞外液に分布し、腎臓から直ちに体外へ排泄され
てしまうため応用範囲は制限されてしまう。このような
背景から組織特異的に分布するＭＲＩ用造影剤の開発が
望まれていた。
【０００３】そこで、生体内の特定の部位に集まるタン
パク質、例えばモノクローナル抗体に金属キレートある
いはニトロキシドラジカルを付加し、組織特異性のある
造影剤の開発も試みられているが、抗体活性が生体内で
低下する問題が未解決のままである。
パク質、例えばモノクローナル抗体に金属キレートある
いはニトロキシドラジカルを付加し、組織特異性のある
造影剤の開発も試みられているが、抗体活性が生体内で
低下する問題が未解決のままである。
【０００４】一方、ポルフィリン類が癌組織に対して選
択的な集積性を有することは良く知られているが、選択
性は充分でなかった。また、ポルフィリン類は光によっ
て毒性を発揮するため、これを人体に投与した場合、患
者は正常組織に分布したポルフィリン誘導体が体外に排
出されるまで長期間にわたって暗所にとどまることが必
要となる。
択的な集積性を有することは良く知られているが、選択
性は充分でなかった。また、ポルフィリン類は光によっ
て毒性を発揮するため、これを人体に投与した場合、患
者は正常組織に分布したポルフィリン誘導体が体外に排
出されるまで長期間にわたって暗所にとどまることが必
要となる。
【０００５】すでにＰｈｉｌｉｐらによりＭｎ−テトラ
（４−スルホナトフェニル）ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰ
ＰＳ）が合成され、ＭＲＩ効果について発表されており
［Cancer Research 48, 4604 (1988)］、この薬剤につ
いてＬｙｏｎ．Ｐａｔｒｏｎａｓらも報告［Magnetic R
esonance in Medicine, 4, 24 (1987) 、Cancer Treatm
ent Reports, 20, 391 (1986)］し、特開平１−２７５
５８３号にも開示されているが、ＴＰＰＳ誘導体は毒性
が強く、癌組織選択性もなく、また投与量も１００ｍｇ
／ｋｇ体重以上と多量必要とするため実用化が困難であ
る。
（４−スルホナトフェニル）ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰ
ＰＳ）が合成され、ＭＲＩ効果について発表されており
［Cancer Research 48, 4604 (1988)］、この薬剤につ
いてＬｙｏｎ．Ｐａｔｒｏｎａｓらも報告［Magnetic R
esonance in Medicine, 4, 24 (1987) 、Cancer Treatm
ent Reports, 20, 391 (1986)］し、特開平１−２７５
５８３号にも開示されているが、ＴＰＰＳ誘導体は毒性
が強く、癌組織選択性もなく、また投与量も１００ｍｇ
／ｋｇ体重以上と多量必要とするため実用化が困難であ
る。
【０００６】本発明者らも、ポルフィリン化合物がもつ
種々の特性、例えば、癌に対する親和性、蛍光性、殺細
胞性等を考慮し、より有効なポルフィリン化合物の検索
を行い、これまでに１，０００種以上のポルフィリン誘
導体を合成し、癌組織に対する集積性と、その化学構造
の相関関係を明らかにしてきた（Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、１９９３年、７月号；朝日新聞社）。
種々の特性、例えば、癌に対する親和性、蛍光性、殺細
胞性等を考慮し、より有効なポルフィリン化合物の検索
を行い、これまでに１，０００種以上のポルフィリン誘
導体を合成し、癌組織に対する集積性と、その化学構造
の相関関係を明らかにしてきた（Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、１９９３年、７月号；朝日新聞社）。
【０００７】その研究の中から、癌の光物理化学的蛍光
診断・治療剤、核磁気共鳴画像法用の造影剤および中性
子捕捉療法剤として有用な、幾つかのポルフィリン化合
物を提案してきている。特にＭＲＩ用造影剤に関しては
特開平４−５９７７９において有用な化合物を開示し
た。このうち、腫瘍集積性の高いと思われる環状化合物
を担持するポルフィリン誘導体に着目し、より有用な誘
導体の探索を行った。
診断・治療剤、核磁気共鳴画像法用の造影剤および中性
子捕捉療法剤として有用な、幾つかのポルフィリン化合
物を提案してきている。特にＭＲＩ用造影剤に関しては
特開平４−５９７７９において有用な化合物を開示し
た。このうち、腫瘍集積性の高いと思われる環状化合物
を担持するポルフィリン誘導体に着目し、より有用な誘
導体の探索を行った。
【０００８】そして鋭意研究の結果、３種のフェニルア
ルコキシポルフィリン錯体が、癌組織に対して優れた集
積性を示し、光毒性の低減された、ＭＲＩ用の造影剤と
なることを確認し、本発明を完成したのである。
ルコキシポルフィリン錯体が、癌組織に対して優れた集
積性を示し、光毒性の低減された、ＭＲＩ用の造影剤と
なることを確認し、本発明を完成したのである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】すなわち本発明は、腫
瘍組織に対する集積性を維持したまま、光毒性を顕著に
低減させたポルフィリン錯体を探索し、ＭＲＩによる癌
の診断に適した造影剤ならびに増感剤を提供することを
課題とする。
瘍組織に対する集積性を維持したまま、光毒性を顕著に
低減させたポルフィリン錯体を探索し、ＭＲＩによる癌
の診断に適した造影剤ならびに増感剤を提供することを
課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明はその基本的な態様として、次式（Ｉ）：
に、本発明はその基本的な態様として、次式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
【００１２】［式中、Ｒ1およびＲ2は、いずれか一方が
−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨのとき、他方
は−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わすか、あるい
は両者は共に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わし
（ただし、置換基Ａはフェニル基を表す。）；Ａｓｐ
は、アスパラギン酸残基を表し；ｎは、１〜３の整数で
あり；Ｍは、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属を
表わす］で示されるポルフィリン錯体またはその薬理学
的に許容される塩を提供する。
−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨのとき、他方
は−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わすか、あるい
は両者は共に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わし
（ただし、置換基Ａはフェニル基を表す。）；Ａｓｐ
は、アスパラギン酸残基を表し；ｎは、１〜３の整数で
あり；Ｍは、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属を
表わす］で示されるポルフィリン錯体またはその薬理学
的に許容される塩を提供する。
【００１３】より具体的には、本発明は、上記式（Ｉ）
中において、 ：Ｒ1 が−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ2 が−ＣＨ(ＣＨ3)
Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａである式（Ｉ）で示されるポルフィ
リン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 が−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａであり、Ｒ
2 が−ＣＨ＝ＣＨ2である式（Ｉ）で示されるポルフィ
リン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒ2 が−ＣＨ
(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａである式（Ｉ）で示されるポ
ルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 が−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａであり、Ｒ
2 が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである式（Ｉ）で示されるポ
ルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 およびＲ2 が共に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ
−Ａである式（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体または
その薬理学的に許容される塩； であり、遷移金属Ｍが特にＭｎであるポルフィリン錯体
を提供する。
中において、 ：Ｒ1 が−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ2 が−ＣＨ(ＣＨ3)
Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａである式（Ｉ）で示されるポルフィ
リン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 が−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａであり、Ｒ
2 が−ＣＨ＝ＣＨ2である式（Ｉ）で示されるポルフィ
リン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、Ｒ2 が−ＣＨ
(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａである式（Ｉ）で示されるポ
ルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 が−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａであり、Ｒ
2 が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨである式（Ｉ）で示されるポ
ルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ1 およびＲ2 が共に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ
−Ａである式（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体または
その薬理学的に許容される塩； であり、遷移金属Ｍが特にＭｎであるポルフィリン錯体
を提供する。
【００１４】すなわち、本発明が提供するポルフィリン
錯体は、ポルフィリン骨格の側鎖に、フェニルアルコキ
シ基とアスパラギン酸残基を導入させ、遷移金属錯体と
した点に特異性を有するものである。
錯体は、ポルフィリン骨格の側鎖に、フェニルアルコキ
シ基とアスパラギン酸残基を導入させ、遷移金属錯体と
した点に特異性を有するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明が提供する式（Ｉ）で示さ
れるポルフィリン錯体は、例えば、以下のようにして製
造することができる。すなわち、まずプロトポルフィリ
ン ジメチルエステルをＨＢｒ付加体とし、次いでフェ
ニルアルキルエーテル縮合体化する工程（ａ）、さらに
得られた化合物を遷移金属、例えばＭｎにより錯体化す
る工程（ｂ）を順次実施する。なお、この場合におい
て、製造工程（ａ）および（ｂ）の順序は必須でなく、
工程順が入れ代わってもよいことはいうまでもない。
れるポルフィリン錯体は、例えば、以下のようにして製
造することができる。すなわち、まずプロトポルフィリ
ン ジメチルエステルをＨＢｒ付加体とし、次いでフェ
ニルアルキルエーテル縮合体化する工程（ａ）、さらに
得られた化合物を遷移金属、例えばＭｎにより錯体化す
る工程（ｂ）を順次実施する。なお、この場合におい
て、製造工程（ａ）および（ｂ）の順序は必須でなく、
工程順が入れ代わってもよいことはいうまでもない。
【００１６】次いで、かくして製造されたポルフィリン
錯体のカルボキシル基と、アスパラギン酸をアミド化反
応させる工程（ｃ）を行うことにより製造することがで
きる。以下に各工程をさらに詳細に説明する。
錯体のカルボキシル基と、アスパラギン酸をアミド化反
応させる工程（ｃ）を行うことにより製造することがで
きる。以下に各工程をさらに詳細に説明する。
【００１７】上記フェニルアルキルエーテル化工程
（ａ）は、Ｊ．Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ
ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐ
ｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載され
た、常套の方法によってこれを行うことが出来る。
（ａ）は、Ｊ．Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ
ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐ
ｈｉｎ著［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載され
た、常套の方法によってこれを行うことが出来る。
【００１８】すなわち、プロトポルフィリン ジメチル
エステルに対するＨＢｒ付加反応は、先に本発明者らに
より出願、特許化された方法（特開平１−１４６６１
５；特許第２５２０７３５号）により行うことができ
る。次いで、得られたＨＢｒ付加体を適当な炭素数をも
つフェニルアルキルアルコール類と縮合させ、フェニル
アルキルオキシ体とする。ここで縮合させるフェニルア
ルキルアルコール類としては、例えばベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、フェニルプロピルアルコー
ル等を挙げることができる。
エステルに対するＨＢｒ付加反応は、先に本発明者らに
より出願、特許化された方法（特開平１−１４６６１
５；特許第２５２０７３５号）により行うことができ
る。次いで、得られたＨＢｒ付加体を適当な炭素数をも
つフェニルアルキルアルコール類と縮合させ、フェニル
アルキルオキシ体とする。ここで縮合させるフェニルア
ルキルアルコール類としては、例えばベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、フェニルプロピルアルコー
ル等を挙げることができる。
【００１９】錯体化工程（ｂ）は、先の特許公報に記載
の方法と同様にして実施され、例えば、上記工程（ａ）
により得られたフェニルアルキルオキシ体について、Ｍ
ｎ、Ｃｕ等の遷移金属錯体が得られる。
の方法と同様にして実施され、例えば、上記工程（ａ）
により得られたフェニルアルキルオキシ体について、Ｍ
ｎ、Ｃｕ等の遷移金属錯体が得られる。
【００２０】次いで、工程（ｃ）により、例えば、上記
工程（ｂ）で製造されたフェニルアルコキシポルフィリ
ン錯体を常法によりアルカリ加水分解した後、アスパラ
ギン酸メチルエステル、例えば、アスパラギン酸モノメ
チルエステルあるいはアスパラギン酸ジメチルエステル
を反応させてアミド結合させ、アスパラギン酸担持のポ
ルフィリン化合物へ誘導する。
工程（ｂ）で製造されたフェニルアルコキシポルフィリ
ン錯体を常法によりアルカリ加水分解した後、アスパラ
ギン酸メチルエステル、例えば、アスパラギン酸モノメ
チルエステルあるいはアスパラギン酸ジメチルエステル
を反応させてアミド結合させ、アスパラギン酸担持のポ
ルフィリン化合物へ誘導する。
【００２１】この反応は、泉屋ら著「ペプチドの合成の
基礎と実験」（丸善発行、１９８５年）等に記載された
常套の方法により行うことができる。特に、特開昭６４
−６１４８１号、特開平４−５９７７９号、特開平９−
１２４６５２号等に記載された方法にしたがって実施す
ればよい。
基礎と実験」（丸善発行、１９８５年）等に記載された
常套の方法により行うことができる。特に、特開昭６４
−６１４８１号、特開平４−５９７７９号、特開平９−
１２４６５２号等に記載された方法にしたがって実施す
ればよい。
【００２２】この反応は、ポルフィリン化合物の側鎖に
アスパラギン酸残基を導入するのであるから、ポルフィ
リン化合物の側鎖カルボキシル基と、アスパラギン酸の
アミノ基との間で反応を進行させればよい。したがっ
て、反応においては、ポルフィリン化合物の側鎖カルボ
キシル基および／またはアスパラギン酸のアミノ基を、
常法により反応性置換基へ変換したり、あるいは両者に
存在する反応に関与することが好ましくない官能基を適
当に保護しておくことを適宜考慮すべきである。
アスパラギン酸残基を導入するのであるから、ポルフィ
リン化合物の側鎖カルボキシル基と、アスパラギン酸の
アミノ基との間で反応を進行させればよい。したがっ
て、反応においては、ポルフィリン化合物の側鎖カルボ
キシル基および／またはアスパラギン酸のアミノ基を、
常法により反応性置換基へ変換したり、あるいは両者に
存在する反応に関与することが好ましくない官能基を適
当に保護しておくことを適宜考慮すべきである。
【００２３】以上の方法により、本発明が目的とする式
（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体へと誘導される。
（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体へと誘導される。
【００２４】本発明が提供する式（Ｉ）で示されるポル
フィリン金属錯体の医薬品製剤の製造は、自体公知の方
法により行われ、本発明のポルフィリン金属錯体を適当
な緩衝液または注射用蒸留水で溶解するだけでよい。好
適に使用し得る添加物として、例えば、医薬的に許容し
得る溶解補助剤（例えば、有機溶媒）、ｐＨ調整剤（例
えば、塩酸、緩衝液）、安定剤（例えば、アスコルビン
酸）、賦形剤（例えば、グルコース）、等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウム）などをさらに配合してもよい。
フィリン金属錯体の医薬品製剤の製造は、自体公知の方
法により行われ、本発明のポルフィリン金属錯体を適当
な緩衝液または注射用蒸留水で溶解するだけでよい。好
適に使用し得る添加物として、例えば、医薬的に許容し
得る溶解補助剤（例えば、有機溶媒）、ｐＨ調整剤（例
えば、塩酸、緩衝液）、安定剤（例えば、アスコルビン
酸）、賦形剤（例えば、グルコース）、等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウム）などをさらに配合してもよい。
【００２５】本発明が提供する薬剤であるＭＲＩによる
癌の診断に使用する造影剤は、ポルフィリン系薬剤とし
ての十分な機能特性、すなわち、短燐光寿命、アルブミ
ンに対する親和性、特定臓器、特に癌に対する特異的集
積性、水溶性、純度、生体内での安定性などを充分満足
するものである。
癌の診断に使用する造影剤は、ポルフィリン系薬剤とし
ての十分な機能特性、すなわち、短燐光寿命、アルブミ
ンに対する親和性、特定臓器、特に癌に対する特異的集
積性、水溶性、純度、生体内での安定性などを充分満足
するものである。
【００２６】
【作用】本発明が提供する式（Ｉ）で示されるポルフィ
リン錯体は、ポルフィリン骨格の側鎖末端に、フェニル
アルキルアルコール残基とアスパラギン酸残基を有し、
さらにポルフィリン骨格内に金属錯体を有する点に構造
上の特徴をもつ。その結果、種々の生理活性ならびに薬
理学的特性を発揮するものである。
リン錯体は、ポルフィリン骨格の側鎖末端に、フェニル
アルキルアルコール残基とアスパラギン酸残基を有し、
さらにポルフィリン骨格内に金属錯体を有する点に構造
上の特徴をもつ。その結果、種々の生理活性ならびに薬
理学的特性を発揮するものである。
【００２７】すなわち、本発明のポルフィリン金属錯体
は、癌細胞に選択的に集積し、かつ癌細胞からの排出が
遅く、正常な臓器ならびに細胞からは速やかに排泄され
る。元来、ポルフィリン誘導体のほとんどは、光に対し
て強い作用を有するが、本発明が提供するポルフィリン
金属錯体は、光毒性の発現を抑制するように設計されて
いる。したがって、ＭＲＩによる癌の診断に使用するこ
とが可能となった。
は、癌細胞に選択的に集積し、かつ癌細胞からの排出が
遅く、正常な臓器ならびに細胞からは速やかに排泄され
る。元来、ポルフィリン誘導体のほとんどは、光に対し
て強い作用を有するが、本発明が提供するポルフィリン
金属錯体は、光毒性の発現を抑制するように設計されて
いる。したがって、ＭＲＩによる癌の診断に使用するこ
とが可能となった。
【００２８】
【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
【００２９】実施例１：プロトポルフィリン ジメチル
エステルのＨＢｒ付加反応 特開平１−１４６６１５号に記載の方法に準じて行っ
た。すなわち、プロトポルフィリン ジメチルエステル
（ＰＰ−Ｍｅ）５０ｇを酢酸１７０ｍｌに懸濁させ、こ
の懸濁液に３０％ＨＢｒ／酢酸溶液３４０ｍｌを加え、
２日間放置し、反応させた。反応終了後、反応液を減圧
濃縮し、残渣としてＨＢｒ付加体（Ｂｒ−ＤＰ−Ｍｅ）
約５０ｇを得た。
エステルのＨＢｒ付加反応 特開平１−１４６６１５号に記載の方法に準じて行っ
た。すなわち、プロトポルフィリン ジメチルエステル
（ＰＰ−Ｍｅ）５０ｇを酢酸１７０ｍｌに懸濁させ、こ
の懸濁液に３０％ＨＢｒ／酢酸溶液３４０ｍｌを加え、
２日間放置し、反応させた。反応終了後、反応液を減圧
濃縮し、残渣としてＨＢｒ付加体（Ｂｒ−ＤＰ−Ｍｅ）
約５０ｇを得た。
【００３０】実施例２：Ｂｒ−ＤＰ−Ｍｅのアミノプロ
ポキシ化反応および加水分解 上記実施例１で得たＢｒ−ＤＰ約５０ｇに、フェニルプ
ロピルアルコール３００ｍｌを加え、５５℃にて攪拌
下、約１週間反応させた。反応終了後（ＴＬＣにて確
認）、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６
００ｍｌを加え、メタノール１０００ｍｌを加えて、加
水分解を行った。加水分解終了後、２０％クエン酸水溶
液によりｐＨを５．７に調整し、析出した沈澱物を濾取
し、水洗後乾燥し、さらに酢酸エチル−ヘキサン混合溶
液にて精製を行い、目的とするフェニルプロポキシポル
フィリン誘導体（ＰＰ−ＤＰ−Ｈ）約５０ｇを得た。
ポキシ化反応および加水分解 上記実施例１で得たＢｒ−ＤＰ約５０ｇに、フェニルプ
ロピルアルコール３００ｍｌを加え、５５℃にて攪拌
下、約１週間反応させた。反応終了後（ＴＬＣにて確
認）、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６
００ｍｌを加え、メタノール１０００ｍｌを加えて、加
水分解を行った。加水分解終了後、２０％クエン酸水溶
液によりｐＨを５．７に調整し、析出した沈澱物を濾取
し、水洗後乾燥し、さらに酢酸エチル−ヘキサン混合溶
液にて精製を行い、目的とするフェニルプロポキシポル
フィリン誘導体（ＰＰ−ＤＰ−Ｈ）約５０ｇを得た。
【００３１】実施例３：Ｍｎ錯体化反応 上記実施例２で得られたＰＰ−ＤＰ−Ｈ（５０ｇ）を、
酢酸１５０ｍｌに溶解し、酢酸マンガン４水和物の酢酸
溶液（１００ｇ／１３５０ｍｌ）を加え、暗所にて４時
間還流した。ＴＬＣにより反応完結を確認後、反応液を
約１／２に減圧濃縮し、ジクロロメタン８００ｍｌと生
理食塩水５００ｍｌを加えて液々抽出した。ジクロロメ
タン層を１０％クエン酸水溶液および蒸留水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて脱水、減圧濃縮して粗ＰＰ
−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈを約５０ｇ得た。
酢酸１５０ｍｌに溶解し、酢酸マンガン４水和物の酢酸
溶液（１００ｇ／１３５０ｍｌ）を加え、暗所にて４時
間還流した。ＴＬＣにより反応完結を確認後、反応液を
約１／２に減圧濃縮し、ジクロロメタン８００ｍｌと生
理食塩水５００ｍｌを加えて液々抽出した。ジクロロメ
タン層を１０％クエン酸水溶液および蒸留水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて脱水、減圧濃縮して粗ＰＰ
−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈを約５０ｇ得た。
【００３２】実施例４：カラムクロマト法によるモノフ
ェニルプロポキシポルフィリンＭｎ錯体（ｍｏｎｏＰＰ
−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）およびジフェニルプロポキシポルフ
ィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）の分離精
製 実施例３で得た粗フェニルプロポキシポルフィリンＭｎ
錯体（ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル、酢酸エチル／メ
タノール（１０：１）、酢酸エチル／メタノール（４：
１）、メタノールにより順次溶出した。その結果、酢酸
エチル／メタノール（１０：１）溶出画分よりジフェニ
ルプロポキシポルフィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−
ＤＰ−Ｈ）が、次いで酢酸エチル／メタノール（４：
１）溶出画分よりモノフェニルプロポキシポルフィリン
Ｍｎ錯体（ｍｏｎｏＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）が得られ
た。
ェニルプロポキシポルフィリンＭｎ錯体（ｍｏｎｏＰＰ
−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）およびジフェニルプロポキシポルフ
ィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）の分離精
製 実施例３で得た粗フェニルプロポキシポルフィリンＭｎ
錯体（ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル、酢酸エチル／メ
タノール（１０：１）、酢酸エチル／メタノール（４：
１）、メタノールにより順次溶出した。その結果、酢酸
エチル／メタノール（１０：１）溶出画分よりジフェニ
ルプロポキシポルフィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−
ＤＰ−Ｈ）が、次いで酢酸エチル／メタノール（４：
１）溶出画分よりモノフェニルプロポキシポルフィリン
Ｍｎ錯体（ｍｏｎｏＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ）が得られ
た。
【００３３】ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ： Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ+ ８８７（Ｃ52Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｍ
ｎ）
ｎ）
【００３４】ｍｏｎｏＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｈ： Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ+ ７５１（Ｃ43Ｈ44Ｏ5Ｎ4Ｍ
ｎ）
ｎ）
【００３５】実施例５：アスパラギン酸誘導体化反応 （ａ） 上記実施例４で得られたｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ
−Ｈ（１．６ｇ）をテトラヒドロフランに溶解させた
後、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）にて常法によ
りＤＣＨＡ塩化し、ｎ−ヘキサンにより洗浄し、ＤＣＨ
Ａ塩（２．０ｇ）を得た。
−Ｈ（１．６ｇ）をテトラヒドロフランに溶解させた
後、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）にて常法によ
りＤＣＨＡ塩化し、ｎ−ヘキサンにより洗浄し、ＤＣＨ
Ａ塩（２．０ｇ）を得た。
【００３６】（ｂ） 次いで上記で得られたＤＣＨＡ塩
をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、ジクロロメタン８
０ｍｌを加えた後、アスパラギン酸ジメチルエステル塩
酸塩６ｇを加え、さらに水溶性カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）を加えて攪拌下で反応した。反応の終点をＴＬＣに
て確認後、ジクロロメタンを加え、生理食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧濃縮してジ
フェニルプロポキシポルフィリンＭｎ錯体アスパラギン
酸メチル誘導体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ
（ＯＭｅ））を２．３ｇ得た。
をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、ジクロロメタン８
０ｍｌを加えた後、アスパラギン酸ジメチルエステル塩
酸塩６ｇを加え、さらに水溶性カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）を加えて攪拌下で反応した。反応の終点をＴＬＣに
て確認後、ジクロロメタンを加え、生理食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧濃縮してジ
フェニルプロポキシポルフィリンＭｎ錯体アスパラギン
酸メチル誘導体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ
（ＯＭｅ））を２．３ｇ得た。
【００３７】実施例６：ｄｉ−ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉ
Ａｓｐ（ＯＭｅ）の加水分解 上記の実施例５で得たｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ
（ＯＭｅ）２．３ｇをメタノール２０ｍｌに溶解後、水
酸化ナトリウム水溶液を加え、常法により加水分解を行
った。反応終点をＴＬＣにて確認後、エタノール１００
ｍｌを加え、析出した沈澱物を濾取して乾燥し、本発明
の目的化合物であるジフェニルプロポキシポルフィリン
Ｍｎ錯体アスパラギン酸ナトリウム塩誘導体（ｄｉ−Ｐ
Ｐ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（Ｎａ））を１．７ｇ得
た。また、加水分解後、クエン酸水溶液にて反応液をｐ
Ｈ５．４に調整し、析出した沈殿を濾取して乾燥するこ
とにより、本発明の目的化合物であるジフェニルプロポ
キシポルフィリンＭｎ錯体アスパラギン酸誘導体（ｄｉ
−ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ）も１．６ｇ得た。ｄ
ｉ−ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐの赤外線吸収スペク
トルを図１に示す。
Ａｓｐ（ＯＭｅ）の加水分解 上記の実施例５で得たｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ
（ＯＭｅ）２．３ｇをメタノール２０ｍｌに溶解後、水
酸化ナトリウム水溶液を加え、常法により加水分解を行
った。反応終点をＴＬＣにて確認後、エタノール１００
ｍｌを加え、析出した沈澱物を濾取して乾燥し、本発明
の目的化合物であるジフェニルプロポキシポルフィリン
Ｍｎ錯体アスパラギン酸ナトリウム塩誘導体（ｄｉ−Ｐ
Ｐ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（Ｎａ））を１．７ｇ得
た。また、加水分解後、クエン酸水溶液にて反応液をｐ
Ｈ５．４に調整し、析出した沈殿を濾取して乾燥するこ
とにより、本発明の目的化合物であるジフェニルプロポ
キシポルフィリンＭｎ錯体アスパラギン酸誘導体（ｄｉ
−ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ）も１．６ｇ得た。ｄ
ｉ−ＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐの赤外線吸収スペク
トルを図１に示す。
【００３８】実施例７：ジフェニルエトキシポルフィリ
ンＭｎ錯体アスパラギン酸誘導体（ｄｉＰＥ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐ）の合成
ンＭｎ錯体アスパラギン酸誘導体（ｄｉＰＥ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐ）の合成
【００３９】フェニルプロピルアルコールの代わりに、
フェネチルアルコールを用い、その後同様に操作するこ
とにより、ジフェニルエトキシポルフィリンＭｎ錯体ア
スパラギン酸誘導体（ｄｉＰＥ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓ
ｐ）を得ることができた。ｄｉＰＥ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉ
Ａｓｐの赤外線吸収スペクトルを図２に示す。
フェネチルアルコールを用い、その後同様に操作するこ
とにより、ジフェニルエトキシポルフィリンＭｎ錯体ア
スパラギン酸誘導体（ｄｉＰＥ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓ
ｐ）を得ることができた。ｄｉＰＥ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉ
Ａｓｐの赤外線吸収スペクトルを図２に示す。
【００４０】実施例８：ジフェニルメトキシポルフィリ
ンＭｎ錯体アスパラギン酸誘導体（ｄｉＰＭ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐ）の合成 フェニルプロピルアルコールの代わりに、ベンジルアル
コールを用い、その後同様に操作することにより、ジフ
ェニルメトキシポルフィリンＭｎ錯体アスパラギン酸誘
導体（ｄｉＰＭ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ）を得ること
ができた。ｄｉＰＭ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐの赤外線
吸収スペクトルを図３に示す。
ンＭｎ錯体アスパラギン酸誘導体（ｄｉＰＭ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐ）の合成 フェニルプロピルアルコールの代わりに、ベンジルアル
コールを用い、その後同様に操作することにより、ジフ
ェニルメトキシポルフィリンＭｎ錯体アスパラギン酸誘
導体（ｄｉＰＭ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ）を得ること
ができた。ｄｉＰＭ−Ｍｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐの赤外線
吸収スペクトルを図３に示す。
【００４１】実施例９：緩和時間短縮効果 上記実施例６ないし８で得られた各化合物のｉｎ ｖｉ
ｔｒｏにおけるＴ1緩和時間を測定し、得られたデータ
より緩和度を算出した。各化合物は１／１５Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）にて溶解し、濃度を０．０９ｍＭ、
０．１８ｍＭ、０．９ｍＭ溶液とし、それぞれＴ1緩和
時間の測定に用いた。測定は以下の条件において実施し
た。
ｔｒｏにおけるＴ1緩和時間を測定し、得られたデータ
より緩和度を算出した。各化合物は１／１５Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）にて溶解し、濃度を０．０９ｍＭ、
０．１８ｍＭ、０．９ｍＭ溶液とし、それぞれＴ1緩和
時間の測定に用いた。測定は以下の条件において実施し
た。
【００４２】 測定装置：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＦＳＥ−６０Ｃ 磁場強度：１．４Ｔ 共鳴周波数：６０ＭＨｚ Ｔ1測定法：Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ
（９０°―ｔ―９０°） 測定温度：２５℃（室温）
（９０°―ｔ―９０°） 測定温度：２５℃（室温）
【００４３】各化合物の緩和度は、濃度と直線関係にあ
ったのでリン酸緩衝液の緩和速度をブランクとして次式
に従い緩和度を算出した。
ったのでリン酸緩衝液の緩和速度をブランクとして次式
に従い緩和度を算出した。
【００４４】
【数１】 緩和度＝［１／Ｔ1（Ｓ）−１／Ｔ1（Ｒ）］／Ｃ Ｔ1（Ｓ）：化合物が存在する時のＴ1緩和時間（秒） Ｔ1（Ｒ）：化合物が存在しない時のＴ1緩和時間（秒） Ｃ：化合物の濃度（ｍＭ）
【００４５】各化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＴ1
緩和時間および緩和度を表１に示す。本発明のフェニル
アルコキシポルフィリン錯体は緩和度が高く、ＭＲＩ造
影剤として有用であると思われた。
緩和時間および緩和度を表１に示す。本発明のフェニル
アルコキシポルフィリン錯体は緩和度が高く、ＭＲＩ造
影剤として有用であると思われた。
【００４６】
【表１】
【００４７】実施例１０：ＭＲＩ撮像効果 ＳＣＣＶＩＩ癌細胞を移植した１４〜２１日目のＣ３Ｈ
／Ｈｅマウスにリン酸緩衝液にて溶解したｄｉＰＰ−Ｍ
ｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐならびに対照群としてＧｄ−ＤＴ
ＰＡをそれぞれ０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ静注後、０．５時
間、１時間、２時間および２４時間後にＭＲＩ撮像し
た。そのＭＲＩ画像を図４に示す。対照群では腫瘍描画
できないのに対し、本目的化合物を投与すれば、腫瘍が
明瞭に描画することを確認した。
／Ｈｅマウスにリン酸緩衝液にて溶解したｄｉＰＰ−Ｍ
ｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐならびに対照群としてＧｄ−ＤＴ
ＰＡをそれぞれ０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ静注後、０．５時
間、１時間、２時間および２４時間後にＭＲＩ撮像し
た。そのＭＲＩ画像を図４に示す。対照群では腫瘍描画
できないのに対し、本目的化合物を投与すれば、腫瘍が
明瞭に描画することを確認した。
【００４８】
【発明の効果】本発明が提供する式（Ｉ）で示されるポ
ルフィリン錯体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉ
ｖｏにおいて安定な化合物であり、腫瘍細胞への集積性
を有し、光毒性の低減された、すなわち正常細胞に対す
る毒性を発現することのない化合物であり、優れた緩和
時間短縮能をもつことから、腫瘍や各種臓器のＭＲＩ診
断用造影剤として理想的な化合物である。
ルフィリン錯体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉ
ｖｏにおいて安定な化合物であり、腫瘍細胞への集積性
を有し、光毒性の低減された、すなわち正常細胞に対す
る毒性を発現することのない化合物であり、優れた緩和
時間短縮能をもつことから、腫瘍や各種臓器のＭＲＩ診
断用造影剤として理想的な化合物である。
【図１】図１は、本発明のジフェニルプロポキシポルフ
ィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）につ
いて、その赤外線吸収スペクトルを示す図である。
ィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）につ
いて、その赤外線吸収スペクトルを示す図である。
【図２】図２は、本発明のジフェニルエトキシポルフィ
リンＭｎ錯体（ｄｉＰＥ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）につい
て、その赤外線吸収スペクトルを示す図である。
リンＭｎ錯体（ｄｉＰＥ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）につい
て、その赤外線吸収スペクトルを示す図である。
【図３】図３は、本発明のジフェニルメトキシポルフィ
リンＭｎ錯体（ｄｉＰＭ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）につい
て、その赤外線吸収スペクトルを示す図である。
リンＭｎ錯体（ｄｉＰＭ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）につい
て、その赤外線吸収スペクトルを示す図である。
【図４】図４は、本発明のジフェニルプロポキシポルフ
ィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）また
はＧｄ−ＤＴＰＡについて、投与０．５、１、２および
２４時間後におけるマウスのＭＲＩ画像である。上段左
より、ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ投与０．５、１、
２、２４時間後におけるＳＣＣＶＩＩ担癌マウスのＭＲ
Ｉ画像の写真をあらわす。下段左より、Ｇａ−ＤＴＰＡ
投与０．５、１、２、２４時間後におけるＳＣＣＶＩＩ
担癌マウスのＭＲＩ画像の写真をあらわす。なお、図中
の矢印は腫瘍の位置を示す。
ィリンＭｎ錯体（ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ）また
はＧｄ−ＤＴＰＡについて、投与０．５、１、２および
２４時間後におけるマウスのＭＲＩ画像である。上段左
より、ｄｉＰＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ投与０．５、１、
２、２４時間後におけるＳＣＣＶＩＩ担癌マウスのＭＲ
Ｉ画像の写真をあらわす。下段左より、Ｇａ−ＤＴＰＡ
投与０．５、１、２、２４時間後におけるＳＣＣＶＩＩ
担癌マウスのＭＲＩ画像の写真をあらわす。なお、図中
の矢印は腫瘍の位置を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C050 PA02 4C085 HH07 KA09 KB07 KB08 KB56 LL18
Claims (8)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、いずれか一方が−ＣＨ＝ＣＨ
2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨのとき、他方は−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わすか、あるいは両者は共
に−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａを表わし（ただし、
置換基Ａはフェニル基を表す。）；Ａｓｐは、アスパラ
ギン酸残基を表し；ｎは、１〜３の整数であり；Ｍは、
Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属を表わす。］で
示されるポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項２】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、いずれか一方
が−ＣＨ＝ＣＨ2のとき、他方は−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(Ｃ
Ｈ2)ｎ−Ａである請求項１に記載の式（Ｉ）で示される
ポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、いずれか一方
が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨのとき、他方は−ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ
−(ＣＨ2)ｎ−Ａである請求項１に記載の式（Ｉ）で示
されるポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項４】 式中、Ｒ1 およびＲ2 が共に−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａである請求項１に記載の式
（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体またはその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項５】 ｎが３であり、Ｒ1 およびＲ2 が共に−
ＣＨ(ＣＨ3)Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−Ａである請求項１に記載の
式（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体またはその薬理学
的に許容される塩。 - 【請求項６】 遷移金属が、Ｍｎである請求項１に記載
の式（Ｉ）で示されるポルフィリン錯体またはその薬理
学的に許容される塩。 - 【請求項７】 請求項１ないし６のいずれかに記載のポ
ルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩から
なる核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）用の造影剤。 - 【請求項８】 癌の診断に使用される請求項１ないし６
のいずれかに記載のポルフィリン錯体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000043758A JP2001233877A (ja) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | フェニルアルコキシポルフィリン錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000043758A JP2001233877A (ja) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | フェニルアルコキシポルフィリン錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001233877A true JP2001233877A (ja) | 2001-08-28 |
Family
ID=18566622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000043758A Pending JP2001233877A (ja) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | フェニルアルコキシポルフィリン錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001233877A (ja) |
-
2000
- 2000-02-22 JP JP2000043758A patent/JP2001233877A/ja active Pending
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