JP2001233883A - カゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 カゴ状ホウ素化合物を結合させたポルフィリ
ン金属錯体であり、ＭＲＩ、中性子線照射による癌の診
断／治療に使用する造影剤増感剤の提供。 【解決手段】 次式（Ｉ）： ［Ｒ¹およびＲ²は、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ
Ｈ、−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂
Ｓ−Ａ；（置換基Ａは、次式 カゴ状ホウ素化合物［¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁］^2-−）；ｎ、ｍは、
２または３の整数；ｌは、０または１の整数；Ｍは、Ｍ
ｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属］で示されるポル
フィリン錯体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポルフィリン化合
物の側鎖にカゴ状ホウ素化合物を担持させたポルフィリ
ン金属錯体に関し、詳細には、ドラッグデリバリーシス
テム（ＤＤＳ）として、ミサイル的な薬物担持機能を有
するポルフィリン金属錯体に、中性子捕捉剤として有用
なカゴ状ホウ素化合物を結合させたポルフィリン金属錯
体に関する。

【０００２】さらに本発明は、これらのポルフィリン金
属錯体を有効成分とする核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）およ
び／または中性子線照射による、癌の診断および／また
は治療に使用する造影剤ならびに増感剤にも関する。

【０００３】

【従来の技術】癌の新しい診断・治療法として光物理化
学的蛍光診断・治療法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄ
ｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＰＤＤ
Ｔ）が行われている。これはある種のポルフィリン化合
物を、静脈注射などの方法により投与し、癌組織に選択
的に集積・保持させた後、レーザー光を照射することに
より、癌組織のみを選択的に蛍光診断し、破壊するとい
うものである。

【０００４】このＰＤＤＴは、ポルフィリン化合物の癌
組織に保持される時間が正常細胞に比べて長いこと、さ
らにポルフィリン化合物が有する光増感作用の二つの性
質を利用した療法である。

【０００５】過去１５年間にわたり、世界中で約５，０
００人以上の人々がＰＤＤＴによる悪性腫瘍の治療を受
けており、ＰＤＤＴは癌治療法の１つとしてほぼ定着し
つつある。このＰＤＤＴにより良好な治療成績が報告さ
れている癌種としては、脳腫瘍、網膜癌、皮膚癌、食道
癌、表在性膀胱癌あるいは初期の肺癌など、多岐に亘っ
ている。また最近、内視鏡を用いた蛍光診断にも、ＰＤ
ＤＴが利用されるようになってきている。

【０００６】さらに最近になって、ＰＤＤＴに用いられ
ているポルフィリン化合物の癌組織への選択的集積性に
着目し、ＤＤＳ効果による癌の治療法の開発が示唆され
てきている。すなわち、ポルフィリン化合物に抗癌剤を
担持させることにより、癌組織に選択的に抗癌剤を移行
させ、癌組織に対して抗癌剤本来の作用を直接発揮せし
めるものであり、癌に対するモノクローナル抗体療法に
代わる、より効果的なＤＤＳ療法が期待されている。

【０００７】本発明者らも、ポルフィリン化合物がもつ
種々の特性、例えば、癌に対する親和性、蛍光性、殺細
胞性等を考慮し、より有効なポルフィリン化合物の検索
を行い、これまでに１，０００種以上のポルフィリン誘
導体を合成し、癌組織に対する集積性と、その化学構造
の相関関係を明らかにしてきた（Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、１９９３年、７月号；朝日新聞社）。

【０００８】そして、その研究の中から、癌の光物理化
学的蛍光診断・治療剤、核磁気共鳴画像法用の造影剤お
よび中性子補足療法剤として有用な、幾つかのポルフィ
リン化合物を提案してきている。しかしながら、これま
でに提案したポルフィリン化合物は、ＤＤＳ効果を積極
的に意図したものではなく、したがってかかるＤＤＳ効
果を有効に発揮させ得るためには、いまだ十分なものと
はいえない問題点がある。

【０００９】たとえば、ポルフィリン化合物をＤＤＳ担
体として利用して、抗癌剤等の生理活性物質を標的組織
に効果的、選択的に移行せしめるためには、使用する生
理活性物質とポルフィリン化合物が共有結合されたうえ
で、ポルフィリン化合物自体に高機能性、すなわち、癌
親和性、蛍光性、殺細胞性等を付与させることが必要と
なる。

【００１０】ところで、癌治療法の一つに中性子捕捉療
法があり、患部の切除が難しい脳腫瘍などの治療に応用
されている。本療法は非放射性同位体に熱中性子を照射
したときに起こる核反応で発生するエネルギーによって
癌細胞を致死させる療法である。中性子と核反応しやす
い非放射性同位体としては⁶Ｌｉ、¹⁰Ｂ、¹¹³Ｃｄ、^{19 9}
Ｈｇ、²³⁵Ｕがあるが、安全性、安定性の面から中性子
捕捉療法に応用されているのはもっぱら¹⁰Ｂである。今
までに約２０種の¹⁰Ｂ化合物が脳腫瘍などの治療に応用
されてきたが、現在最も有望とされている¹⁰Ｂ原子１２
個からなるカゴ状化合物Ｎａ₂ ¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁ＳＨでさえ、
腫瘍組織への選択性は充分とはいえない問題点がある。

【００１１】近年では、ＤＮＡ関連化合物やモノクロー
ナル抗体に¹⁰Ｂを結合させる研究も始められているが、
生体内での抗体活性の低下という問題点が未解決のまま
である。

【００１２】そこで本発明者らは、かかる薬剤Ｎａ₂ ¹⁰
Ｂ₁₂Ｈ₁₁ＳＨの癌細胞への選択的な集積性を得るべく、
アミノ基担持のポルフィリン化合物を合成すると共に、
当該化合物にカゴ状ホウ素化合物系薬剤を結合させたポ
ルフィリン金属錯体を合成し、この化合物がＭＲＩ用の
造影剤、あるいはＰＤＤＴ用ならびに中性子捕捉治療剤
として有用なものであることを提案してきた（特開平７
−３３０７７３号）。

【００１３】しかしながら、これらポルフィリン金属錯
体を製造するにあたり、カゴ状ホウ素化合物系薬剤を担
持する側のポルフィリン化合物の合成に問題があり、実
用化が困難であった。すなわち、アミノ基を担持したポ
ルフィリン化合物の合成にあたっては、出発原料のプロ
トポルフィリンジメチルエステルからの工程数が多く、
また、その中間工程中に苛酷な酸化工程と、還元工程が
存在するために、目的とするポルフィリン化合物の収率
が低かった。

【００１４】さらに、当該化合物はポルフィリンの側鎖
に、カゴ状ホウ素化合物系薬剤と共有結合し得る機能的
アミノ基を導入したものではあるが、ポルフィリン骨格
とアミノ基との距離が短かいため、ポルフィリン核のπ
電子の影響を受け、アミノ基自体の反応性が乏しかっ
た。さらに、ポルフィリン誘導体特有の光毒性の低減
も、いまだ十分なものとはいえない問題点があった。

【００１５】そこで本発明者らは、今回ポルフィリン化
合物の所有する癌親和性、蛍光性、殺細胞性等の高機能
性を有効に発揮すると共に、ＤＤＳ療法に適用し得る、
光毒性を排除した新規なポルフィリン錯体を得るべく検
討を行い、プロトポルフィリン ジメチルエステルにＨ
Ｂｒを付加した後、適当な炭素数を持つアミノアルコー
ル類を１または２個縮合させて末端に機能性アミノ基を
担持させたポルフィリン誘導体とし、さらに遷移金属、
たとえばＭｎによりそれを錯体化すれば、ポルフィリン
特有の光毒性の影響を免れたポルフィリン誘導体になる
ことを見出した（特願平１１−３３９３２９号）。

【００１６】そして、かかるポルフィリン誘導体の側鎖
末端に存在する機能的アミノ基とカゴ状ホウ素化合物系
薬剤を共有結合させて得たポルフィリン金属錯体が、癌
組織に対して優れた集積性を示し、ＭＲＩに対する造影
能を兼ね備えた中性子捕捉療法用薬剤となることを確認
し、本発明を完成したのである。

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】すなわち本発明は、Ｄ
ＤＳとしてミサイル的な薬物担持機能を有するポルフィ
リン金属錯体に、中性子捕捉療法用薬剤として有用なカ
ゴ状ホウ素化合物を結合させたポルフィリン金属錯体、
ならびにこれらのポルフィリン金属錯体を有効成分とす
るＭＲＩおよび／または熱中性子線照射による、癌の診
断および／または治療に使用する造影剤ならびに増感剤
を提供することを課題とする。

【００１８】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明はその基本的な態様として、次式（Ｉ）：

【００１９】

【化３】

【００２０】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、いずれか一方が
−ＣＨ＝ＣＨ₂または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨのとき、他方
は−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ
−Ａを表わすか、あるいは両者は共に−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ
−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａを表わし；
（ただし置換基Ａは、次式

【００２１】

【化４】

【００２２】で表わされる、各頂点の原子が¹⁰Ｂである
カゴ状ホウ素化合物［¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁］^2-−を表わす）；ｎ
およびｍは、２または３の整数であり；ｌは、０または
１の整数であり；Ｍは、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの
遷移金属を表わす］で示されるカゴ状ホウ素化合物担持
ポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩を
提供する。

【００２３】より具体的には、本発明は、上記式（Ｉ）
中において、 ：Ｒ¹が−ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ²が−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ
−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである式
（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン
錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ¹が−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂
ＣＨ₂Ｓ−Ａであり、Ｒ²が−ＣＨ＝ＣＨ₂である式
（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン
錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ¹が−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨであり、Ｒ²が−ＣＨ(Ｃ
Ｈ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである
式（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリ
ン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ¹が−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂
ＣＨ₂Ｓ−Ａであり、Ｒ²が−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨである
式（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリ
ン錯体またはその薬理学的に許容される塩； ：Ｒ¹およびＲ²が共に−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−
ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである式（Ｉ）で示されるカ
ゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン錯体またはその薬理
学的に許容される塩； であり、遷移金属Ｍが、特にＭｎであるポルフィリン錯
体を提供する。

【００２４】すなわち、本発明が提供するカゴ状ホウ素
化合物担持ポルフィリン錯体は、ポルフィリン骨格の側
鎖に、機能性アミノ基を有するアミノアルコキシ基を導
入させ、当該機能性アミノ基とカゴ状ホウ素化合物誘導
体のカルボン酸基とを共有結合させた点に特異性を有す
るものである。

【００２５】

【発明の実施の形態】本発明が提供する式（Ｉ）で示さ
れるカゴ状ホウ素化合物を担持するポルフィリン錯体は
新規物質であり、例えば、以下のようにして製造するこ
とができる。すなわち、まずプロトポルフィリン ジメ
チルエステルをＨＢｒ付加体とし、次いでアミノエーテ
ル縮合体化する工程（ａ）、さらに得られた化合物を遷
移金属、例えばＭｎにより錯体化する工程（ｂ）を順次
実施することにより、カゴ状ホウ素化合物を担持し得
る、側鎖末端に機能性アミノ基を有するポルフィリン金
属錯体を製造する。なお、この場合において、製造工程
（ａ）および（ｂ）の順序は必須でなく、工程順が入れ
代わってもよいことはいうまでもない。

【００２６】次いで、かくして製造された側鎖末端に機
能性アミノ基を有するポルフィリン金属錯体と、カゴ状
ホウ素化合物誘導体のカルボン酸基をアミド化反応させ
ることによりカゴ状ホウ素化合物を担持させる工程
（ｃ）、さらに得られた化合物を、例えば無水コハク酸
等によりエステル化する工程（ｄ）を行うことにより製
造することができる。以下に各工程をさらに詳細に説明
する。

【００２７】上記アミノエーテル化工程（ａ）は、Ｊ．
Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈ
ｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載された、常套の方法
によってこれを行うことが出来る。

【００２８】すなわち、プロトポルフィリン ジメチル
エステルに対するＨＢｒ付加反応は、先に本発明者らに
より出願、特許化された方法（特開平１−１４６６１
５；特許第２５２０７３５号）により行うことができ
る。次いで、得られたＨＢｒ付加体を適当な炭素数をも
つアミノアルコール類と縮合させ、アミノアルキルオキ
シ体とする。ここで縮合させるアミノアルコール類とし
ては、例えばアミノエタノール、アミノプロピルアルコ
ール等を挙げることができる。

【００２９】錯体化工程（ｂ）は、上記工程（ａ）によ
り得られたアミノアルキルオキシ体を、先の特許公報に
記載の方法と同様にして、Ｍｎ、Ｃｕ等の遷移金属で錯
体化し、側鎖末端に機能性アミノ基を有し、カゴ状ホウ
素化合物を担持し得るポルフィリン錯体へ誘導される。

【００３０】カゴ状ホウ素化合物を担持させる工程
（ｃ）は、上記で製造された機能性アミノ基を有するポ
ルフィリン錯体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の有機溶媒に溶解し、カゴ状ホウ素化合物誘導体
（Ｃｓ₂ ¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣｌ）のＤＭＦ溶
液を加え、攪拌等の処理を実施することにより行うこと
ができる。なお適宜反応時に弱塩基のような反応促進剤
や縮合剤の使用も考慮されてもよい。

【００３１】エステル化工程（ｄ）は、通常の有機化学
的なエステル化反応で行うことができる。例えば、上記
で製造されたカゴ状ホウ素化合物を担持したポルフィリ
ン金属錯体を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、無水コハ
ク酸と反応させた後、常法処理を行うことにより実施す
ることができる。

【００３２】以上の方法により、本発明が目的とする式
（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン
錯体へと誘導されるが、そのなかでも特に好ましい本発
明のポルフィリン錯体は、次式（Ｉ−ａ）

【００３３】

【化５】

【００３４】で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフ
ィリン金属錯体（¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−
ＳＵＣ）である。

【００３５】本発明が提供する式（Ｉ）で示されるポル
フィリン金属錯体の医薬品製剤の製造は、自体公知の方
法により行われ、本発明のポルフィリン金属錯体を適当
な緩衝液で溶解するだけでよい。好適に使用し得る添加
物として、例えば、医薬的に許容し得る溶解補助剤（例
えば、有機溶媒）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、緩衝
液）安定剤（例えば、アスコルビン酸）賦形剤（例え
ば、グルコース）等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）
などをさらに配合してもよい。

【００３６】本発明が提供する薬剤であるＭＲＩおよび
／または中性子線照射による癌の診断および／または治
療に使用する造影剤ならびに捕捉剤は、ポルフィリン系
薬剤としての十分な機能特性、すなわち、燐光寿命、ア
ルブミンに対する親和性、特定臓器、特に癌に対する特
異的集積性、殺細胞効果、水溶性、純度などを充分満足
するものである。本発明が提供する薬剤の良好な水溶液
は、高濃度溶液（３０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能にし、
生体内でも高い安定性を示した。

【００３７】

【作用】本発明が提供する式（Ｉ）で示されるカゴ状ホ
ウ素化合物担持ポルフィリン錯体は、ポルフィリン骨格
の側鎖末端に機能性アミノ基を介してカゴ状ホウ素化合
物残基を有し、さらにポルフィリン骨格内に金属錯体を
有する点に構造上の特徴をもつものである。その結果、
種々の生理活性ならびに薬理学的特性を発揮するもので
ある

【００３８】すなわち、本発明のポルフィリン金属錯体
は、癌細胞に選択的に集積し、かつ癌細胞からの排出が
遅い一方、正常な臓器ならびに細胞からは速やかに排泄
される。元来、ポルフィリン誘導体のほとんどは、光に
対して強い作用を有するが、本発明が提供するポルフィ
リン金属錯体は、光毒性の発現を抑制するように設計さ
れている。そのうえ、カゴ状ホウ素化合物のような中性
子線捕捉剤などの生理活性物質を結合することにより、
癌の診断および／または治療に使用することが可能とな
った。

【００３９】

【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００４０】実施例１：プロトポルフィリン ジメチル
エステルのＨＢｒ付加反応 特開平１−１４６６１５号に記載の方法に準じて行っ
た。すなわち、プロトポルフィリン ジメチルエステル
（ＰＰ−Ｍｅ）５０ｇを酢酸１７０ｍｌに懸濁させ、こ
の懸濁液に３０％ＨＢｒ／酢酸溶液３４０ｍｌを加え、
２日間放置し、反応させた。反応終了後、反応液を減圧
濃縮し、残渣としてＨＢｒ付加体（Ｂｒ−ＤＰ）約５０
ｇを得た。

【００４１】実施例２：Ｂｒ−ＤＰのアミノプロポキシ
化反応 上記実施例１で得たＢｒ−ＤＰ約５０ｇに、アミノプロ
ピルアルコール・塩酸塩３５０ｍｌを加え、５５℃にて
攪拌下、約１ヶ月間反応させた。反応終了後（ＴＬＣに
て確認）、反応液に水を加えて、さらに２０％水酸化ナ
トリウム水溶液にてｐＨを１０．５に調整し、加水分解
を行った。生成した沈澱物を３０分間放置し、次いで１
０％−ＨＣｌ水溶液にてｐＨを３．０に調整し、合成吸
着剤（ＨＰ−２０）を用いて吸着させた。吸着物を水洗
し、メタノールにて溶出し、アミノプロポキシポルフィ
リン誘導体（ＡＰ−ＤＰ−ＡＰ）を３２．５ｇ得た。

【００４２】実施例３：Ｍｎによる金属錯体化反応 上記実施例２で得られたＡＰ−ＤＰ−ＡＰ（３２．５
ｇ）を、メタノール９７５ｍｌに溶解し、酢酸マンガン
４水和物のメタノール溶液（３２．５ｇ／１６３ｍｌ）
を加え、５５℃加温、攪拌下に３時間反応を行った。Ｔ
ＬＣにより反応完結を確認後、反応液を約１／２に減圧
濃縮し、粗アミノプロポキシポルフィリンＭｎ錯体（Ａ
Ｐ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ）を、泥状物として得た。

【００４３】実施例４：カラムクロマト法によるモノア
ミノプロポキシポルフィリンＭｎ錯体（ｍｏｎｏＡＰ−
Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ）およびジアミノプロポキシポルフィ
リンＭｎ錯体（ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ）の分離精
製

【００４４】実施例３で得た粗アミノプロポキシポルフ
ィリンＭｎ錯体（ＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ）を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル、酢
酸エチル／メタノール（１：１）、メタノールおよびメ
タノール／酢酸（２０：１）により順次溶出した。その
結果、メタノール溶出画分よりモノアミノプロポキシポ
ルフィリンＭｎ錯体（ｍｏｎｏＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａ
Ｐ）が、次いでメタノール／酢酸溶出画分よりジアミノ
プロポキシポルフィリンＭｎ錯体（ｄｉＡＰ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ＡＰ）が得られた。

【００４５】ｍｏｎｏＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ： Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ⁺ ８０４（Ｃ₄₃Ｈ₅₅Ｎ₇Ｏ₅Ｍ
ｎ）

【００４６】ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ： Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ⁺ ８７９（Ｃ₄₆Ｈ₆₄Ｎ₈Ｏ₆Ｍ
ｎ）

【００４７】実施例５：Ｎａ₂ ¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁ＳＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＯＣｌの合成 Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎのエーテル合成を準用して、ソデ
ィウムボロキャプテート−¹⁰Ｂ（Ｎａ₂ ¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁ＳＨ
・Ｈ₂Ｏ）５００ｍｇをジメチルスルフォキシド５ｍｌ
に溶解し、ついで３−ブロモプロピオン酸メチル４００
ｍｇを加え、攪拌下に２ｍｏｌ／Ｌ ＫＯＨ５ｍｌを滴
下し室温で３時間反応させた。反応液を中和後、析出し
た結晶を濾取し、乾燥後Ｎａ₂ ¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁ＳＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＯＯＨの白色結晶を３１０ｍｇ得た。得られた結晶を
ＤＭＦ３１ｍｌに溶解後、攪拌下に塩化チオニル１ｍｌ
を滴下し室温下で１２時間反応させた。反応液を減圧し
て塩化チオニルを留去し、¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₃ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ
ＣｌのＤＭＦ溶液を得た。

【００４８】実施例６：カゴ状ホウ素化合物系薬剤との
アミド化反応 実施例４で得たｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ（１００ｍ
ｇ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、この溶液に実施例５で
得た¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₃ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣｌのＤＭＦ溶液を滴
下し、室温下にて４０時間攪拌した。反応液にクロロホ
ルム４０ｍｌを加えた後、５％炭酸ナトリウムおよび蒸
留水にて洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮し、カゴ状
ホウ素化合物担持ジアミノプロポキシポルフィリンＭｎ
錯体（¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ）を４０ｍｇ
得た。

【００４９】実施例７：無水コハク酸とのエステル化反
応 実施例６で得た¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ（４
０ｍｇ）をピリジン１ｍｌで溶解し、無水コハク酸（４
０ｍｇ）を加え、４時間攪拌した。反応液を合成吸着剤
（ＨＰ−２０）を用いて吸着させ、吸着物を水洗し、メ
タノールにて溶出し、カゴ状ホウ素化合物担持ジアミノ
プロポキシポルフィリンＭｎ錯体コハク酸エステル（¹⁰
Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣ）を４０ｍｇ
得た。

【００５０】実施例８：癌培養細胞への取込 ３種の癌細胞（９Ｌ Ｇｌｉｏｍａ、Ｕ−８７ Ｇｌｉ
ｏｍａ、Ｕ−２５１Ｇｌｉｏｍａ）を¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−
Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣまたはソディウムボロキャプ
テートをそれぞれホウ素濃度３０ｍｇ／ｍｌとなるよう
含む培地にて２４時間培養し、培養細胞をリン酸緩衝液
にて洗浄後、ホウ素濃度を高周波プラズマ発光分析（Ｉ
ＣＰ）により測定した。結果を表１に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】表内の数字は測定値±標準偏差（μｇＢ／
１０⁸ｃｅｌｌｓ）を表す。¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ＡＰ−ＳＵＣは癌細胞への取込が認められた。

【００５３】実施例９：組織集積性 ９Ｌ Ｇｌｉｏｍａ癌細胞を移植し、１４日目のＦｉｓ
ｈｅｒ ｓｔｒａｉｎ９４４ラット（１群４匹）にリン
酸緩衝液にて溶解した¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａ
Ｐ−ＳＵＣまたは生理食塩水にて溶解したソディウムボ
ロキャプテートを０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ静脈注射して
２４時間後、各臓器におけるホウ素濃度を高周波プラズ
マ発光分析（ＩＣＰ）により測定した。結果を表２に示
す。

【００５４】

【表２】

【００５５】表内の数字は測定値±標準偏差（μｇＢ／
ｇ）を表す。¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵ
Ｃには腫瘍選択性が認められた。

【００５６】実施例１０：中性子線による殺細胞効果 ９Ｌ Ｇｌｉｏｍａ癌細胞を¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−Ｄ
Ｐ−ＡＰ−ＳＵＣまたはソディウムボロキャプテートを
それぞれホウ素濃度３０ｍｇ／ｍｌとなるよう含む培地
にて２４時間培養し、ホウ素を含まない培地で薬剤最終
濃度３ｍｇ／ｍｌに希釈した。対照群としてホウ素系薬
剤を含まない培地で同様に培養した９ＬＧｌｉｏｍａ癌
細胞を用いた。希釈液を重水リアクターに移して熱中性
子をそれぞれ、０、１５、３０、４５、６０分間照射し
（ｎ＝３）、コロニー形成試験に供した。コロニー形成
は５％ ＣＯ₂下、３７℃、２週間培養にて実施し、細
胞数５０個以上のものをコロニー数としてカウントし
た。各薬剤を含む培地で培養した細胞において、中性子
線非照射時のコロニー数に対する中性子線照射時のコロ
ニー数（生存率）をプロットした結果を図１に示す。¹⁰
Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣは著しい殺細
胞効果が見られた。

【００５７】実施例１１：ＭＲＩ造影効果 ＳＣＣＶＩＩ癌細胞を移植した１４〜２１日目のＣ３Ｈ
／Ｈｅマウスにリン酸緩衝液にて溶解した¹⁰Ｂ−ｄｉＡ
Ｐ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣを１００ｍｇ／ｋｇ静注
後、１時間後にＭＲＩ撮像した。そのＭＲＩ画像を図２
に示す。本化合物投与により腫瘍が明瞭に描画すること
を確認した。

【００５８】

【発明の効果】本発明が提供する式（Ｉ）で示されるカ
ゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン金属錯体は、ポルフ
ィリンの側鎖末端に反応活性の高いアミノ基を介してカ
ゴ状ホウ素化合物を結合させたものである。本願化合物
は、カゴ状ホウ素化合物担持であるため、中性子線捕捉
作用により癌の中性子捕捉療法用治療剤としての特性を
発揮し、さらにＭｎ錯体であるため、癌のＭＲＩ診断用
の光無毒性な造影剤としての特性も併せ持つ。したがっ
て、本発明が提供する式（Ｉ）で示される化合物は、癌
の診断および／または治療の両方に使用することが可能
な点で特に優れた誘導体であるといえる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図1は、本発明のカゴ状ホウ素化合物担持ジア
ミノプロポキシポルフィリンＭｎ錯体コハク酸エステル
（¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣ）につい
て、その殺細胞効果（細胞生存率）を示す図である。

【図２】図２は、本発明のカゴ状ホウ素化合物担持ジア
ミノプロポキシポルフィリンＭｎ錯体コハク酸エステル
（¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣ）につい
て、投与１時間後におけるマウスのＭＲＩ画像である。
なお、図中の矢印は腫瘍の位置を示す。

【符号の説明】

１ 中性子線照射単独群 ２ ソディウムボロキャプテート＋中性子線照射併用群 ３ ¹⁰Ｂ−ｄｉＡＰ−Ｍｎ−ＤＰ−ＡＰ−ＳＵＣ＋中性
子線照射併用群

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H048 AA01 AA03 AB20 AB92 AB99 VA20 VA30 VA32 VA56 VA77 VB10 4H050 AA01 AA03 AB20 AB92 AB99 WB14 WB21

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、いずれか一方が−ＣＨ＝ＣＨ
   ₂または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨのとき、他方は−ＣＨ(Ｃ
   Ｈ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａを表わ
   すか、あるいは両者は共に−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ
   −ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａを表わし；（ただし置換基
   Ａは、次式 【化２】 で表わされる、各頂点の原子が¹⁰Ｂであるカゴ状ホウ素
   化合物［¹⁰Ｂ₁₂Ｈ₁₁］^2-−を表わす）；ｎおよびｍは、
   ２または３の整数であり；ｌは、０または１の整数であ
   り；Ｍは、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏまたはＣｕの遷移金属を表
   わす］で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン
   錯体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ¹ およびＲ² は、いずれか一方
   が−ＣＨ＝ＣＨ₂のとき、他方は−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(Ｃ
   Ｈ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである請求項１に記
   載の式（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフ
   ィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 式中、Ｒ¹ およびＲ² は、いずれか一方
   が−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨのとき、他方は−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ
   −(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである請求項
   １に記載の式（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持
   ポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ およびＲ² が共に−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ
   −(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである請求項
   １に記載の式（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持
   ポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 ｎが３であり、ｍが２であり、Ｒ¹ およ
   びＲ² が共に−ＣＨ(ＣＨ₃)Ｏ−(ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＣ
   Ｈ₂ＣＨ₂Ｓ−Ａである請求項１に記載の式（Ｉ）で示さ
   れるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン錯体またはそ
   の薬理学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 遷移金属が、Ｍｎである請求項１に記載
   の式（Ｉ）で示されるカゴ状ホウ素化合物担持ポルフィ
   リン錯体またはその薬理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 請求項１ないし６のいずれかに記載のカ
   ゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン錯体またはその薬理
   学的に許容される塩からなる中性子捕捉療法用の治療
   剤。
8. 【請求項８】 請求項１ないし６のいずれかに記載のカ
   ゴ状ホウ素化合物担持ポルフィリン錯体またはその薬理
   学的に許容される塩からなる核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）
   用の造影剤。
9. 【請求項９】 癌の診断および／または治療に使用され
   る請求項１ないし６のいずれかに記載のカゴ状ホウ素化
   合物担持ポルフィリン錯体またはその薬理学的に許容さ
   れる塩。