【発明の詳細な説明】
３−，８−置換ジューテロポルフィリン誘導体、これを含有する薬剤及びその
製法
本発明は、特許請求項で特徴とされた対象に関し、即ち、ポルフィリン骨格の
３位、８位、１３位及び１７位に種々の置換基を有する新規のポルフィリン−錯
化合物、この化合物を含有する薬剤、診断法でのその使用並びにこの化合物及び
薬剤の製法に関する。
錯化剤又は錯体もしくはその塩を医学に使用することは、従来公知である。例
として次のものが挙げられる：医薬調剤の安定剤としての錯化剤、難溶性イオン
（例えば鉄）を投薬するための助剤としての錯体及びその塩、重金属又はその放
射性同位体を誤って服用した際の解毒のための解毒薬としての、場合により無機
及び／又は有機塩基との塩としての錯化剤及び錯体（有利にカルシウム−又は亜
鉛−）及びシンチグラフィーのために放射性同位体、例えば99mＴｃを使用する
、核医学での助剤としての錯化剤。
欧州特許第００７１５６４号、同第０１３９９３４号及び西独特許第３４０１
０５２号明細書中に、診断剤、主にＮＭＲ−診断剤としての錯体及び錯塩が紹介
されていた。しかしながら、これらはＮＭＲ−造影剤の相対的な効力を決定する
全ての必要条件をまだ最適
には充たさず、そのなかで、例えば次のものが挙げられる：できるだけ僅かの濃
度の造影剤が、組織水中のプロトン及びＮＭＲ用の他の関連核（例えば燐、フッ
素、ナトリウム）の緩和時間を生体内で低下させ、かつ例えば核スピン断層撮影
を用いて得られた写真の信号強度を高めることにより、腫瘍の局在を可能にする
ための有利な緩和性；造影剤のできるだけ選択的な、目的臓器での濃度増加及び
／又は蓄積；十分な水溶性；高い効力；良好な認容性；良好な化学的及び生化学
的安定性。
像形成のためには、その際、特に最初に記載の２点が重要である。組織間の緩
和時間は大抵ファクター２〜３だけ異なり（T.E.Budinger und P.C.Lauterbur,S
cience 226,pp288〜298,1984;J.M.S.Hutchinson und F.W.Smith in Nuclear Mag
netic Resonance Imaging Edit.C.L.Partain et.al.,pp231〜249,Saunders,New
York 1983）、かつ前記特許明細書の錯体及び錯塩は、一般に、これらが細胞外
の空隙に比較的非特異的にのみ分布し、従って病的に変化した組織を鑑別できる
とは限らないという欠点があるので、診断法及び放射線療法で使用できる、とり
わけ選択的に結合する腫瘍特異化合物に対する需要が存在する。
ところで、数年来、ポルフィリン誘導体が、人間及び動物の腫瘍中で選択的に
濃度増加することが公知である（D.Kessel und T.-H.Chou,Cancer Res.43,pp199
4
〜1999,1983,P.Hambright,Bioinorg.Chem.5,pp87〜92,1975;R.Lipson et al.,Ca
ncer 20,pp2250〜2257,1967;D.Sanderson.et al.,Cancer 30,pp.1368〜1372,197
2）。これらの化合物種を診断剤としても使用する最初の試みも記載されていた
（J.Winkelmann et al.,Cancer Research 27,pp.2060〜2064,1967;N.J.Patronas
et al.,Cancer Treatment Reports 70,pp.391〜395,1986）。
しかしながら、従来記載の化合物は前記基準を申し分なく充たすことからは遠
く離れている；目的臓器中での不十分な濃度増加は依然として特に注意を引く。
この特性の改良は、同時に公知の化合物の毒性及び認容性に関する現存の問題を
減じる助けとなるべきである。
欧州特許第０３５５０４１号明細書中に、診断法及び治療に使用される、置換
ヘマトポルフィリン錯化合物が記載されている。
これらの化合物は種々の目的臓器中で良好な濃度増加特性を示すが、前記化合
物は、ＮＭＲ−診断剤としての使用の際に、最適の像形成に必要な用量と致死用
量との間に、まだ完全に満足な割合を有さない。ヘマトポルフィリン誘導体は、
ヒドロキシエチル側鎖中の両方の擬ベンジル性ＯＨ−基が離脱しうる欠点も有す
る。
欧州特許第００７１５６９号明細書中に、ＤＴＰＡ−錯体を基礎とするＮＭＲ
−診断剤が記載され、これ
は、有利な安全間隔（Sicherheitsabstand）を有するが、比較的迅速に分離し、
従って、最適なエンハンスメントを有する残存する検査時間は、ほんの短い間で
ある。
放射性同位体を用いる腫瘍イメージングのために、ジューテロポルフィリンの
誘導体が提案され、これは、エチレングリコールのブリッヂを介してポルフィリ
ン骨格に結合された付加的な錯化剤基としてのポリアミノポリカルボン酸を含有
する（Photochemistry and Photobiology Vol.46,pp783〜788(1987)）。しかし
ながら、そのようなポルフィリンエステルは、患者の腸管外の使用のために、特
にＮＭＲ−診断法のために僅かに適する。それというのも、これから得られる注
射液は、熱殺菌もできず、十分な期間にわたり貯蔵することもできないからであ
る。
従って、更に、多重目的のために、安定し、良好に可溶性であるが、より良好
に認容性で、選択的に結合する、置換基（これは、例えば、マンガン以外の他の
金属もしくは多数の種々異なる金属の導入を可能にし、従って同時に化合物の特
性及び使用の制御ももたらす）を大きく化学的に変化させれる錯化合物を必要と
し、これは、例えば腫瘍の診断及び治療に好適である。
従って、本発明の課題は、このような化合物及びこの化合物を含有する薬剤を
提供し、並びにその製法を調達することである。
この課題は本発明により解決される。
ポルフィリン配位子、原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５７
〜８３の元素のイオン少なくとも１個並びに場合により無機及び／又は有機塩基
のカチオンからなるポルフィリン−錯化合物は、ＮＭＲ−及び放射線診断剤並び
に放射線治療剤の製造に意想外にも極めて好適であることが判明した。
本発明によるポルフィリン−錯化合物は、一般式Ｉ：
［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アルアル
キル基又は基：ＯＲ′（式中、Ｒ′は、水素原子又はＣ1〜Ｃ3−アルキル基であ
る）を表し、Ｒ2は、Ｒ3、基：−ＣＯ−Ｚ又は基：−(ＮＨ)o−(Ａ)q−ＮＨ−Ｄ
（式中、Ｚは基：−ＯＬであり、ここで、Ｌは無機又は有機カチオン又はＣ1〜
Ｃ4−アルキル基であり、Ａはフェニレンオキシ−
又は酸素原子１個以上により中断されたＣ1〜Ｃ12−アルキレン−又はＣ7〜Ｃ12
−アルアルキレン基を表し、ｏ及びｑは相互に無関係に数字０又は１を表し、か
つＤは水素原子又は基：−ＣＯ−Ａ−(ＣＯＯＬ)。−(Ｈ)mを表し、ここでｍは
０又は１であり、但しｍ及びｏの合計は１である）を表し、Ｒ3は基：−(Ｃ＝Ｍ
)(ＮＲ4)o−(Ａ)q-(ＮＲ5)−Ｋ（式中、Ｍは酸素原子１個又は水素原子２個を表
し、Ｒ4は基：−(Ａ)q-Ｈを表し、かつＫは一般式（IIa）又は（IIb）：
（式中、Ｌ1はＣ1〜Ｃ6−アルキル基又は無機又は有機カチオンを表し、Ｌ2、Ｌ3
及びＬ4は相互に無関係に、Ｌ1と同じもの又は水素原子を表す）の錯化剤を表
し、但し錯化剤中に遊離のカルボン酸基は少なくと
も２個存在し、ここで、Ｒ5は、Ｋが式（IIa）の錯化剤である場合にはＲ4と同
じものを表し、Ｋが式（IIb）の錯化剤である場合にはＤと同じものを表し、但
し酸素−窒素直接結合は許されない）を表す］の配位子並びに原子番号２１〜３
２、３７〜３９、４２〜５１又は５７〜８３の元素のイオン少なくとも１個並び
に場合により、金属ポルフィリン中の電荷の均衡のための他のアニオンからなる
。
本発明による錯化合物は、合計３個の化合物の群を包含する。
ａ）ポルフィリン中に金属イオンを含有する化合物、
ｂ）錯化剤−基Ｋ中に金属イオン少なくとも１個を含有する化合物及び
ｃ）ポルフィリン中にも錯化剤−基Ｋ中にも金属イオンを結合含有し、その際、
金属イオンは異なっていてよい化合物。
ＮＭＲ−診断法で本発明による薬剤を使用するためには常磁性金属イオンが錯
体中に存在すべきである。これらは、特に、原子番号２１〜２９、４２、４４及
び５７〜７０の元素の２価又は３価のイオンである。好適なイオンは、例えばク
ロム(III)−、マンガン(II)、マンガン(III)−、鉄(III)−、コバルト(II)−、
コバルト(III)−、ニッケル(II)−、銅(II)−、プラセオジム(II)−、ネオジム(
III)−、サマリウム(III)−及びイッテルビウム(III)−イオンである。ガドリ
ニウム(III)−、テルビウム(III)−、ジスプロシウム(III)−、ホルミウム(III)
−、エルビウム(III)−及び鉄(III)−イオンは、これらの高い磁性モーメントの
ために、特に有利である。
放射線診断法及び放射線療法のためには、中心原子として、元素２７、２９〜
３２、３７〜３９、４２〜５１、６２、６４、７０、７５、７７、８２又は８３
の放射性同位体を含有する錯体が好適である。
例えばイットリウム−９０で標識された錯体の濃度増加を放射線療法で使用の
際に、ＮＭＲ−診断により制御するならば、放射性同位体と共に、他の金属イオ
ンとして常磁性金属イオン、有利にガドリニウム−イオンを含有する錯体が好適
である。この方法で、本発明による錯複合体（Komplexkonjugate）を用いて診断
及び治療を組み合わせることは成功する。
本発明による錯化剤基Ｋを含有する金属錯体の主要な利点は、金属イオンによ
り引き起こされる診断効果が、他の金属イオンを取り込むことにより強化できる
ことである。
意想外にも、本発明による錯体は、従来公知の、構造的に類似の化合物と比べ
、はっきりと高い緩和性を示す。緩和性は化合物の造影剤効力の尺度とみなすこ
とができるので、本発明による錯体をＮＭＲ−診断法の分野で使用する際に、比
較可能なプラスの信号影響が既に低い用量で成功する。従って、近似的に、緩和
性と認容性との積とみなされうる安全間隔は著しく大きくなる。
本発明による錯化合物は、他の必要条件、例えば高い選択性及び濃度増加も優
れた程度で充たす。本発明による錯化合物を用いて、意想外にも、腫瘍組織及び
各臓器、例えば肝臓及び腎臓だけでなく血管も、特別なパルス系列を使用せずに
生体内で示すことができ、従って、特に灌流試薬として使用することができる。
ポルフィリン骨格に結合するイオンの例として、金属、マンガン、鉄、コバル
ト、ニッケル、銅、亜鉛及びテクネチウムが挙げられる。金属、鉄、テクネチウ
ム、亜鉛及び特にマンガンが有利である。
ポルフィリンに結合されたイオンのうちの１つが＋２としてのより高い酸化段
階にある場合、過剰の電荷は、例えば有機又は無機酸のアニオン、有利にアセテ
ート−、クロリド−、オキシド−又はニトリド−イオンにより均衡がとられる。
錯化剤Ｋに結合されたイオンの例としては、原子番号２１〜３０、３７、３９
及び４３の遷移金属並びに５７〜８３の元素が挙げられる。ガドリニウム−、ジ
スプロシウム−、ホルミウム−、エルビウム−及びマンガン−イオンが有利であ
る。
金属イオンの錯化に必要ではないカルボキシル基は、所望の場合には、エステ
ル、アミド又は無機又は有機塩基の塩として存在してよい。好適なエステル基は
、
Ｃ−原子１〜６個を有するもの、特にエチルエステルであり；好適な無機カチオ
ンは、例えばリチウム−及びカリウム−イオン、特にナトリウム−イオンである
。有機塩基の好適なカチオンは、第一、第二又は第三アミン、例えばエタノール
アミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグル
カミン、特にメグルミンである。
ポルフィリン骨格と錯化剤Ｋとの間のいわば「リンカー(Llnker)」として働く
、基：−(ＮＲ4)o−(Ａ)q−(ＮＲ5)−の例としては、例えば−ＮＨＮＨ−、−Ｎ
Ｈ(ＣＨ2)2ＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ2)3ＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ2)4ＮＨ−、−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ−基が挙げられる。
錯化剤基Ｋとしては、有利には、ジエチレントリアミンペンタ酢酸及び１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸の誘導体が挙げ
られ、これらは「リンカー」を介して各々のポルフィリンに結合している。
本発明による錯化合物の製造は、次のようにして行う：
ａ）一般式(IIIa)：
のポルフィリンの還元又は
ｂ）一般式(IIIb)：
のポルフィリンとアミノフェノールとの反応又は
ｃ）一般式(IIIc)：
［式中、Ｒ1は前記のものを表し、Ｖ及びＹは各々水素原子又は共通で原子番号
２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５７〜８３の元素の多価の金属イオン
、有利に亜鉛−(II)−又はマンガン−(III)−イオンを表し、Ｘはハロゲン原子
、基：−ＯＲ′又は基：−Ｏ−ＣＯＯＲ′（Ｒ′は前記のものを表す）を表す］
のポルフィリンと化合物：Ｈ−ＮＲ4−(Ａ)q−ＮＲ4−Ｈ（式中、Ａ、Ｒ4及びｑ
は前記のものを表す）との反応、所望の場合には引き続いてのカルボニル基の還
元又はアミドのホフマン分解により、先ず一般式IV：
［式中、Ｒ6は基：-(Ｃ＝Ｍ)−(ＮＲ4)o−(Ａ)q−ＮＲ4−Ｈを表し、ここで、Ｍ
、Ｒ4、Ａ、ｏ及びｑは前記のものを表し、Ｒ6′は、Ｒ6と同じものを表すか又
は基：−ＯＲ′を表す］のポルフィリンが得られ、引き続いて、これを、
ａ）一般式Ｖ：
［式中、Ｒ′は前記のものを表す］の錯化剤と反応させ、所望の場合には存在す
るエステル基をケン化するか又は
ｂ）式VI：
［式中、Ａ′は炭素原子のところで短くされた基Ａであり、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3は
相互に無関係にＲ′又は原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５７
〜８３の元素の金属イオン等価物を表す］の化合物と、還元性アミノ化の条件下
で反応させ、
その後、得られた生成物を、場合により完全に又は部分的にエステル基を離脱さ
せた後に、前記原子番号の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させ、引き続いて
、試薬ヌクレオフーク（Nucleofug）−Ｄ′（ここで、Ｄ′はＤについて記載の
ものを表し、但し、Ｄ′は水素を表さない）でアシル化し（その際、前記の工程
は入れ換えることができる）、かつ最後に、所望の場合には、場合によりなお存
在する酸性水素を、無機又は有機塩基のカチオンにより完全に又は部分的に置換
する。
ヌクレオフーク（Nucleofug）−Ｄ′としては、例えば塩化アセチル、無水酢
酸、無水コハク酸又は無水ジ
グリコール酸が挙げられる。
従って、Ｃ−１３及びＣ−１７側鎖を官能性にしてＣ−１３，１７−アミノ−
又はアミドアルキル−置換ポルフィリン誘導体（錯化剤Ｋを含有する本発明によ
るポルフィリン錯体のための遊離体として使用される）にすることは、
ａ）自体公知の方法、例えば有機極性エーテル、有利にテトラヒドロフラン中で
水素化ホウ素リチウム／塩化トリメチルシリルを用いて、相当する１３，１７−
ビス−（３−シアノプロピル）−ポルフィリンをアミンに還元（A.Giannis,K.Sa
ndhoff,Angew.Chem.;101(1989)220/22）又は
ｂ）双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシド中での相当する１３，１７−ビス−（３−ブロムプロピル）−ポルフィリ
ンとアミノフェノールとの反応又は
ｃ）場合により、活性形、例えば酸クロリド、エステル又は混合無水物として存
在し得、所望の場合にはピロール性水素の代わりに既に金属原子を含有する、Ｃ
−１３，１７−プロピオン酸鎖を有する所望のポルフィリンと置換又は非置換の
ヒドラジン又は場合によりＣ1〜Ｃ6−アルキル−、アリール−又はＣ7〜Ｃ12−
アルアルキル基により置換されていてよくかつそのうちのアミノ基が場合により
、例えばカルボベンゾキシ−又はｔ−ブトキシカルボニル基の形で保護されてい
る末端アルキレンジアミンとの反応により行う。保護基の除去は、引き続いて、
文献公知の方法により、例えば水素添加又はトリフルオル酢酸もしくは塩酸／氷
酢酸での処理により行う。
非対称に置換されたポルフィリン、即ち、基Ｒ2及びＲ3が同じでないポルフィ
リンを製造する場合、これは反応時間及び化学量論に関し制御することができる
。
そのように官能性にされたＣ−１３，Ｃ−１７−アミノ−又はアミドアルキル
−置換ポルフィリン誘導体中への一般式IIaの錯化剤−基Ｋの導入は、自体公知
の方法で、液相での相応する酸無水物との反応により行う。好適な反応媒体は、
例えば、無機又は有機塩基例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類金属水酸化物
及びアルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩及び第三アミン、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジンの存在下で
の水、双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
好適な反応温度は、−１０〜１２０℃、有利に０〜５０℃である。
一般式IIbの基Ｋの導入は、自体公知の方法で、場合により既に金属により置
換されていてよい、相応する前生成物をグリコール開裂により（例えば過ヨウ素
酸塩を用いて）先ず一般式VIのアルデヒドに変換し、引き続いて、相応するＣ−
１３，Ｃ−１７−アミノ−又はアミドアルキル−置換ポルフィリン誘導体と反応
させることにより行う。この反応工程に引き続いて、例えばナトリウムシアノボ
ロヒドリドを用いる還元を行う。
残存する第二アミンを活性酸誘導体（ヌクレオフーク−Ｄ′）との反応により
アシル化することができる。
所望の金属（例えばＭｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｔｃ、Ｓｍ、Ｅｕ
、Ｇｄ、Ｂｉ）のポルフィリンへの導入は、文献公知の方法(The Porphyrins,ed
.D.Dolphin,Academic Press,New York 1980,Vol.V,p.459)により行い、その際、
主に次のことが挙げられる：
ａ）ピロール性ＮＨの置換（場合により酸性緩衝剤、例えば酢酸ナトリウムの添
加下で、極性溶剤中で、金属不含配位子を相応する金属塩、有利に酢酸塩と共に
加熱することによる）又は
ｂ）既に配位子で錯化された金属を、所望の金属により入れ替える、「交換錯化
(Umkomplexierung)」。溶剤としては、特に極性溶剤、例えばメタノール、氷酢
酸、ジメチルホルムアミド、クロロホルム及び水が好適である。
ポルフィリン金属の導入は、錯化剤−基Ｋの結合の前又は後並びに金属を用い
るこの錯化剤のキレート化の前又は後にも行うことができる。このことにより、
本発明による化合物の合成のために、特に融通のきく処置法が可能になるので、
例えば短い半減期の金属同位体（例えば９９ｍ−テクネチウム）をポルフィリン
配位子又は錯化剤に、最後の合成段階で初めて導入することができる。
基Ｋのキレート化を文献公知の方法（例えば西独特許第３４０１０５２号明細
書参照）で、各々の所望の金属の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩
、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を極性溶剤、例えば水又は水性アルコール中に懸
濁するか又は溶かし、かつ錯体形成配位子の相当する量と反応させることにより
行う。所望の場合には、存在する酸性水素原子又は酸基を、無機及び／又は有機
塩基のカチオン又はアミノ酸により置換することができる。
その際、無機塩基、例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類金属水酸化物、ア
ルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩又はアルカリ金属−又はアルカリ土類
金属重炭酸塩及び／又は有機塩基、例えば特に第一、第二及び第三アミン、例え
ばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ−ジメ
チルグルカミン並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン及びオルニチ
ン又はアミド起源の中性又は酸性アミノ酸を用いて中和を行う。
中性錯化合物の製造のために、例えば水溶液又は懸濁液中の酸性錯塩を、中和
点に達するまで、所望の塩
基に添加してよい。引き続き、得られた溶液を真空中で蒸発乾固することができ
る。水と混じりうる溶剤、例えば低級アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール）、低級ケトン（例えばアセトン）、極性エーテル（例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン）の添加により
、形成された中性塩を沈殿させて、非常に容易に単離でき、かつ良好に精製でき
る結晶が得られることは、しばしば有利である。既に反応混合物の錯化の間に所
望の塩基を添加し、従って１反応工程を省略することは特に有利であると判明し
ている。
酸性錯化合物が多数の遊離酸性基を含有する場合、反対イオンとして、無機並
びに有機のカチオンを含有する中性混合塩を製造することはしばしば有利である
。
例えば、水性懸濁液又は溶液中の錯体形成配位子と中心イオンを供与する元素
の酸化物又は塩及び中和に必要な量の半分の有機塩基とを反応させ、生じた錯塩
を単離し、所望の場合には精製し、次いで、完全に中和させるために必要量の無
機塩基を添加することにより、このことを行うことができる。塩基添加の順序は
、逆にしてもよい。
中性錯化合物を生じる他の可能性は、錯体中に残存する酸性基の全部又は一部
をエステルに変換することにある。これは、後からの反応により、完成錯体に行
ってよい（例えば遊離カルボキシ−基とジメチルスルフェートとの徹底的な反応
により）。
放射性同位体含有錯化合物の使用の場合には、その製造は、「ラジオトレーサ
ーズ・フォ・メディカル・アプリケーションズ(Radiotracers for Medical Appl
ications)」、第１巻、ＣＲＣ−プレス（CRC-Press）、ボカ・ラトン（Boca Rat
on）、フロリダに記載の方法により行うことができる。
本発明による薬剤の製造は、自体公知の方法で、本発明による錯化合物を、場
合によりガレヌス製剤に慣用の添加物の添加下に、水性媒体中に懸濁させるか又
は溶解し、引き続いて懸濁液又は溶液を場合により殺菌することにより行う。好
適な添加物は、例えば生理学的に問題の無い緩衝剤（例えばトロメタミン）、錯
化剤の微量添加物（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）又は、必要な場合
には、電解質、例えば塩化ナトリウム又は必要な場合には酸化防止剤、例えばア
スコルビン酸である。
腸管投与又は他の目的のために、水又は生理的食塩水中の本発明による薬剤の
懸濁液又は溶液が所望の場合には、ガレヌス製剤に慣用の助剤（例えばメチルセ
ルロース、ラクトース、マンニット）及び／又は界面
ーテル性油状物）１種以上と混合する。
原則的には、本発明による薬剤を、錯塩を単離せずに製造することも可能であ
る。各々の場合に、本発明による塩及び塩溶液が、実際に、錯化されていない、
有害な作用のある金属イオンを含有しないように、キレート形成を行うことに特
に注意を払うべきである。
このことは、製造工程の間、例えば呈色指示薬、例えばザイレノールオレンジ
を用いてコントロール滴定することにより保証することができる。従って、本発
明は、錯化合物及びその塩の製法にも関する。最後の安全性として、単離された
錯塩の精製が残っている。
ポルフィリンの非所望の光反応を回避するために、本発明による化合物及び薬
剤は、できる限り遮光下に貯蔵しかつ取り扱うべきである。
本発明による薬剤は、有利に、錯塩２０μモル／ｌ〜２００ｍモル／ｌを含有
し、かつ一般に、体重１ｋｇ当たり０．０１μモル〜２ｍモルが投与される。こ
の量は、腸管及び腸管外適用のために決定されている。
本発明による錯化合物は、
１．原子番号２１〜３０、４０、４４及び５７〜８３の元素のイオンを有する錯
体の形でＮＭＲ−診断法に、
２．原子番号２７、２９〜３２、３７〜３９、４２〜５１、６２、６４、７０、
７５、７７、８２又は８３の元素の同位体を有する錯体の形で放射線診断及び放
射線療法に使用される。
本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法用造影剤としての適性のための多種
多様な必要条件を充たす。例えばこれらは、腸管又は腸管外適用により、信号強
度を高めて、核スピン断層撮影により得られた写真をその表出力において改良す
るのに著しく好適である。更に、これらは、身体にできるだけ少量の異物を負わ
せるために必要である高い効力及び検査の非侵入性特性を保持するのに必要であ
る良好な認容性を示す。
本発明による薬剤の良好な水溶性は、高濃縮溶液の製造を可能にし、これによ
り、循環の容量負荷を代替できる範囲に保持し、体液による希釈を相殺すること
ができる。更に本発明による薬剤は、試験管内で高い安定性を有するばかりでな
く、生体内でも意想外に高い安定性を有するので、錯体に共有結合していない（
自体有毒な）イオンの遊離又は交換は、新規の造影剤が完全に再び析出する時間
内では、無視することができる。
使用の詳細は、例えばＨ．Ｊ．バインマン等々、Ａｍ．Ｊ．オブ・レントゲノ
ロジー（H.J.Weinmann et al.,Am.J．of Roentgenology）、１４２、６１９（１
９８４）に議論されている。
本発明による薬剤は、その有利な放射性特性及びその中に含有される錯化合物
の良好な安定性に基づき、放射線診断剤としても好適である。放射性金属イオン
を有する本発明による錯化合物の放射線診断学の領域での使用及び配量に関する
詳細は、例えば「ラジオトレーサーズ・フォ・メジカル・アプリケーションズ」
、ＣＲＳ−プレス、ボカ・ラトン、フロリダに記載される。
放射性同位体を用いる他の像形成法は、陽電子放射性同位体、例えば43Ｓｃ、44
Ｓｃ、52Ｆｅ、55Ｃｏ及び68Ｇａを使用する陽電子放射−断層撮影法である（
Heiss,W.D.,Phels,M.E.,Positron Emission Tomography of Brain,Springer Ver
lag Berlin,Heidelberg,New York 1983）。
本発明による化合物は、放射免疫療法及び放射線療法にも使用することができ
る。これは、相応する診断法とは、使用される同位体の種類及び量によってのみ
異なる。その際、できるだけ小さな有効範囲でエネルギーに富む短波の照射によ
る腫瘍細胞の破壊が目的である。好適なβ−放射イオンは、例えば46Ｓｃ、47Ｓ
ｃ、48Ｓｃ、72Ｇａ、73Ｇａ及び90Ｙである。好適な短い半減期を有するα−放
射イオンは、例えば211Ｂｉ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、214Ｂｉであり、その際212Ｂ
ｉが有利である。好適な陽電子及び電子放射イオンは、158Ｇｄであり、これは
、中性子捕獲により157Ｇｄから得ることができる。
本発明による薬剤をＲ．Ｌ．ミルス等々（R.L.Mills et al.）［ネイチャー（
Nature）、３３６巻、（１９８
８）、７８７頁］、中で提案された放射線療法の変法で使用することが決定され
ている場合、錯化されたイオンは、メスバウアー同位体、例えば57Ｆｅ又は151
Ｅｕから誘導されるべきである。
本発明による治療剤を生体内に適用する際、これは、好適な坦持剤、例えば血
清又は生理的食塩水と一緒に及び他の蛋白質、例えば人間の血清アルブミンと一
緒に投与することができる。その際、配量は、細胞障害の種類、使用金属イオン
及び方法の種類、例えば小線源照射療法に依存する。
本発明による治療剤は腸管外に適用される。
放射線療法の使用の詳細は、例えばＲ．Ｗ．コザク等々（R.W.Kozak et al.）
、ＴＩＢＴＥＣ、１９８６年１０月、２６２中で議論されている。
本発明を次の例により詳説する：
例１
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス［９−カルボキシ−２，５−ビス（カルボキシメチル）−８
−（エトキシカルボキシメチル−２，５，８−トリアザノニル−カルバモイル］
−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−モ
ノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモ
ル）及びメソポルフィリン−IX−１３，１７−ジヒドラジド（H.Fischer,E.Haar
er und F.Stadler,Z.Physiol.Chem.241,209(1936)と同様にして製造）５９５ｍ
ｇ（１ｍモル）を添加し、生じた反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応終了
後に濾過し、溶剤を真空中で除去し、残存する油状物をジエチルエーテル５００
ｍｌと擦り混ぜる。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサン
で洗浄する。精製のために、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィー（溶離
剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかける
。
収量：赤褐色粉末 １．２１ｇ（理論の８６．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ56,56 Ｈ6,62 Ｎ13,99 Ｏ22,83（計算値）
Ｃ56,25 Ｈ6,89 Ｎ13,70
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス［９−カルボキシラト−２，５−ビス（カルボキシラトメチ
ル）−８−（エトキシカルボキシメチル−２，５，８−トリアゾノニル−カルバ
モイル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例１ａで製造された配位子１．４０ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２ｎ苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ酢酸ガドリニウム−
４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２ｎ苛性ソーダ水溶液を交互に小
量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２まで
の間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。
後処理のために、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８のクロマ
トグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０
〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末１．０１ｇ（理論の５９．１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ46,36 Ｈ5,07 Ｎ11,47 Gd18,39 Ｏ18,71（計算値）
Ｃ46,08 Ｈ5,29 Ｎ11,27 Gd18,05
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス［９−カルボキシラト−２，５，
８−トリス−（カルボキシラトメチル）−２，５，８−トリアザノニル−カルバ
モイル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
、二ナトリウム塩
例１ａで製造された配位子１．４ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす。
１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温で５時間撹
拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整し、例１
ｂに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍ
モル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．１９ｇ（理論の７０．１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ43,88 Ｈ4,51 Gd18,53 Na2,71 Ｏ18,85（計算値）
Ｃ43,71 Ｈ4,30 Gd18,28 Na2,80
例２
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１３−カルボキシ−４−オキソ−６，９−ビス（カルボキ
シメチル）−１２−（エトキシカルボキシメチル）−３，６，９，１２−テトラ
アザトリデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−モ
ノ
アンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５０
ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモル
）及びＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−メソポルフィリン−IX−ジアミド
（H.Fischer,E.Haarer und F.Stadler,Z.Physiol.Chem.241,209(1936)と同様に
して製造）６５０．９ｍｇ（１ｍモル）を添加し、生じた反応混合物を室温で３
日間撹拌する。反応終了後に濾過し、溶剤を真空中で除去し、残存する油状物を
ジエチルエーテル５００ｍｌと擦り混ぜる。析出した固体をジエチルエーテル及
びヘキサンで洗浄する。精製のために、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフ
ィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜３０％
）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．２１ｇ（理論の８２．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ57,68 Ｈ6,92 Ｎ13,45 Ｏ21,95（計算値）
Ｃ57,39 Ｈ7,18 Ｎ13,22
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１３−カルボキシ−４−オキソ−６，９−ビス（カルボキ
シメチル）−１２−（エトキシカルボキシメチル）−３，６，９，１２−テトラ
アザトリデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニ
ウム錯体
例２ａで製造された配位子１．４５８ｇ（１ｍモル）
を水４００ｍｌ中に溶かす。２ｎ苛性ソーダ水溶液の添加によりＰＨ７に調整し
、かつ酢酸ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２ｎ苛
性ソーダ水溶液を交互に小量宛て添加し、その結果、反応混合物のＰＨ−値は、
常に６．８から７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後
、室温で１晩後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分
をシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロ
フラン；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．３３ｇ（理論の７３．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ47,61 Ｈ5,37 Ｎ11,10 Gd17,81 Ｏ18,12（計算値）
Ｃ47,32 Ｈ5,52 Ｎ10,85 Gd17,69
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１３−カルボキシラト−４−オキソ−６，８，１２−トリ
ス−（カルボキシラトメチル）−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］−
メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二ナトリ
ウム塩
例２ａで製造された配位子１．４５８ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶か
す。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温で５時
間撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７に調整し、例２
ｂに記載のようにして、酢酸
ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）で錯化し、後処理し、
かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ９８０ｍｇ（理論の５５．９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ45,20 Ｈ4,83 Ｎ11,18 Gd17,93 Na2,62 Ｏ18,24（計算値）
Ｃ44,92 Ｈ5,09 Ｎ10,99 Gd17,71 Na2,71
例３
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−アミノプロピル）−メソポルフィリン−IX−１３，
１７−ジアミド
メソポルフィリン−IX−ジメチルエステル１ｇ（１．６８ｍモル）を封管中で
１，３−ジアミノプロパン３００ｍｌ及び無水ピリジン２００ｍｌ中に懸濁させ
る。窒素を上層した後で、封管中で、１５０℃で３日間加熱する。反応終了後に
、真空中で蒸発濃縮し、残分をピリジン／ジエチルエーテルから繰り返し再結晶
させる。
収量：赤褐色粉末 ９３０ｍｇ（理論の８１．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ7O,76 Ｈ8,02 Ｎ16,50 Ｏ4,71（計算値）
Ｃ7O,49 Ｈ8,12 Ｎ16,31
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１４−カルボキシ−５−オキソ−７，１０−ビス−（カル
ボキシメチル）−１３−（エトキシカルボキシメチル）−４，７，１０，１３
−テトラアザテトラデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−モ
ノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモ
ル）及びＮ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−メソポルフィリン−IX−１３
，１７−ジアミド（例３ａ）６７９ｍｇ（１ｍモル）を添加し、生じた反応混合
物を室温で３日間撹拌する。反応終了後に濾過し、溶剤を真空中で除去し、残存
する油状物をジエチルエーテル５００ｍｌと擦り混ぜる。析出した固体をジエチ
ルエーテル及びヘキサンで洗浄する。精製のために、シリカゲルＲＰ−１８のク
ロマトグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン
：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．２０ｇ（理論の８０．８％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ58,21 Ｈ7,06 Ｎ13,20 Ｏ21,40（計算値）
Ｃ57,93 Ｈ7,24 Ｎ13,01
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１４−カルボキシラト−５−オキソ−７，１０−ビス−（
カルボキシラトメチル）−
１３−（エトキシカルボキシメチル）−４，７，１０，１３−テトラアザテトラ
デシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例３ｂで製造された配位子１．４９ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２ｎ苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ酢酸ガドリニウム−
４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２ｎ苛性ソーダ水溶液を交互に小
量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２まで
の間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。
後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８の
クロマトグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラ
ン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．０１ｇ（理論の５６．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,20 Ｈ5,51 Ｎ10,93 Gd17,53 Ｏ17,83（計算値）
Ｃ47,95 Ｈ5,71 Ｎ10,71 Gd17,24
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１４−カルボキシラト−５−オキソ−７，１０，１３−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−４，７，１０，１３−テトラアザテトラデシ
ル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二
ナトリウム塩
例３ｂで製造された配位子１．４９ｇ（１ｍモル）
を水４００ｍｌ中に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に
調整し、かつ室温で５時間撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸
でｐＨ７に調整し、例３ｃに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物８
９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ９３５ｍｇ（理論の５２．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ45,83 Ｈ4,98 Ｎ11,00 Gd17,65 Na2,58 Ｏ17,96（計算値）
Ｃ45,58 Ｈ5,13 Ｎ10,79 Gd17,45 Na2,72
例４
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノブチル）−メソポルフィリン−IX−１３，１７
−ジアミド
メソポルフィリン−IX−ジメチルエステル１ｇ（１６８ｍモル）を封管中で溶
融１，４−ジアミノブタン３００ｍｌ及び無水ピリジン２００ｍｌ中に懸濁させ
る。窒素を上層した後で、封管中で、１５０℃で３日間加熱する。真空中で蒸発
濃縮し、残分にジエチルエーテル５００ｍｌを添加し、析出した固体を濾別し、
十分なジエチルエーテルで後洗浄する。粗生成物をピリジン／ジエチルエーテル
からの再結晶により精製する。
収量：赤褐色粉末 ９５３ｍｇ（理論の８０．２１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ71,35 Ｈ8,27 Ｎ15,85 Ｏ4,53（計算値）
Ｃ71,08 Ｈ8,10 Ｎ15,57
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１５−カルボキシ−６−オキソ−８，１１−ビス−（カル
ボキシメチル）−１４−（エトキシカルボキシメチル）−５，８，１１，１４−
テトラアザペンタデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンニ酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−モ
ノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモ
ル）及びＮ，Ｎ′−ビス（４−アミノブチル）−メソポルフィリン−IX−１３，
１７−ジアミド（例４ａ）７０７ｍｇ（１ｍモル）を添加し、生じた反応混合物
を室温で３日間撹拌する。反応終了後に濾過し、溶剤を真空中で除去し、残存す
る油状物をジエチルエーテル５００ｍｌと擦り混ぜる。析出した固体を濾別し、
ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄する。精製のために、シリカゲルＲＰ−１
８のクロマトグラフィー（溶離剤：テトラヒドロフラン／Ｈ2Ｏ；テトラヒドロ
フラン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．２４ｇ（理論の８１．９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ58,72 Ｈ7,19 Ｎ12,95 Ｏ21,14（計算値）
Ｃ58,51 Ｈ7,28 Ｎ12,68
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１５−カルボキシラト−６−オキソ−８，１１−ビス−（
カルボキシラトメチル）−１４−（エトキシカルボキシメチル）−５，８，１１
，１４−テトラアザペンタデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジア
ミド、ジガドリニウム錯体
例４ｂで製造された配位子１．５１ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２ｎ苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ酢酸ガドリニウム−
４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２ｎ苛性ソーダ水溶液を交互に小
量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２まで
の間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。
後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８の
クロマトグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラ
ン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．３１ｇ（理論の７１．９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,78 Ｈ5,64 Ｎ10,76 Gd17,26 Ｏ17,56 （計算値）
Ｃ48,49 Ｈ5,83 Ｎ10.48 Gd17,06
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１５−カルボキシラト−６−オキソ−８，１１，１４−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−５，８，１１，１４−テトラアザペンタデシ
ル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二
ナトリウム塩
例４ｂで製造された配位子１．５１ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりＰＨ１３に調整し、かつ室温で５時間
撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸でＰＨ７に調整し、例４ｃ
に記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモ
ル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．２９ｇ（理論の７１．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ46,45 Ｈ5,12 Ｎ10,83 Gd17,37 Na2,54 Ｏ17,68（計算値）
Ｃ46,42 Ｈ5,23 Ｎ10,75 Gd17,27 Na2,61
例５
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アミノペンチル）−メソポルフィリン−IX−１３，１
７−ジアミド
メソポルフィリン−IX−ジメチルエステル１ｇ（１．６８ｍモル）を封管中で
溶融１，５−ジアミノペンタン３００ｍｌ及び無水ピリジン２００ｍｌ中に懸濁
させる。窒素を上層した後で、封管中で、１５０℃で３日間加熱する。中真空中
で蒸発濃縮し、残分にジエチ
ルエーテル５００ｍｌを添加し、析出した固体を濾別し、かつ十分なジエチルエ
ーテルで後洗浄する。粗生成物をピリジン／ジエチルエーテルからの再結晶によ
り精製する。
収量：赤褐色粉末 ９３２ｍｇ（理論の７５．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ71,90 Ｈ8,50 Ｎ15,24 Ｏ4,35 （計算値）
Ｃ71,92 Ｈ8,35 Ｎ14,99
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１６−カルボキシ−７−オキソ−９，１２−ビス−（カル
ボキシメチル）−１５−（エトキシカルボキシメチル）−６，９，１２，１５−
テトラアザヘキサデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−モ
ノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモ
ル）及びＮ，Ｎ′−ビス（５−アミノペンチル）−メソポルフィリン−IX−１３
，１７−ジアミド（例５ａ）７３５ｍｇ（１ｍモル）を添加し、生じた反応混合
物を室温で３日間撹拌する。反応終了後に濾過し、溶剤を真空中で除去し、残存
する油状物をジエチルエーテル
５００ｍｌと擦り混ぜる。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテル及びヘキサ
ンで洗浄する。精製のために、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィー（溶
離剤：テトラヒドロフラン／Ｈ2Ｏ；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかけ
る。
収量：赤褐色粉末 １．３１ｇ（理論の８５．０％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ59,21 Ｈ7,32 Ｎ12,72 Ｏ20,75（計算値）
Ｃ59,00 Ｈ7,51 Ｎ12,47
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１６−カルボキシラト−７−オキソ−９，１２−ビス−（
カルボキシラトメチル）−１５−（エトキシカルボキシメチル）−６，９，１２
，１５−テトラアザヘキサデシル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジア
ミド、ジガドリニウム錯体
例５ｂで製造された配位子１．５４ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２ｎ苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ酢酸ガドリニウム−
４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２ｎ苛性ソーダ水溶液を交互に小
量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値−は、常に６．８から７．２ま
での間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する
。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８
のクロマトグラフィー（溶離剤：テトラヒドロフラン／Ｈ2
Ｏ；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．２６ｇ（理論の６８．１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ49,34 Ｈ5,77 Ｎ10,60 Gd17,00 Ｏ17,29（計算値）
Ｃ49,08 Ｈ6,02 Ｎ10,41 Gd16,73
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス［１６−カルボキシラト−７−オキソ−９，１２，１５−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−６ ９，１２，１５−テトラアザヘキサデシ
ル］−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二
ナトリウム塩
例５ｂで製造された配位子１．５４ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温で５時間
撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７に調整し、例５ｃ
に記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモ
ル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．４９ｇ（理論の８１．１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ47,05 Ｈ5,26 Ｎ10,67 Gd17,11 Na2,50 Ｏ17,11（計算値）
Ｃ39,87 Ｈ5,45 Ｎ10,38 Gd17,01 Na2,73
例６
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス−（４−アミノメチルベンジル）
−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
メソポルフィリン−IX−ジメチルエステル１ｇ（１．６８ｍモル）を封管中で
溶融ｐ−キシレンジアミン３００ｍｌ及び無水ピリジン２００ｍｌ中に懸濁させ
る。窒素を上層した後で、反応混合物を１５０℃で３日間撹拌する。反応終了後
に、ピリジン及び過剰のｐ−キシレンジアミンを中真空中で留去し、残分をピリ
ジン／ジエチルエーテルから繰り返し再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 ９２１ｍｇ（理論の６８．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ74,78 Ｈ7,28 Ｎ13,95 Ｏ3,98（計算値）
Ｃ74,51 Ｈ7,15 Ｎ13,78
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［１２−カルボキシ−３−オキソ−５，８−ビス−（
カルボキシメチル）−１１−（エトキシカルボキシメチル）−２，５，８，１１
−テトラアザドデシル］ベンジル｝−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジア
ミド
３−エトキシ一カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンニ酸（ＤＴＰ−Ａ−モノエチルエステルモ
ノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモ
ル）及びＮ，Ｎ′−ビス−（４−アミノメチルベンジル）
−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド（例６ａ）８０３ｍｇ（１ｍモ
ル）を添加し、生じた反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応終了後に濾過し
、溶剤を真空中で除去し、残存する油状物をジエチルエーテル５００ｍｌと擦り
混ぜる。析出した固体を濾別し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄する。精
製のために、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィー（溶離剤：テトラヒド
ロフラン／Ｈ2Ｏ；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 ９２３ｍｇ（理論の５７．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ61,18 Ｈ6,76 Ｎ12,18 Ｏ19,88（計算値）
Ｃ61,02 Ｈ6,92 Ｎ11,98
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［１２−カルボキシ−３−オキソ−５，８−ビス−（
カルボキシラトメチル）−１１−（エトキシカルボキシメチル）−２，５，８，
１１−テトラアザドデシル］ベンジル｝−メソポルフィリン−IX−１３，１７−
ジアミド、ジガドリニウム錯体
例６ｂで製造された配位子１．６１ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２ｎ苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ酢酸ガドリニウム−
４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２ｎ苛性ソーダ水溶液を交互に小
量宛て添加し、その結果、
反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガド
リニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。後処理のために濾過し、溶
剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィー（溶離
剤：テトラヒドロフラン／Ｈ2Ｏ；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかける
。
収量：赤褐色粉末 ９８５ｍｇ（理論の５１．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ51,34 Ｈ5,36 Ｎ10,22 Gd16,39 Ｏ16,68（計算値）
Ｃ51,08 Ｈ5,47 Ｎ9,91 Gd16,22
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［１２−カルボキシラト−３−オキソ−５，８，１１
−トリス−（カルボキシラトメチル）−２，５，８，１１−テトラアザドデシル
］ベンジル｝−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム
錯体、二ナトリウム塩
例６ｂで製造された配位子１．６１ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりＰＨ１３に調整し、かつ室温で５時間
撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７に調整し、例−６
ｃに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍ
モル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．２３ｇ（理論の６４．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ49,15 Ｈ4,87 Ｎ10,29 Gd16,50 Na2,41 Ｏ16,79（計算値）
Ｃ48,98 Ｈ4,95 Ｎ10,12 Gd16,31 Na2,53
例７
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス−ブチル−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
メソポルフィリン−IX−ジメチルエステル１ｇ（１．６８ｍモル）を封管中で
無水ピリジン１００ｍｌ及びｎ−ブチルアミン３００ｍｌ中に懸濁させる。窒素
を上層し、反応混合物を１５０℃で３日間加熱する。反応終了後に、真空中で蒸
発濃縮し、残分をクロロホルム５００ｍｌ中にいれ、１０％水性クエン酸１００
ｍｌで３回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液１００ｍｌで３回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、かつ溶剤を真空中で除去する。アミドの精製は、酸化アルミ
ニウムのクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９９：１）に
より行う。
収量：紫色粉末 １．０３ｇ（理論の９０．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ74,52 Ｈ8,34 Ｎ12,41 Ｏ4,73 （計算値）
Ｃ74,28 Ｈ8,44 Ｎ12,32
ｂ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
（ｎ−ブチルアミノプロピル）−ポルフィリン
Ｎ，Ｎ′−ビス−ブチル−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド（例
７ａ）６７７ｍｇ（１ｍモル）を窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン１５０
ｍｌ中に溶かす。水素化ホウ素リチウム３５０ｍｇ（１６．１モル）、塩化トリ
メチルシリルを添加し、生じた反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応終了後
にメタノール２０ｍｌ、引き続いて水２００ｍｌを滴加し、２モル塩酸でｐＨ１
に調整し０．５時間撹拌し、２モル水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し
、かつ更に０．５時間撹拌する。反応生成物を、クロロホルム１００ｍｌで３回
抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。アミンの精製をシリカゲルの
クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール；メタノール：０〜５
０％）により行う。
収量：紫色粉末 ３６２ｍｇ（理論の５５．８％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ77,73 Ｈ9,32 Ｎ12,95（計算値）
Ｃ77,48 Ｈ9,30 Ｎ12,76
ｃ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
［４，７，１０，１３−テトラアザ−４−ブチル−５−オキソ−７，１０，１３
−トリス（カルボキシメチル）−１３−エトキシカルボキシメチル−トリデシル
］−ポルフィリン
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，
６−ジオキソモルホリノ）エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−
モノエチルエステル−モノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジ
メチルホルムアミド２５０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミ
ン１．０１ｇ（１０ｍモル）及び３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テト
ラメチル−１３，１７−ビス（ｎ−ブチルアミノプロピル）−ポルフィリン（例
７ｂ）６４９ｍｇ（１ｍモル）を添加し、生じた反応混合物を室温で３日間撹拌
する。反応終了後に濾過し、溶剤を真空中で除去し、残存する油状物をジエチル
エーテル５００ｍｌと擦り混ぜる。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテル及
びｎ−ヘキサンで洗浄する。精製のために、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグ
ラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜３
０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．０５ｇ（理論の７２．１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ61,05 Ｈ7,62 Ｎ11,55 Ｏ19,78（計算値）
Ｃ60,89 Ｈ7,72 Ｎ11,31
ｄ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
−［４，７，１０，１３−テトラアザ−４−ブチル−５−オキソ−７，１０，１
３−トリス（カルボキシラトメチル）−１３−エトキ
シカルボキシメチル−トリデシル］−ポルフィリン、ジガドリニウム錯体
例７ｃで製造された配位子１．４６ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２モル苛性ソーダ溶液の添加によりＰＨ７に調整し、かつ酢酸ガドリニウム−
４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２モル苛性ソーダ溶液を交互に小
量宛て添加し、その結果、反応混合物のＰＨ−値は、常に６．８から７．２まで
の間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。
後処理のために、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８のクロマ
トグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０
〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 ７２１ｍｇ（理論の４０．９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ50,38 Ｈ5,94 Ｎ9,53 Gd17,83 Ｏ16,32（計算値）
Ｃ50,02 Ｈ5,99 Ｎ9,38 Gd17,73
ｅ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
［４，７，１０，１３−テトラアザ−４−ブチル−５−オキソ−７，１０，１３
，１３−テトラ（カルボキシラトメチル）−トリデシル］−ポルフィリン、ジガ
ドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例７ｃで製造された配位子１．４６ｇ（１ｍモル）
を水４００ｍｌ中に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に
調整し、かつ室温で５時間撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸
でｐＨ７．０に調整し、例７ｄに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和
物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．３２ｇ（理論の７５．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ47,99 Ｈ5,41 Ｎ9,59 Gd17,95 Na2,62 Ｏ16,44（計算値）
Ｃ47,76 Ｈ5,63 Ｎ9,31 Gd17,81 Na2,79
例８
ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジル−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
メソポルフィリン−IX−ジメチルエステル１ｇ（１．６８ｍモル）を窒素雰囲
気下で還流下にベンジルアミン５００ｍｌ中で４８時間煮沸する。反応終了後に
、真空中で蒸発濃縮し、残分をクロロホルム５００ｍｌ中にいれ、有機相を５％
水性クエン酸１５０ｍｌで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空
中で蒸発濃縮する。クロロホルム／メタノールから晶出させる。
収量：赤紫色粉末 ９２０ｍｇ（理論の７３．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ77,39 Ｈ7,04 Ｎ11,28（計算値）
Ｃ77,41 Ｈ6,93 Ｎ11,42
ｂ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
（ベンジルアミノプロピル）−ポルフィリン
Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジル−メソポルフィリン−１３，１７−ジアミド７４５
ｍｇ（１ｍモル）を窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶か
す。水素化ホウ素リチウム３５０ｍｇ（１６．１ｍモル）、塩化トリメチルシリ
ル２ｍｌを添加し、生じた反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応終了後にメ
タノール２０ｍｌ、引き続いて水２００ｍｌを滴加し、２モル塩酸でｐＨ１に調
整し、０．５時間撹拌し、２モル苛性ソーダ溶液でｐＨ１３に調整し、かつ更に
０．５時間撹拌する。反応生成物を、クロロホルム１００ｍｌで３回抽出し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。アミンの精製をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール；メタノール：０〜５０％）によ
り行う。
収量：赤紫色粉末 ４２５ｍｇ（理論の５９．３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ8O,41 Ｈ7,87 Ｎ11,72 （計算値）
Ｃ80,20 Ｈ7,92 Ｎ11,45
ｃ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
［４，７，１０，１３−テトラアザ−４−ベンジル−５−オキソ−７，１０，１
３−トリス（カルボキシメチル）−１３−エトキシカルボキシメチル−トリデシ
ル］−ポルフィリン
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンニ酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−モ
ノアンヒドリド）８０６．８ｍｇ（２ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍモ
ル）及び３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−
ビス（ベンジルアミノプロピル）−ポルフィリン（例８ｂ）７１７ｍｇ（１ｍモ
ル）を添加し、生じた反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応終了後に濾過し
、溶剤を真空中で除去し、残存する油状物をジエチルエーテル５００ｍｌと擦り
混ぜる。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄する
。精製のために、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ
／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．２５ｇ（理論の８２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ63,06 Ｈ7,01 Ｎ11,03 Ｏ18,90（計算値）
Ｃ62,89 Ｈ7,14 Ｎ11,18
ｄ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
［４，７，１０，１３−テトラアザ−４−ベンジル−５−オキソ−７，１０，１
３−トリス（カルボキシラトメチル）−１３−エトキシカルボキシメチル−トリ
デシル］−ポルフィリン、ジガドリニウム錯体
例８ｃで製造された配位子１．５２ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。２モル苛性ソーダ溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ交互に酢酸ガドリニ
ウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモル）及び２モル苛性ソーダ溶液を小
量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２まで
の間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。
後処理のために、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカゲルＲＰ−１８のクロマ
トグラフィー（溶離剤：Ｈ2Ｏ／テトラヒドロフラン；テトラヒドロフラン：０
〜３０％）にかける。
収量：赤褐色粉末 １．０１ｇ（理論の５５．１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ52,44 Ｈ5,50 Ｎ9,17 Gd17,16 Ｏ15,72（計算値）
Ｃ52.17 Ｈ5,81 Ｎ9,03 Gd17,02
ｅ）３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチル−１３，１７−ビス
［４，７，１０，１３−テトラアザ−４−ベンジル−５−オキソ−７，１０，１
３，１３−テトラ（カルボキシラトメチル）−トリデシル］−ポルフィリン、ジ
ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例８ｃで製造された配位子１．５２ｇ（１ｍモル）を水４００ｍｌ中に溶かす
。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温で５時間
撹拌する。エステル基のけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７に調整し、例８ｄ
に記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物８９４．２ｍｇ（２．２ｍモ
ル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．１２ｇ（理論の６１．５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ50,15 Ｈ4,98 Ｎ9,23 Gd17,28 Na2,53 Ｏ15,82（計算値）
Ｃ50,02 Ｈ4,99 Ｎ9,05 Gd17,03 Na2,68
例９
ａ）１０−［２，６，７−トリヒドロキシ−４−オキサ−ヘプチル］−１，４，
７−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２，２−ジメチル−４−（２′，３′−エポキシ）−プロポキシ−メチル−１
，３−ジオキソラン１９．５６ｇ（１０３．９２ｍモル）及び１，４，７−トリ
スカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３
Ａ）１０ｇ（２８．８６ｍモル）をジオキサン５０ｍｌ／水８０ｍｌからの混合
物中に溶かし、ＰＨ−値を６Ｎ苛性カリ溶液でＰＨ１０にする。７０℃で２４時
間撹拌する。蒸発乾固させ、残分を水２００ｍｌ／メタノール５０ｍｌにいれ、
ｔ−ブチル−メチルエーテル１００ｍｌで２回抽出する。水溶液を５Ｎ塩酸でｐ
Ｈ３に調整し、蒸発乾固させる。残分をメタノール２００ｍｌ／ジクロルメタン
８０ｍlを用いて煮出（抽出）す。氷浴中で冷却し、沈殿した塩化カリウムを濾
別する。濾液を真空中で蒸発濃縮し、残分を水４５ｍｌ／エタノール２０ｍｌ中
に溶かし、引き続いてポリ（４−ビニルピリジン）からなるカラムに入れる。生
成物をエタノール／水（１：３）からなる溶液で溶出する。真空中での蒸発濃縮
後に、残分を逆相カラムクロマトグラフィー（ＰＰ−１８／展開剤、水／テトラ
ヒドロフランからなる勾配）にかける。主フラクションの蒸発濃縮により、強吸
湿性の
ガラス質固体１０．１３ｇ（理論の７１％）が得られる。
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,57 Ｈ7,74 Ｎ11,33 （計算値）
Ｃ48,46 Ｈ7,81 Ｎ11,24
ｂ）１０−（２，６，７−トリヒドロキシ−４−オキサ−ヘプチル）−１，４，
７−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
のＧｄ−錯体
例９ａからの表題化合物８．５６ｇ（１７．３ｍモル）を脱イオン水５０ｍｌ
に溶かし、酸化ガドリニウム３．１３ｇ（８．６５ｍモル）を添加する。９０℃
で３時間加熱する。冷却された溶液を酸性イオン交換体（ＡＭＢ２５２ｃ）３ｍ
ｌ及び弱塩基性交換体（ＩＲＡ６７）３ｍｌと共に１時間撹拌する。交換体を濾
別し、濾液を凍結乾燥させる。
収量：無色無定形粉末 １１．０ｇ（理論の９８％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ37,03 Ｈ5,44 Ｎ8,64 Gd24,24（計算値）
Ｃ37,00 Ｈ5,51 Ｎ8,57 Gd24,18
同様にして、酸化イットリウムを用いて、相応する１０−（２，６，７−トリ
ヒドロキシ−４−オキサ−ヘプチル）−１，４，７−トリス−カルボキシメチル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのイットリウム錯体が得られる
。
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス｛４，７，１０−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４
，７，１０−テトラアザシクロデシル｝−５−ヒドロキシ−３−オキサヘキシル
アミノ｝−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例９ｂからのＧｄ−錯体３．８９ｇ（６ｍモル）をメタノール４０ｍｌ中に溶
かし、過ヨウ素酸ナトリウム２．５７ｇ（１２ｍモル）を添加し、遮光下に４時
間撹拌する。次いで、不溶物を濾別し、濾液を凍結乾燥させる。残分に無水ジメ
チルホルムアミド５００ｍｌを添加する。窒素を上層し、トリエチルアミン６．
０６ｇ（６０ｍモル）及びメソポルフィリン−IX−１３，１７−ジヒドラジド１
．７８ｇ（３ｍモル）を添加し、かつ室温で３日間撹拌する。真空中で蒸発乾固
させ、残分に緩衝液（ｐＨ９．０：Riedel de Haen，Borax/HCl）７５ｍｌを添
加し、ナトリウムシアノボロヒドリド１．１３ｇ（１８ｍモル）を添加し、もう
１度、窒素下に室温で６日間撹拌する。シリカゲルＲＰ−１８の中性溶液のクロ
マトグラフィーにより赤褐色粉末２．８ｇ（理論の５２％）が得られる。
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,20 Ｈ5,73 Ｎ12,49 Gd17,52 （計算値）
Ｃ48,38 Ｈ5,90 Ｎ12,27 Gd17,63
同様にして、イットリウム錯体（例９ｂ）からジイットリウム錯体が得られる
。
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス｛４，７，１０−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデシル｝−５−ヒドロキシ−３−オキサヘキシ
ル−（１′−オキソ−３′−オキサ−４′−カルボキシラトブチル）−アミノ｝
−メソポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二ナト
リウム塩
例９ｃからの表題化合物２．５ｇ（１．４１ｍモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２００ｍｌ中に溶かし、かつピリジン１０ｍｌを添加する。次いで、無
水ジグリコール酸３．４８ｇ（３０ｍモル）を添加し、室温で４日間撹拌する。
真空中で蒸発乾固させ、残分を２０％水性酢酸２０ｍｌ中にいれ、再び蒸発乾固
させる。残分をシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかける。主フラク
ションを集め、蒸発乾固させる。残分を水２００ｍｌ中に溶かし、かつ溶液のｐ
Ｈ−値を０．１Ｎ苛性ソーダ溶液でｐＨ７．２に調整する。溶液を濾過し、濾液
を乾燥させる。赤褐色粉末２．１７ｇ（理論の７５％）が得られる。
分析（無水物質に対して）：
Ｃ45,74 Ｈ5,41 Ｎ10,94 Gd15,35 Na2,24（計算値）
Ｃ45,51 Ｈ5,60 Ｎ10,72 Gd15,14 Na2,01
例１０
ａ）３，８−ビス−（ヒドロキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメ
チルエステル
３，８−ジホルミル−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチルエステル（H.Fi
scher,K.O.Deilmann,Hoppe Seyler's Z.phys.Chem.280，186〜216（1944））１
．００ｇ（１．６７ｍモル）をクロロホルム７００ｍｌ及びメタノール３００ｍ
ｌからなる混合物に溶かす。溶液を０℃まで冷却し、撹拌下に水素化ホウ素ナト
リウム１．００ｇ（２６．４３ｍモル）を少量宛て添加する。バッチを室温まで
加温し、２倍希釈酢酸で中和し、真空中で蒸発乾固させる。残分を塩化メチレン
にいれ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で振出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、蒸発濃縮し、かつ塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 ０．９２ｇ（理論の９２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ68,21 Ｈ6,40 Ｎ9,36 Ｏ16,03（計算値）
Ｃ68,01 Ｈ6,35 Ｎ9,22
ｂ）３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチ
ルエステル
３，８−ビス−（ヒドロキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチ
ルエステル（例１０ａ）０．９０ｇ（１．４４ｍモル）をオルトギ酸トリメチル
エ
ステル４０ｍｌ、メタノール４０ｍｌ及び硫酸８ｍｌからの混合物中で還流下に
２時間加熱する。冷却後に、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレン
にいれ、かつ水で洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過及び蒸発濃縮後に
固体残分を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 ０．７８ｇ（理論の８６％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ68,90 Ｈ6,75 Ｎ8,94 Ｏ15,32（計算値）
Ｃ68,81 Ｈ6,71 Ｎ8,85
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−アミノエチル）−３，８−ビス−（メトキシメチル
）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチル
エステル（例１０ｂ）０．７０ｇ（１．１２ｍモル）をオートクレーブ中でピリ
ジン８０ｍｌ及び１，２−ジアミノエタン２０ｍｌからなる混合物中で、窒素で
上層した後、１５０℃で２４時間加熱する。バッチを蒸発乾固させ、固体粗生成
物をピリジン／ジエチルエーテルからの再結晶により精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．６３ｇ（理論の８３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ66,84 Ｈ7,38 Ｎ16,41 Ｏ9,37（計算値）
Ｃ66,68 Ｈ7,11 Ｎ16,42
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１３−カルボキシ−４−オキソ−６，９−ビス−（カル
ボキシメチル）−１２−（エトキシカルボニルメチル）−３，６，９，１２−テ
トラアザトリデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフ
ィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）０．７１ｇ（１．７６ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド１
００ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン０．８９ｇ（８．８
０ｍモル）及びＮ，Ｎ′−ビス−（２−アミノエチル）−３，８−ビス−（メト
キシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド（例１０ｃ
）０．６０ｇ（０．８８ｍモル）を添加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真
空中での蒸発濃縮後に、残分を、水／テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲ
Ｐ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．０９ｇ（理論の８３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ56,44 Ｈ6,77 Ｎ13,16 Ｏ23,63（計算値）
Ｃ56,18 Ｈ6,63 Ｎ13,27
ｅ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１３−カルボキシラト−４−オキソ−６，９−ビス−（
カルボキシラトメチル）−１２−（エトキシカルボニルメチル）−３，６，９，
１２−テトラアザトリデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテ
ロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例１０ｄで）製造された配位子１．００ｇ（０．６７ｍモル）を水２５０ｍｌ
中に溶かす。２モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢
酸ガドリニウム−４水和物０．６０ｇ（１．４７ｍモル）及び２モル苛性ソーダ
水溶液を少量宛て添加し、その結果、反応混合物のＰＨ−値は、常に６．８から
７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後
撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テトラ
ヒドロフランを用いて、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、か
つ真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ０．８７ｇ（理論の７２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ46,76 Ｈ5,27 Gd17,49 Ｎ10,91 Ｏ19,58（計算値）
Ｃ46,54 Ｈ5,23 Gd17,42 Ｎ10,75
ｆ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１３−カルボキシラト−４−オキソ−６，９，１２−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］
−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１
７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例１０ｄで製造された配位子１．００ｇ（０．６７ｍモル）を水２００ｍｌ中
に溶かす。１０規定の苛性ソーダ水溶液の添加によりＰＨ１３に調整し、かつ室
温で５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７に調整し
、例１０ｅに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．６０ｇ（１．
４７ｍモル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：１．０１（理論の８４％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ44,39 Ｈ4,74 Ｎ10,98 Gd17,61 Na2,57 Ｏ19,71（計算値）
Ｃ44,17 Ｈ4,68 Ｎ10,89 Gd17,65 Na2,63
例１１
ａ）Ｎ−（２−アミノエチル）−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテ
ロポルフィリン−IX−モノアミド−モノメチルエステル（異性体混合物）
３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチル
エステル（例１０ｂ）０．７０ｇ（１．１２ｍモル）をオートクレーブ中でピリ
ジン９０ｍｌ及び１，２−ジアミノエタン１０ｍｌからなる混合物中で、窒素で
上層した後、１５０℃で１２時間加熱する。バッチを蒸発濃縮し、固体粗生成物
をピリジン／ジエチルエーテルからの再結晶により精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．５６ｇ（理論の８６％）
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテ
ロポルフィリン−IX−モノアミド−モノナトリウム塩（異性体混合物）
例１１ａで製造された化合物０．５０ｇ（０．７５ｍモル）をピリジン１００
ｍｌ及び１規定の苛性ソーダ溶液１００ｍｌからなる混合物中で５０℃で２時間
撹拌し：次いで、真空中で蒸発濃縮する。残分を水１００ｍｌ中に懸濁させ、懸
濁液を０．１規定の塩酸で中和させ、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真
空中で五酸化リン上で乾燥させる。
収量：赤褐色粉末 ０．４１ｇ（理論の８１％）
ｃ）Ｎ−［１３−カルボキシ−４−オキソ−６，９−ビス−（カルボキシメチル
）−１２−（エトキシカルボニルメチル）−３，６，９，１２−テトラアザトリ
デシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−
モノアミド−ナトリウム塩（異性体混合物）
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジア
ザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノエチルエステル）０．２４ｇ
（０．６０ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中に懸濁させる。窒素
を上層し、トリエチルアミン０．３０ｇ（３．００ｍモル）及び例１１ｂで製造
された化合物０．４０ｇ（０．６０ｍモル）を添加し、室温で３日間撹拌する。
濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、少量の水に懸濁させ、２規定の苛性
ソーダ溶液の添加によりｐＨ７．２で溶かし、水／テトラヒドロフランを用いて
シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ溶出液を真空中で蒸発
乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ０．３７ｇ（理論の５８％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ58,58 Ｈ6,43 Ｎ11,82 Na2,16 Ｏ21,01 （計算値）
Ｃ58,49 Ｈ6,40 Ｎ11,58 Na2,35
ｄ）Ｎ−［１３−カルボキシラト−４−オキソ−６，９−ビス−（カルボキシラ
トメチル）−１２−（エトキシカルボニルメチル）−３，６，９，１２−テトラ
アザトリデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリ
ン−IX−モノアミド、ガドリニウム錯体、ナトリウム塩（異性体混合物）
例１１ｃで製造された配位子０．３５ｇ（０．３３ｍモル）を水１００ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢
酸ガドリニウム−４水和物０．１５ｇ（０．３６ｍモル）及び２規定の苛性ソー
ダ水溶液を少量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８か
ら７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩
後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テト
ラヒドロフランを用いて、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、
かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ０．３３ｇ（理論の８１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ51,18 Ｈ5,37 Ｎ10,33 Na1,88 Gd12,89 Ｏ18,35（計算値）
Ｃ50,88 Ｈ5,35 Ｎ10,24 Na1,91 Gd12,90
ｅ）Ｎ−［１３−カルボキシラト−４−オキソ−６，９，１２−トリス−（カル
ボキシラトメチル）−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］−３，８−ビ
ス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−モノアミド、ジガドリ
ニウム錯体、二ナトリウム塩（異性体混合物）
例１２ｃで製造された配位子０．３５（０．３３ｍモル）を水１００ｍｌ中に
溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温で
５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７に調整し、例
１１ｄに記載のようにして、
酢酸ガドリニウム−４水和物０．１５ｇ（０．３６ｍモル）で錯化し、後処理し
、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．３３ｇ（理論の８３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ49,46 Ｈ4,98 Ｎ10,38 Na3,79 Gd12,95 Ｏ18,45 （計算値）
Ｃ49,35 Ｈ5,06 Ｎ10,27 Na3,85 Gd12,89
例１２
ａ）マンガン(III)−［Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−アミノエチル）−３，８−ビス
−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド］
−アセテート
例１０ｃで製造された化合物０．６０ｇ（０．８８ｍモル）を酢酸マンガン（
II）３．００ｇと一緒に酢酸１２０ｍｌ中で、還流下に１時間煮沸する。次いで
、真空中で蒸発濃縮し、残分を水中に懸濁させ、濾別し、かつ水で洗浄する。乾
燥粗生成物をピリジン／ジエチルエーテルから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 ０．６４ｇ（理論の９１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ60,45 Ｈ6,47 Mn6,91 Ｎ14,10 Ｏ12,08 （計算値）
Ｃ60,18 Ｈ6,51 Mn6,90 Ｎ13,97
ｂ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス［１３−カルボキシ−４−オキソ−６，
９−ビス−（カルボキシメ
チル）−１２−（エトキシカルボニルメチル）−３，６，９，１２−テトラアザ
トリデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−
IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
メチルエステル）０．６１ｇ（１．５０ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド１
００ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン０．７６ｇ（７．５
０ｍモル）及び例１２ａで製造された化合物０．６０ｇ（０．７５ｍモル）を添
加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水／
テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ
、かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．０１ｇ（理論の８４％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ54,00 Ｈ6,36 Mn3,43 Ｎ12,24 Ｏ23,98 （計算値）
Ｃ53,79 Ｈ6,31 Mn3,11 Ｎ12,03
ｃ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１３−カルボキシラト−４−オキソ
−６，９−ビス−（カルボキシラトメチル）−１２−（エトキシカルボニルメチ
ル）−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］−
３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７
−ジアミド｝−アセテート、ジガドリニウム錯体
例１２ｂで製造された配位子１．００ｇ（０．６２ｍモル）を水２５０ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢酸
ガドリニウム０．５５ｇ（１．３６ｍモル）及び２規定の苛性ソーダ溶液を少量
宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２までの
間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。後
処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テトラヒドロフラン
を用いて、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ溶出液を真
空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ０．８５ｇ（理論の７２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ45,28 Ｈ5,01 Ｎ10,27 Gd16,47 Mn2,88 Ｏ20,10（計算値）
Ｃ45,07 Ｈ4,88 Ｎ10,16 Gd16,51 Mn2,80
ｄ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１３−カルボキシラト−４−オキソ
−６，９，１２−トリス−（カルボキシラトメチル）−３，６，９，１２−テト
ラアザトリデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィ
リン−IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート、ジガドリニウム錯体、二ナト
リウム塩
例１２ｂで製造された配位子１．００ｇ（０．５２ｍモル）を水２５０ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温
で５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整
し、例１２ｃに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．４７ｇ（１
．１５ｍモル）で錯化し、かつ精製する。
収量：８０ｇ（理論の８１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ43,03 Ｈ4,51 Ｎ10,33 Na2,42 Gd16,57 Mn2,89 Ｏ20,23（計算値）
Ｃ42,88 Ｈ4,36 Ｎ10,30 Na2,24 Gd16,49 Mn2,82
例１３
ａ）３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，
１７−ジヒドラジド
１０ｂで製造された化合物１．００ｇ（１．６０ｍモル）を無水ピリジン８０
ｍｌ中にアルゴン下で溶かし、かつヒドラジン１５ｍｌを添加する。室温で３日
間の撹拌の後に真空中で蒸発濃縮し、残分を２倍希釈塩酸水中に撹拌導入し、か
つｐＨ７．０に調整するために６規定の苛性ソーダ溶液を添加する。沈殿物を濾
別し、水で洗浄し、かつピリジン／エーテルから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 ０．８１ｇ（理論の８１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ65,16 Ｈ6,75 Ｎ17,88 Ｏ10,21 （計算値）
Ｃ64,87 Ｈ6,62 Ｎ17,64
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキソ−４，７−ビス−（カル
ボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザウンデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフ
ィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２，６−ジオキソモルホリノ）−エ
チル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノエチル
エステル）０．９０ｇ（２．２３ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ
ｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン０．９ｇ（１１．１７ｍモ
ル）及び例１３ａで製造された化合物０．７０ｇ（１．１２ｍモル）を添加し、
室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水／テトラ
ヒドロフランを用いてシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ
溶出液を蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．３５ｇ（理論の８４％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ55,30 Ｈ6,47 Ｎ13,68 Ｏ24,55 （計算値）
Ｃ55,01 Ｈ6,42 Ｎ13,36
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７−ビス（カ
ルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１
０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロ
ポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例１３ｂで製造された配位子１．３０ｇ（０．９１ｍモル）を水２５０ｍｌ中
に溶かす。２モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢酸
ガドリニウム−４水和物０．８０ｇ（２．００ｍモル）及び２規定の苛性ソーダ
水溶液を少量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から
７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後
撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テトラ
ヒドロフランを用いて、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、か
つ蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．２７ｇ（理論の８０％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ45,51 Ｈ4,98 Ｎ11,26 Gd18,05 Ｏ20,21（計算値）
Ｃ45,43 Ｈ4,86 Ｎ10,97 Gd17,87
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７，１０−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］
−３，８−ビス−（メトキシメチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１
７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例１３ｂで製造された配位子１．００ｇ（０．７０ｍモル）を水２００ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温
で５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整
し、例１３ｃに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．６２ｇ（１
．５３ｍモル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．８６ｇ（理論の７１％）
分析（無水物質に対して）：
例１４
ａ）Ｚｎ−［３，８−ビス−（１−プロペニル）−ジューテロポルフィリン−IX
−ジメチルエステル］
無水テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のエチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミド２．４８ｇ（６．６９ｍモル）に、ｎ−ブチルリチウム０．４３ｇ（６．６
９ｍモル）の溶液を、アルゴン下に室温で添加する。完全に反応させた後に、Ｚ
ｎ−［３，８−ジホルミル−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチルエステル］
（Kevin M.Smith,Eugene M.Fujinari,Kevin C.Langry,Daniel W.Parish and Han
i D.Tabba,J.Am.Chem.Soc.105,6638〜6646(1983)）２．００ｇ（３．０４ｍモル
）を添加し、２時間にわたり後撹拌する。メタノール３０ｍｌの添加後に、溶剤
を真空中で十分に除去し、残分を塩化メチレン及び２倍希釈炭酸水素ナトリウム
水溶液で振出す。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発濃縮し、塩化メチ
レン／メタノールを用いる酸化アルミニウム（Merck：活性度２〜３）のクロマ
トグラフィーにかける。溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．７８ｇ（理論の８６％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ66,91 Ｈ5,91 Ｎ8,21 Zn9,58 Ｏ9,38 （計算値）
Ｃ66,62 Ｈ5,79 Ｎ8,07 Zn9,55
ｂ）３，８−ビス−（ｎ−プロピル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチル
エーテル
例１４ａで製造された化合物１．７０ｇ（２．４９ｍモル）は、メソポルフィ
リン−IX−ジメチルエステルをプロトポルフィリン−IX−ジメチルエステルから
製造するために使用される条件（H.Muir u．A.Neuberger,Biochem.J.,45，163(1
949)）下で、同時に脱金属させて、ＵＶ−スペクトルがエチオ（Etio）−タイプ
に相当するまで接触水素添加し、この文献の指示に相応して後処理し、かつ再結
晶させる
収量：赤褐色粉末 １．４２ｇ（理論の９２％）：
分析（無水物質に対して）：
Ｃ73,28 Ｈ7,44 Ｎ9,00 Ｏ10,28（計算値）
Ｃ72,97 Ｈ7,38 Ｎ8,85
ｃ）３，８−ビス−（ｎ−プロピル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１
７−ジヒドラジド
１４ｂで製造された化合物１．４０ｇ（２．２５ｍモル）を無水ピリジン１１
０ｍｌ中にアルゴン下で溶かし、かつヒドラジン２０ｍｌを添加する。２０℃で
３日間の撹拌の後に真空中で蒸発濃縮し、残分を２倍希釈塩酸水中に撹拌導入し
、かつ６規定の苛性ソーダ溶液を用いて、ｐＨ７．０に調整することにより再び
沈殿させる。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、かつピリジン／エーテルから再結晶
させる。
収量：赤褐色粉末 １．２５ｇ（理論の８９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ69,43 Ｈ7,44 Ｎ17,99 Ｏ5,38 （計算値）
Ｃ69,19 Ｈ7,37 Ｎ17,65
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキソ−４，７−ビス−（カル
ボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザウンデシル］−３，８−ビス−（ｎ−プロピル）−ジューテロポルフィ
リン−IX−１３，１７−
ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）１．５６ｇ（３．８６ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２
５０ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．９５ｇ（１９．
３０ｍモル）及び例１４ｃで製造された化合物１．２０ｇ（１．９３ｍモル）を
添加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水
／テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにか
け、かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ４．７５ｇ（理論の８６％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ57,13 Ｈ6,77 Ｎ13,72 Ｏ22,38（計算値）
Ｃ56,86 Ｈ6,69 Ｎ13,65
ｅ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７−ビス（カ
ルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１
０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（ｎ−プロピル）−ジューテロポ
ルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例１４ｄで製造された配位子４．７０ｇ（３．２９
ｍモル）を水１０００ｍｌ中に溶かす。２規定の苛性ソーダ水溶液の添加により
ｐＨ７．０に調整し、かつ交互に酢酸ガドリニウム−４水和物２．９４ｇ（７．
２４ｍモル）及び２規定の苛性ソーダ水溶液を少量宛て添加し、その結果、反応
混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニ
ウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を
真空中で除去し、残分を、水／テトラヒドロフランを用いて、シリカゲルＲＰ−
１８のクロマトグラフィーにかける。溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ４．３５ｇ（理論の７６％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ46,99 Ｈ5,22 Ｎ11,28 Gd18,09 Ｏ18,41 （計算値）
Ｃ46,75 Ｈ5,16 Ｎ11,02 Gd18,02
ｆ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７，１０−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］
−３，８−ビス−Ｘ−（１−プロピル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，
１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例１４ｄで製造された配位子２．００ｇ（１．４０ｍモル）を水２００ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温
で５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整
し、例１４ｅに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物１．３６ｇ（３
．０８ｍモル）で錯化し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．８０ｇ（理論の７５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ44,54 Ｈ4,67 Ｎ11,36 Gd18,22 Ｏ18,54 （計算値）
Ｃ44,26 Ｈ4,57 Ｎ11,13 Gd18,13
例１５
ａ）亜鉛（II）−［３，８−ビス−（１−ブテニル）−ジューテロポルフィリン
−IX−ジメチルエステル］
無水テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のプロピルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド２．５８ｇ（６．６９ｍモル）に、ブチルリチウム０．４３ｇ（６．６９
ｍモル）の溶液を、アルゴン下に室温で添加する。完全にイリドに変換させた後
に、Ｚｎ−［３，８−ジホルミル−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチルエス
テル］（Kevin M.Smith,Eugene M.FuJinari,Kevin C.Langry,Daniel W.Parish a
nd Hani D.Tabba,J.Am.Chem.Soc.105,6638〜6646(1983)）２．００ｇ（３．０４
ｍモル）を添加し、２時間にわたり後撹拌する。メタノール３０ｍｌの添加後に
、溶剤を真空中で十分に除去し、残分を塩化メチレン及び２倍希釈炭酸水素ナト
リウム水溶液で振出す。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発濃縮し、塩
化メチレン／メタノールを用いる酸化アルミニウム（Merck：活性度 ２〜３）
のクロマトグラフィーにかける。溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．７５ｇ（理論の８１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ67,65 Ｈ62,44 Ｎ7,89 Zn9,20 Ｏ9,01 （計算値）
Ｃ67,41 Ｈ62,27 Ｎ7,63 Zn9,15
ｂ）３，８−ビス−（ｎ−ブチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチルエ
ステル
例１５ａで製造された化合物１．６ｇ（２．２５ｍモル）は、メソポルフィリ
ン−IX−ジメチルエステルをプロトポルフィリン−IX−ジメチルエステルから製
造するために使用される条件（H.Muir u．A.Neuberger,Biochem.J.,45，163(194
9)）の下で、同時に脱金属させて、ＵＶ−スペクトルがエチオ−タイプに相当す
るまで接触水素添加し、かつこの文献の指示に相応して後処理し、かつ再結晶さ
せる
収量：赤褐色粉末 １．３９ｇ（理論の９５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ73,82 Ｈ7,74 Ｎ8,61 Ｏ9,83 （計算値）
Ｃ73,55 Ｈ7,62 Ｎ8,48
ｃ）３，８−ビス−（ｎ−ブチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７
−ジヒドラジド
１５ｂで製造された化合物１．３０ｇ（２．００ｍモル）を無水ピリジン１０
０ｍｌ中にアルゴン下で溶かし、かつヒドラジン２０ｍｌを添加する。２０℃で
３日間の撹拌の後に真空中で蒸発濃縮し、残分を２倍希釈塩酸水中に撹拌導入し
、かつ６規定の苛性ソーダ溶液を用いて、ｐＨ７．０に調整することにより再び
沈殿させる。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、かつピリジン／エーテルから再結晶
させる。
収量：赤褐色粉末 １．１８ｇ（理論の９１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ70,13 Ｈ7,74 Ｎ17,22 Ｏ4,92 （計算値）
Ｃ69,85 Ｈ7,68 Ｍ17,01
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキソ−４，７−ビス−（カル
ボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザウンデシル］−３，８−ビス−（ｎ−ブチル）−ジューテロポルフィリ
ン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）１．２４ｇ（３．０７ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２
００ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．５５ｇ（１５．
３６ｍモル）及び例１５ｃで製造された化合物１．００ｇ（１．５４ｍモル）を
添加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水
／テトラヒドロフランを用いるシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにか
ける。溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ２．００ｇ（理論の８９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ57,68 Ｈ6,91 Ｎ13,45 Ｏ21,95（計算値）
Ｃ57,38 Ｈ6,77 Ｎ13,19
ｅ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７−ビス−（
カルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，
１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（ｎ−ブチル）−ジューテロポ
ルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例１５ｄで製造された配位子１．００ｇ（０．６９ｍモル）を水２００ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、かつ酢酸ガ
ドリニウム−４水和物０．６２ｇ（１．５２ｍモル）及び２規定の苛性ソーダ水
溶液を少量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８から７
．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩後撹
拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テトラヒ
ドロフランを用いて、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ
溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ０．８７ｇ（理論の７１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ47,61 Ｈ5,36 Ｎ11,10 Gd17,81 Ｏ18,12(計算値）
Ｃ47,65 Ｈ5,51 Ｎ11,23 Gd17,71
ｆ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７−トリス−
（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］−３，
８−ビス−（ｎ−ブチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミ
ド、ジガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例１５ｄで製造された配位子１．００ｇ（０．６９ｍモル）を水２００ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温
で５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整
し、例１５ｅに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．６２ｇ（１
．５２ｍモル）で錯化し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．８８ｇ（理論の７３％）
分析（無水物質に対して）：
例１６
ａ）亜鉛（II）−［３，８−ビス−（１−ヘプテニル）−ジューテロポルフィリ
ン−IX−ジメチルエステル］
無水テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のヘキシルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド２．８６ｇ（６．６９ｍモル）に、ブチルリチウム０．４３ｇ（６．６９
ｍモル）の溶液を、アルゴン下に室温で添加する。イリドに完全に変換させた後
に、Ｚｎ−［３，８−ジホルミル−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチルエス
テル］（Kevin M.Smith,Eugene M.Fujinari,Kevin C.Langry,Daniel W.Parish a
nd Hani D.Tabba,J.Am.Chem.Soc.105，6638〜6646(1983)）２．００ｇ（３．０
４ｍモル）を添加し、２時間にわたり後撹拌する。メタノール３０ｍｌの添加後
に、溶剤を真空中で十分に除去し、塩化メチレン及び２倍希釈炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で振出す。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発濃縮し、かつ塩
化メチレン／メタノールを用いる酸化アルミニウム（Merck：活性度 ２〜３）
のクロマトグラフィーにかける。溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．９１ｇ（理論の７９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ69,56 Ｈ7,11 Ｎ7,05 Zn8,23 Ｏ8,06（計算値）
Ｃ69,11 Ｈ6,88 Ｎ6,79 Zn8,16
ｂ）３，８−ビス−（ｎ−ヘプチル）−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチル
エーテル
例１６ａで製造された化合物１．５０ｇ（１．８９ｍモル）は、メソポルフィ
リン−IX−ジメチルエステルをプロトポルフィリン−IX−ジメチルエステルから
製造するために使用される条件（H.Muir u．A.Neuberg
er,Biochem.J.,45，163(1949)）下で、同時に脱金属させて、ＵＶ−スペクトル
がエチオ−タイプに相当するまで接触水素添加し、かつこの文献の指示に相応し
て後処理し、かつ再結晶させる
収量：赤褐色粉末 １．３２ｇ（理論の９５％）：
分析（無水物質に対して）：
Ｃ75,17 Ｈ8,50 Ｎ7,62 Ｏ8,71 （計算値）
Ｃ74,83 Ｈ8,39 Ｎ7,37
ｃ）３，８−ビス−（Ｉ−ヘプチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１
７−ジヒドラジド
例１６ｂで製造された化合物１．３０ｇ（１．７７ｍモル）を無水ピリジン１
００ｍｌ中にアルゴン下で溶かし、ヒドラジン２０ｍｌを添加する。２０℃で３
日間の撹拌の後に真空中で蒸発濃縮し、残分を２倍希釈塩酸水中に撹拌導入し、
かつ６規定の苛性ソーダ溶液を用いて、ｐＨ７．０に調整することにより再び沈
殿させる。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、かつピリジン／エーテルから再結晶さ
せる。
収量：赤褐色粉末 １．１４ｇ（理論の８８％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ71,90 Ｈ8,50 Ｎ15,24 Ｏ4,35 （計算値）
Ｃ71,78 Ｈ8,39 Ｎ14,97
ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキ
ソ−４，７−ビス−（カルボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル
）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（ｎ−ヘプチ
ル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）１．２１ｇ（３．００ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２
００ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．５２ｇ（１５．
００ｍモル）及び例１６ｃで製造された化合物１．１０ｇ（１．５０ｍモル）を
添加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水
／テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにか
け、かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ２．０６ｇ（理論の８９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ59,21 Ｈ7,32 Ｎ12,72 Ｏ20,75 （計算値）
Ｃ58,97 Ｈ7,11 Ｎ12,61
ｅ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７−ビス−（
カルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，
１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（ｎ−ヘプチル）−ジューテロ
ポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体
例１６ｄで製造された配位子１．００ｇ（０．６５ｍモル）を水３００ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢
酸ガドリニウム−４水和物０．５８ｇ（１．４３ｍモル）及び２規定の苛性ソー
ダ水溶液を少量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８か
ら７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩
後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テト
ラヒドロフランを用いて、シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、
かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ０．８７ｇ（理論の７２％）
分
（無水物質に対して）：
Ｃ49,34 Ｈ5,77 Ｎ10,60 Gd17,00 Ｏ17,29（計算値）
Ｃ49,07 Ｈ5,68 Ｎ10 42 Gd16,89
ｆ）Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４，７，１０−ト
リス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］
−３，８−ビス−（ｎ−ヘプチル）−ジューテロポル
フィリン−IX−１３，１７−ジアミド、ジガドリニウム錯体、ニナトリウム塩
例１６ｄで製造された配位子１．００ｇ（０．６５ｍモル）を水３００ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室温
で５時間撹拌する。エステルのけん化が完結した後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整
し、例１６ｅに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．５８ｇ（１
．４３ｍモル）で錯化し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．９１ｇ（理論の７６％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ47,05 Ｈ5,26 Ｎ10,67 Na2,49 Gd17,11 Ｏ17,41(計算値)
Ｃ46,86 Ｈ5,07 Ｎ10,42 Na2,51 Gd17,09
例１７
ａ）亜鉛(II)−［３，８−ビス−（２−フェニルエテニル）−ジューテロポルフ
ィリン−IX−ジメチルエステル］
無水テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のベンジルトリフェニルホスホニウムク
ロリド２．６０ｇ（６．６９ｍモル）に、ブチルリチウム０．４３ｇ（６．６９
ｍモル）の溶液を、アルゴン下に室温で添加する。イリドに完全に変換させた後
に、Ｚｎ−［３，８−ジホルミル−ジューテロポルフィリン−IX−ジメチルエス
テル］（Kevin M.Smith,Eugene M.Fujinari,Kevin C.L
angry,Daniel W.Parish and Hani D.Tabba,J.Am.Chem.Soc.105,6638〜6646(1983
)）２．００ｇ（３．０４ｍモル）を添加し、２時間にわたり後撹拌する。メタ
ノール３０ｍｌの添加後に、溶剤を真空中で十分に除去し、残分を塩化メチレン
及び２倍希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で振出す。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、蒸発濃縮し、塩化メチレン／メタノールを用いる酸化アルミニウム（
Merck：活性度２〜３）のクロマトグラフィーにかけ、溶出液を真空中で蒸発乾
固させる。
収量：赤褐色粉末 ２．２３ｇ（理論の９１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ71,51 Ｈ5,50 Ｎ6,95 Zn8,11 Ｏ7,94 （計算値）
Ｃ71,24 Ｈ5,39 Ｎ6,68 Zn8,06
ｂ）亜鉛(II)−［３，８−ビス−（２−フェニルエチル）−ジューテロポルフィ
リン−IX−ジヒドラジド］
１７ａで製造された化合物２．１０ｇ（２．６０ｍモル）をピリジン１３０ｍ
ｌ中に溶かし、かつヒドラジン３０ｍｌを添加する。開放フラスコ中で、２０℃
で３日間の撹拌の後に真空中で蒸発濃縮し、残分を水中に懸濁させ、吸引濾過し
、真空中で乾燥させ、かつピリジン／エーテルから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 １．９６ｇ（理論の９３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ68,19 Ｈ5,97 Ｎ13,83 Zn8,07 Ｏ3,95（計算値）
Ｃ67,86 Ｈ5,83 Ｎ13,61 Zn7,94
ｃ）マンガン(III)−［３，８−ビス−（２−フェニルエチル）−ジューテロポ
ルフィリン−IX−ジヒドラジド］−アセテート
例１７ｂで製造された化合物１．９０ｇ（２．３４ｍモル）を酢酸マンガン（
II）９．５０ｇと一緒に酢酸５００ｍｌ中で、還流下に１時間煮沸する。次いで
、真空中で蒸発濃縮し、残分を水中に懸濁させ、濾別し、かつ水で洗浄する。乾
燥粗生成物をジメチルホルムアミドから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 １．６５ｇ（理論の８２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ67,12 Ｈ5,98 Mn6,40 Ｎ13,05 Ｏ7,45（計算値）
Ｃ66,93 Ｈ5,91 Mn6,32 Ｎ12,89
ｄ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキソ−４
，７−ビス−（カルボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１
，４，７，１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（２−フェニルエチ
ル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザ
オクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノエチルエステル）１．４１ｇ（
３．４９ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中に懸濁させる。窒素
を上層し、トリエチルアミン１．７７ｇ（１７．５０ｍモル）及び例１７ｃで製
造された化合物１．５０ｇ（１．７５ｍモル）を添加し、室温で３日間撹拌する
。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水／テトラヒドロフランを用いて
シリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ溶出液を真空中で蒸発
乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ２．１０ｇ（理論の７２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ57,69 Ｈ6,11 Ｎ11,77 Mn3,30 Ｏ21,13（計算値）
Ｃ57,42 Ｈ5,99 Ｎ11,61 Mn3,24
ｅ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ
−４，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テト
ラアザウンデシル］−３，８−ビス−（２−フェニルエチル）−ジューテロポル
フィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート、ジガドリニウム錯体、二
ナトリウム塩
例１７ｄで製造された配位子２．００ｇ（１．２０ｍモル）を水４００ｍｌ中
に懸濁する。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室
温で５時間撹拌する。エステルの完全なけん化の後、ｐＨ７．０に調整し、酢酸
ガドリニウム−４水和物１．０６ｇ（２．６４ｍモル）を添加し、２規定の苛性
ソーダ溶液の添加によりｐＨ−値７．０に保持する。１晩撹拌した後で濾過し、
溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲ
Ｐ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．６２ｇ（理論の６９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ46,53 Ｈ4,37 Ｎ10,00 Gd16,03 Mn2,80 Na2,33 Ｏ17,94（計算値）
Ｃ46,33 Ｈ4,28 Ｎ9,86 Gd17,86 Mn2,67 Na2,41
例１８
ａ）亜鉛(II)−［３，８−ビス−（２−（ナフチ−１−イル）−エテニル）−ジ
ューテロポルフィリン−IX−ジメチルエステル］
無水テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のナフチ−１−イル−メチル−トリフェ
ニルホスホニウムブロミド３．２３ｇ（６．６９ｍモル）に、ブチルリチウム０
．４３ｇ（６．６９ｍモル）の溶液を、アルゴン下に室温で添加する。イリドに
完全に変換させた後に、Ｚｎ−［３，８−ジホルミル−ジューテロポルフィリン
−IX−ジメチルエステル］（Kevin M.Smith,Eugene M.Fujinari,Kevin C.Langry
,Daniel W.Parish and Hani D．
Tabba,J.Am.Chem.Soc.105,6638〜6646(1983)）２．００ｇ（３．０４ｍモル）を
添加し、２時間にわたり後撹拌する。メタノール３０ｍｌの添加後に、溶剤を真
空中で十分に除去し、残分を塩化メチレン及び２倍希釈炭酸水素ナトリウム水溶
液で振出す。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発濃縮し、塩化メチレン
／メタノールを用いる酸化アルミニウム（Merck：活性度２〜３）のクロマトグ
ラフィーにかけ、溶出液を蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ２．５３ｇ（９２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ74,21 Ｈ5,34 Ｎ6,18 Zn7,21 Ｏ7,06（計算値）
Ｃ74,00 Ｈ5,19 Ｎ5,99 Zn7,11
ｂ）亜鉛(II)−［３，８−ビス−（２−（ナフチ−１−イル）−エチル）−ジュ
ーテロポルフィリン−IX−ジヒドラジド］
１８ａで製造された化合物２．５０ｇ（２．７６ｍモル）をピリジン１３０ｍ
ｌ中に溶かし、かつヒドラジン３０ｍｌを添加する。２０℃の開放フラスコ中で
、室温で３日間の撹拌の後に真空中で蒸発濃縮し、残分を水中に懸濁させ、吸引
濾過し、真空中で乾燥させ、かつピリジン／エーテルから再結晶させる。
収量：赤褐色粉末 ２．３９ｇ（理論の９５％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ71,24 Ｈ5,76 Ｎ12,31 Zn7,18 Ｏ3,51（計算値）
Ｃ70,93 Ｈ5,59 Ｎ12,01 Zn7,09
ｃ）亜鉛(II)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキソ−４，７−
ビス（カルボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７
，１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（２−（ナフチ−１−イル）
−エチル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）１．７７ｇ（４．４０ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド３
００ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン２．２０ｇ（２１．
７５ｍモル）及び例１８ｂで製造された化合物２．００ｇ（２．２０ｍモル）を
添加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水
／テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにか
ける。溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 ２．９１ｇ（理論の７７％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ60,15 Ｈ5,99 Ｎ11,42 Zn3,81 Ｏ18,63 （計算値）
Ｃ59,89 Ｈ5,81 Ｎ11,26 Zn3,72
ｄ）亜鉛(II)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ−４
，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザウンデシル］−３，８−ビス−（２−（ナフチ−１−イル）−エチル）−ジュ
ーテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝、ジガドリニウム錯体、二ナ
トリウム塩
例１８ｃで製造された配位子２．００ｇ（１．１６ｍモル）を水４００ｍｌ中
に懸濁する。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調整し、かつ室
温で５時間撹拌する。エステルの完全なけん化の後、ｐＨ７．０に調整し、酢酸
ガドリニウム−４水和物１．０６ｇ（２．６４ｍモル）を添加し、２規定の苛性
ソーダ溶液の添加によりｐＨ−値７．０に保持する。１晩撹拌した後で濾過し、
溶剤を真空中で除去し、残分を、水／テトラヒドロフランを用いてシリカゲルＲ
Ｐ−１８のクロマトグラフィーにかけ、かつ溶出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．４７ｇ（理論の６３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,92 Ｈ4,31 Ｎ9,74 Na2,27 Gd15,62 Zn3,25 Ｏ15,89（計算値）
Ｃ48,66 Ｈ4,21 Ｎ9,48 Na2,31 Gd15,46 Zn3,18
例１９
ａ）１３，１７−ビス−（４−アミノブチル）−３，
８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン
１３，１７−ビス−（３−シアノプロピル）−３，８−ジエチル−２，７，１
２，１８−テトラメチルポルフィリン２．００ｇ（３．５９ｍモル）を、無水テ
トラヒドロフラン１００ｍｌ中の水素化ホウ素リチウム０．３２ｇ（１４．５ｍ
モル）及び塩化トリメチルシリル３．１８ｇ（２９．０ｍモル）から形成される
還元剤（A.Giannis,K.Sandhoff,Angewandte Chemie 101 Nr.2,220〜222(1989)）
に小量宛て添加し、アルゴン下に２５℃で２４時間撹拌する。薄層クロマトグラ
フィーにより抽出物がなお検出可能の場合には、更に還元剤を添加し、更に撹拌
する。後処理のために、メタノール２０ｍｌを慎重に滴加し、２倍希釈塩酸でｐ
Ｈ１．０に調整し、１時間撹拌する。引き続いて、３０％苛性ソーダ溶液２０ｍ
ｌの添加により、バッチを強アルカリ性にし、３０分間撹拌しかつ塩化メチレン
で２回振出す。有機相を集めて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、か
つ蒸発濃縮する。固体赤褐色残分を、粗生成物として、更に使用する。
収量：赤褐色固体 １．８０ｇ（理論の８９％）
ｂ）１３，１７−ビス−［４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノブチ
ル］−３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン
例１９ａで製造された化合物５０ｍｇ（０．０９ｍ
モル）を無水ピリジン５ｍｌ中に溶かす。−１０℃でアルゴン下に撹拌された溶
液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド３４ｍｇ（０．２０ｍモル）を滴加し
、バッチを室温で１２時間更に撹拌する。次いで、溶剤を除去し、塩化メチレン
にいれ、２規定のクエン酸溶液で１回、炭酸水素ナトリウム濃溶液で１回振り出
し、かつ有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、蒸発濃縮しかつ塩化
メチレン／メタノールを用いる酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにかけ、
かつ蒸発乾固させる。
収量：赤褐色固体 ６１ｍｇ（理論の８１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ74,97 Ｈ7,26 Ｎ10,09 Ｏ7,68 （計算値）
Ｃ74,76 Ｈ7,19 Ｎ9,88
ｃ）１３，１７−ビス−［１５−カルボキシ−６−オキソ−８，１１−ビス−（
カルボキシメチル）−１４−（エトキシカルボニルメチル）−５，８，１１，１
４−テトラアザペンタデシル］−３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テト
ラメチルポルフィリン
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）１．２１ｇ（３．００ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２
００ｍｌ中に懸濁させる。窒
素を上層し、トリエチルアミン１．５２ｇ（１５．００ｍモル）及び例１９ａで
製造された化合物０．８５ｍｇ（１．５０ｍモル）を添加し、室温で３日間撹拌
する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水／テトラヒドロフランを用
いるシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、溶出液を、真空中で蒸
発濃縮する。
収量：赤褐色粉末１．５０ｇ（理論の７３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ59,55 Ｈ7,20 Ｎ12,25 Ｏ21,00（計算値）
Ｃ59,41 Ｈ7,14 Ｎ12,13
ｄ）１３，１７−ビス−［１５−カルボキシラト−６−オキソ−８，１１−ビス
−（カルボキシラトメチル）−１４−（エトキシカルボニルメチル）−５，８，
１１，１４−テトラアザペンタデシル］−３，８−ジエチル−２，７，１２，１
８−テトラメチルポルフィリン、ジガドリニウム錯体
例１９ｃで製造された配位子１．２０ｇ（０．８７ｍモル）を水４００ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢
酸ガドリニウム−４水和物０．７８ｇ（１．９１ｍモル）及び２規定の苛性ソー
ダ水溶液を小量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８か
ら７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部
添加した後、室温で１晩後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除
去し、残分を水／テトラヒドロフランを用いるシリカゲルＲＰ−１８のクロマト
グラフィーにかけ、溶出液を、真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．０１ｇ（理論の６９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,62 Ｈ5,52 Gd18,72 Ｎ10,10 Ｏ17,14 （計算値）
Ｃ48,46 Ｈ5,47 Gd18,75 Ｎ9,83
ｅ）１３，１７−ビス［１５−カルボキシラト−６−オキソ−８，１１，１４−
トリス−（カルボキシラトメチル）−５，８，１１，１４−テトラアザペンタデ
シル］−３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン、
ジガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例１９ｃで製造された配位子０．９０ｇ（０．６６ｍモル）を水３００ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３．０に調整し、かつ
室温で５時間撹拌する。エステルの完全なけん化の後、濃塩酸でｐＨ７．０に調
整し、例１９ｄに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．５９ｇ（
１．４４ｍモル）で錯化し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 ０．９１ｇ（理論の８３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ46,09 Ｈ4,96 Gd18,86 Ｎ10,08 Na2,75 Ｏ17,27（計算値）
Ｃ45,85 Ｈ4,87 Gd18,72 Ｎ9,84 Na2.54
例２０
ａ）１３，１７−ビス−［４−（４−アミノフェニル）−４−オキサブチル］−
３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン
４−アミノフェノール３．２８ｇ（３０．１０ｍモル）及び粉末水酸化カリウ
ム１．６９ｇ（３０．１０ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中でア
ルゴン下で室温で３０分間撹拌し、引き続いて１３，１７−ビス−（３−ブロム
プロピル）−３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリ
ン（ＣＡＲＮ １１２６３５−９９−１）２．００ｇ（３．０１ｍモル）を添加
する。室温で３０時間の撹拌後に濾過し、真空中で十分に蒸発濃縮し、残分を塩
化メチレン中にいれ、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で各１回づつ振出す
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発濃縮し、残分を塩化
メチレン／メタノールを用いて酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにかける
。蒸発濃縮後に赤褐色固体としての生成物が得られ、これは、塩化メチレン／エ
ーテルから再結晶させることができる。
収量：赤褐色粉末 １．９７ｇ（理論の９１％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ76,64 Ｈ7,27 Ｎ11,66 Ｏ4,44 （計算値）
Ｃ76,48 Ｈ7,21 Ｎ11,54
ｂ）１３，１７−ビス−｛４−（４−（１１−カルボキシ−２−オキソ−４，７
−ビス−（カルボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４
，７，１０−テトラアザウンデシル）−フェニル］−４−オキサブチル｝−３，
８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン
３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）−エチル］−３，６−ジアザオクタン二酸（ＤＴＰＡ−モノアンヒドリドモノ
エチルエステル）１．２１ｇ（３．００ｍモル）を無水ジメチルホルムアミド２
００ｍｌ中に懸濁させる。窒素を上層し、トリエチルアミン１．５２ｇ（１５．
００ｍモル）及び例２０ａで製造された化合物１．０８ｇ（１．５０ｍモル）を
添加し、室温で３日間撹拌する。濾過及び真空中での蒸発濃縮後に、残分を、水
／テトラヒドロフランを用いるシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにか
け、かつ真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．８９ｇ（理論の８２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ61,32 Ｈ6,73 Ｎ11,00 Ｏ20,95 （計算値）
Ｃ61,09 Ｈ6,64 Ｎ10,87
ｃ）１３，１７−ビス−｛４−（４−（１１−カルボキシラト−２−オキソ−４
，７−ビス−（カルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）
−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル）−フェニル］−４−オキサブチル
｝−３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン、ジガ
ドリニウム錯体
例２０ｂで製造された配位子１．５０ｇ（０．９８ｍモル）を水３５０ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢
酸ガドリニウム−４水和物０．８８ｇ（２．１６ｍモル）及び２規定の苛性ソー
ダ水溶液を小量宛て添加し、その結果、反応混合物のｐＨ−値は、常に６．８か
ら７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニウムを全部添加した後、室温で１晩
後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を真空中で除去し、残分を水／テトラ
ヒドロフランを用いるシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかける。溶
出液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：赤褐色粉末 １．４４ｇ（理論の８０％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ51,02 Ｈ5,27 Gd17,13 Ｎ9,15 Ｏ17,43 （計算値）
Ｃ50,83 Ｈ5,18 Gd17,11 Ｎ8,94
ｄ）１３，１７−ビス−｛４−（４−（１１−カルボ
キシラト−２−オキソ−４，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１
，４，７，１０−テトラアザウンデシル）−フェニル］−４−オキサブチル｝−
３，８−ジエチル−２，７，１２，１８−テトラメチルポルフィリン、ジガドリ
ニウム錯体、二ナトリウム塩
例２０ｂで製造された配位子１．５０ｇ（０．９８ｍモル）を水３５０ｍｌ中
に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３．０に調整し、かつ
室温で５時間撹拌する。エステルの完全なけん化の後、濃塩酸でｐＨ７．０に調
整し、例２０ｃに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０．８８ｇ（
２．１６ｍモル）で錯化し、後処理し、かつ精製する。
収量：赤褐色粉末 １．４１ｇ（理論の７９％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ48,73 Ｈ4,75 Gd17,24 Ｎ9,22 Na2,51 Ｏ17,54（計算値）
Ｃ48,61 Ｈ4,72 Gd17,25 Ｎ9,13 Na2,39
例２１
ａ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシ−２−オキソ−４
，７−ビス−（カルボキシメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１
，４，７，１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（１−プロピル）−
ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート
例１４ｄで製造された配位子２．００ｇ（１．４０ｍモル）及び酢酸マンガン
（II）−４水和物１０．００ｇを酢酸１５０ｍｌ中で、還流下に１時間煮沸する
。真空中で蒸発乾固させ、残分をジクロルメタン、メタノール、酢酸及び水から
なる混合物中でクロマトグラフィーにかける。生成物含有フラクションは、蒸発
濃縮及び真空中での乾燥後に微細結晶状の赤褐色粉末を生じる。
収量：２．０１ｇ（理論の９３％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ54,54 Ｈ6,34 Mn3,56 Ｎ12,72 Ｏ22,83 （計算値）
Ｃ54,63 Ｈ6,41 Mn3,42 Ｎ12,58
ｂ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ
−４，７−ビス−（カルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（１−プロ
ピル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート、
ジガドリニウム錯体
例２１ａで製造された配位子１．９２ｇ（１．２５ｍモル）を水３００ｍｌ中
に溶かす。２規定の苛性ソーダ溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、かつ酢酸
ガドリニウム−４水和物１．１８ｇ（２．９０ｍモル）及び２規定の苛性ソーダ
水溶液を少量宛て添加し、そ
の結果、ｐＨ−値は、常に６．８から７．２までの間を揺れ動く。酢酸ガドリニ
ウムを全部添加した後、室温で１晩後撹拌する。後処理のために濾過し、溶剤を
真空中で除去し、残分を、水／テトラヒドロフランを用いるシリカゲルＲＰ−１
８のクロマトグラフィーにかける。生成物含有フラクションを真空中で蒸発乾固
させる。
収量：赤褐色粉末 １．８９ｇ（理論の８２％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ45,45 Ｈ4,96 Gd17,00 Mn2,97 Ｎ10,60 Ｏ19,03（計算値）
Ｃ45,22 Ｈ4,83 Gd16,89 Mn3,05 Ｎ10,50
ｃ）マンガン(III)−｛Ｎ，Ｎ′−ビス−［１１−カルボキシラト−２−オキソ
−４，７−ビス−（カルボキシラトメチル）−１０−（エトキシカルボニルメチ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザウンデシル］−３，８−ビス−（１−プロ
ピル）−ジューテロポルフィリン−IX−１３，１７−ジアミド｝−アセテート、
ジガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例２１ａで製造されたマンガンポルフィリン１．５５ｇ（１．０１ｍモル）を
水１５０ｍｌ中に溶かす。１０モル苛性ソーダ水溶液の添加によりｐＨ１３に調
整し、かつ室温で５時間撹拌する。エステルの完全なけん化の後、濃塩酸でｐＨ
７．０に調整し、例２１ｂに記載のようにして、酢酸ガドリニウム−４水和物０
．
９０ｇ（２．２１ｍモル）で錯化し、かつ精製する。
収量：１．４５ｇ（理論の７８％）
分析（無水物質に対して）：
Ｃ43,13 Ｈ4,44 Gd17,11 Mn2,99 Ｎ10,67 Na2,50 Ｏ19,15（計算値）
Ｃ43,24 Ｈ4,52 Gd17,03 Mn2,84 Ｎ10,39 Na2,81
例２２
ａ）皮下に結腸癌（ＨＴ２９、ＷｉＤｒ）を植え込んだ９匹のヌードマウス（Ｂ
ａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に例１ｂのメソポルフィリン誘導体０．１ｍモル／ｋ
ｇ（再蒸留水中に溶解、１０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃）をそれぞれ静脈
内適用した。０．５時間、３時間及び２４時間後に動物を殺して、プレパラート
を作製した。組織濃度は、相応する後処理（濃ＨＮＯ3）後にＩＣＰ−ＡＥＳを
用いて測定し、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量の％で計算した。
注射０．５時間後に既に、肝臓中の濃度は、新鮮組織重量１ｇ当たり適用用量
の１０％であった。他の全ての検査組織での濃度が２４時間の間、著しく降下す
る一方、肝臓組織でのポルフィリン濃度は１０％で一定のままである。
既に注射５分後に、肝臓組織中で明らかな信号強度の増加が現われ、これは３
０分後には検査腫瘍中でみられた。最大エンハンスメント（肝臓：＋５０％、腫
瘍：＋１００％）は、注射７５分後に達した。これに対して、対照組織としての
筋肉内では僅かな変化のみ確認することができた。腎臓中では、より強い信号強
度の変化を確認することができた。
例２３
ａ）ブルカー・ビオスペク（Bruker Biospec）核スピン断層撮影（２．３５テス
ラ）で、例１ｃの化合物０．０５ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中、１０ｍモル／ｌ、
ｐＨ７．２、３７℃）を静脈投与した後の、腫瘍（ＨＴ２９−結腸癌）を有する
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）の種々の組織中での信号強度の変化
を
検査した。測定は、マルチ・スライス・シングル・エコー・シーケンス（multi
slice single echo Sequenz：ＭＳＳＥ）を用いて行う。撮影パラメーター：Ｔ
Ｒ：４００ｍｓ、ＴＥ：３０ｍｓ、層厚：４ｍｍ、平均の数：４／スライス、マ
トリックス：２５６2。前撮影（Voraufnahme）後に物質０．０５ｍモル／ｋｇを
適用し、信号強度の変化（内部基準に対して）を注射５、１５、３０、４５、６
０、７５、９０及び１２０分後に検査した。
既に注射５分後に、肝臓組織中で明らかな信号強度の増加が現われ、他方、対
照組織としての腫瘍及び筋肉内では僅かの変化のみ確認することができた。この
効果は全観察時間にわたり存続した。注射３時間後まで、腎臓中でのみ、更に強
い信号強度の変化を確認することができる。
ｂ）ブルカー・ビオスペク核スピン断層撮影（２．３５テスラ）で、例１ｃの化
合物０．０５ｍモル／ｋｇ
もしくは０．１ｍモル（再蒸留水中、２０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃）を
静脈投与した後の、ＤＭＢＡ−誘発性乳癌を有するラッテの種々の組織中での信
号強度の変化を検査した。測定は、マルチ・スライス・バリアブル・エコー・シ
ーケンス（multi slice variable echo Sequenz：ＭＳＶＥ）を用いて行った。
撮影パラメーター：ＴＲ：４００ｍｓ、ＴＥ：２５ｍｓ、層厚：４ｍｍ、平均の
数：４／スライス、マトリックス：２５６2。前撮影後に物質０．０５ｍモル／
ｋｇもしくは０．１ｍモル／ｋｇを適用し、信号強度の変化（内部基準に対して
）を検査した。結果は次表にまとめる。０．１ｍモル／ｋｇの静脈投与の５分も
しくは３又は２４時間後のＤＭＢＡ−誘発性乳癌の1Ｈ−ＮＭＲ−写真は、第１
図に示されている。
既に注射５分後に、肝臓組織中で明らかな信号強度の増加が現われ、特に検査
腫瘍中に現われる。それに対して、対照組織としての筋肉内では僅かの変化のみ
確認することができた。この効果は全観察時間（注射後２４時間まで）にわたり
存続する。０．０５ｍモル／ｋｇの適用により、腎臓中でのみ、更に強い信号強
度の変化を確認することができる。
ｃ）ブルカー・ビオスペク核スピン断層撮影（２．３５テスラ）で、例１ｃの化
合物０．１ｍモル／ｋｇ（トリス／ＮａＣｌ−緩衝剤中、２０ｍモル／ｌ、ｐＨ
７．２〜７．４、３７℃）を１回静脈適用した後の、腫瘍（ノヴィコフ−ヘパト
ーマ：Novikoff-Hepatom;筋肉内）を有するヌードマウス（ＬＥＷ／Ｍｏｌ ｒ
ｎｕ／ｒｎｕ）の種々の組織中での信号強度の変化を
検査した。測定は、マルチ・スライス・シングル・エコー・シーケンス（ＭＳＳ
Ｅ）を用いて行った。撮影パラメーター：ＴＲ：４１２ｍｓ、ＴＥ：２５ｍｓ、
層厚：４ｍｍ、平均の数：４／スライス、マトリックス：２５６2。前撮影後に
それぞれ物質０．１ｍモル／ｋｇを尾の静脈に適用し、信号強度の変化（一緒に
測定された基準に対して）を注射後、１５分もしくは３０分〜１８０分の間隔で
検査した。それぞれの出発強度（＝１．００とする）に対する相対強度が記載さ
れている。
適用直後に、検査組織中に明らかな信号強度の増加が現われた（±６０％）。
しかしながら、肝臓及び筋肉内では、２〜３時間後に再びほぼ最初の強度に達し
たが、一方、腫瘍中での強度は、観察時間にわたり、ほぼ不変で高いままであっ
た。物質は、明らかに、主に腎臓で除去される。従って、腎臓中での信号強度は
、１５０分までは、腫瘍中で測定されうるものより高かった。
ｄ）ブルカー・ビオスペク・核スピン断層撮影（２．３５テスラ）で、例１ｃの
化合物０．５ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中、１０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃
）を静脈投与した後の、腫瘍（ＨＴ２９−及びＷｉＤｒ−結腸癌）を有するヌー
ドマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）の種々の組織中での信号強度の変化を検
査した。測定は、マルチ・スライス・シングル・エコー・シーケンス（ＭＳＳＥ
）を用いて行う。撮影パラメーター：ＴＲ：４００ｍｓ、ＴＥ：３０ｍｓ、層厚
：４ｍｍ、平均の数：４／スライス、マトリックス：２５６2。前撮影後に物質
０．０５ｍモル／ｋｇを適用し、信号強度の変化を注射後１８０分まで検査した
。
既に注射５分後に、肝臓組織及び両方の検査腫瘍中で明らかに信号強度の増加
が現われた。それに対して、対照組織としての筋肉内では僅かの信号増加を確認
することができた。この効果は全観察時間にわたり存続した。第２図は、注射５
．８２もしくは１８０分後のＷｉＤｒ−結腸癌の1Ｈ−ＮＭＲ−写真を示し、第
３図はＨＴ２９−癌の1Ｈ−ＮＭＲ−写真を示す。
ｅ）皮下に結腸癌（ＨＴ２９及びＷｉＤｒ）を植え込
んだ９匹のヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に例１ｃのジューテロポ
ルフィリン誘導体化合物０．１ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中に溶解、１０ｍモル／
ｌ、ｐＨ７．２、３７℃）をそれぞれ静脈内適用した。０．５時間、３時間及び
２４時間後に動物を殺して、プレパラートを作製した。組織濃度は、相応する後
処理（濃ＨＮＯ3）後にＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定し、新鮮組織重量１ｇ当た
りの適用用量の％で計算した。更に、組織緩和時間Ｔ１及びＴ２を測定した（Br
uker minispec pc 120）。
化合物の高い緩和性（１７．８６１ｍモル-1ｓ-1）に基づき、両腫瘍中での相
対的に低い組織濃度にもかかわらず、明らかに短いＴ１−組織緩和時間を測定す
ることができた（ファクター２〜３）。緩和時間のこ
の短縮は、少なくとも注射後３時間迄、ＮＭＲ−イメージング実験（Ｔ１−強調
スピン−エコー−シーケンス（T1-gewichtete Spin-Echo-Sequenz））でのエン
ハンスメントのために十分である。
ｆ）皮下に結腸癌（ＨＴ２９、ＷｉＤｒ及びＭＡＴＬｕ）を植え込んだ９匹のヌ
ードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に例１ｃのジューテロポルフィリン誘
導体０．１ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中に溶解、１０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３
７℃）をそれぞれ静脈内適用した。２時間後に動物を殺して、プレパラートを作
製した。組織濃度は、相応する後処理（濃ＨＮＯ3）後にＩＣＰ−ＡＥＳを用い
て測定し、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量の％で計算した。更に、組織緩和
時間Ｔ１及びＴ２を測定した（Bruker minispec pc 120）。空値の測定のために
ＫＭ適用のない対照動物を相応して検査した。
３個の腫瘍全てに、特に、化合物の高い緩和性（１７．８６１ｍモル-1ｓ-1）
に基づき、明らかに短縮されたＴ１−組織緩和時間を測定することができた（フ
ァクター２〜３）。前立腺癌（ＭＡＴＬｕ）中での組織濃度及び組織緩和時間に
対する効果は、結腸癌（ＨＴ２９及びＷｉＤｒ）中におけるより傾向上大であっ
た。緩和時間の短縮は、全ての検査腫瘍中でＮＭＲ−イメージング実験（Ｔ１−
強調スピン−エコー−シーケンス）でのエンハンスメントのために十分である。
例２４
ブルカー・ビオスペク・核スピン断層撮影（２．３５テスラ）で、例２ｃの化
合物０．０５ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中、１０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃
）を静脈投与した後の、腫瘍（ＨＴ２９−及びＷｉＤｒ−結腸癌）を有するヌー
ドマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）の種々の組織中での信号強度の変化を検
査した。測定は、マルチ・スライス・シングル・エコー・シーケンス（ＭＳＳＥ
）を用いて行う。撮影パラメーター：ＴＲ：４００ｍｓ、ＴＥ：３０ｍｓ、層厚
：４ｍｍ、平均の数：４／スライス、マトリックス：２５６2。前撮影後に物質
０．０５ｍモル／ｋｇを適用し、
信号強度の変化（内部基準に対して）を注射後５、３０、６０、１２０及び１８
０分で検査した。
既に注射５分後に、肝臓組織及び両方の検査腫瘍中で明らかな信号強度の増加
が現われ、それに対して、対照組織としての筋肉内では僅かの変化のみ確認する
ことができた。この効果は全観察時間にわたり存続した。最大の信号強度の差は
、注射後２時間もしくは３時間で確認することができる。注射後２時間迄、腎臓
中でのみ、更に強い信号強度の変化を確認することができる。
例２５
皮下に結腸癌（ＨＴ２９、ＷｉＤｒ）を植え込んだ９匹のヌードマウス（Ｂａ
ｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に例８ｅのメソポルフィリン誘導体０．１ｍモル／ｋｇ
（再蒸留水中に溶解、１０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃）をそれぞれ静脈内
適用した。０．５時間、３時間及び２４時間後に動物を殺して、プレパラートを
作製した。組織濃度は、相応する後処理（濃ＨＮＯ3）後にＩＣＰ−ＡＥＳを用
いて測定し、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量の％で計算した。
肝臓組織中では、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量１０％（注射後０．５時
間）から新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量約３０％まで、注射後２４時間にわ
たり増加するが、一方、他の組織全てでは、組織濃度は２４時間にわたり減少す
るか又は少なくとも一定のままである。従って肝臓は、注射２４時間後、全ての
検査組織の絶対的に最高の組織濃度を有する。
例２６
皮下に結腸癌（ＨＴ２９、ＷｉＤｒ）を植え込んだ９匹のヌードマウス（Ｂａ
ｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に
例１６ｆのメソポルフィリン誘導体０．１ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中に溶解、１
０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃）をそれぞれ静脈内適用した。０．５時間及
び３時間後に動物を殺して、プレパラートを作製した。組織濃度は、相応する後
処理（濃ＨＮＯ3）後にＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定し、新鮮組織重量１ｇ当た
りの適用用量の％で計算した。
肝臓は、注射０．５時間もしくは３時間後に、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用
用量約２１％もしくは２８％を示し、検査組織全ての最強の濃度増加を示した。
例２７
皮下に結腸癌（ＨＴ２９、ＷｉＤｒ）を植え込んだ９匹のヌードマウス（Ｂａ
ｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に
例１８ｄのメソポルフィリン誘導体０．１ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中に溶解、１
０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２、３７℃）をそれぞれ静脈内適用した。０．５時間及
び３時間後に動物を殺して、プレパラートを作製した。組織濃度は、相応する後
処理（濃ＨＮＯ3）後にＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定し、新鮮組織重量１ｇ当た
りの適用用量の％で計算した。
注射０．５時間もしくは３時間後の新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量約１４
もしくは１７％により、検査物質は肝臓組織中での濃度増加を示す。腎臓を除く
他の検査組織中では、組織濃度は部分的に著しく低い（ファクター５〜１０）。
例２８
皮下に結腸癌（ＨＴ２９、ＷｉＤｒ）を植え込んだ
９匹のヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ）に例１９ｅのメソポルフィリ
ン誘導体０．１ｍモル／ｋｇ（再蒸留水中に溶解（１０ｍモル／ｌ、ｐＨ７．２
、３７℃）をそれぞれ静脈内適用した。０．５時間、３時間及び２４時間後に動
物を殺して、プレパラートを作製した。組織濃度は、相応する後処理（濃ＨＮＯ3
）後にＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定し、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量の
％で計算した。
肝臓以外では、組織濃度は、２４時間にわたり、迅速に減少する（注射０．５
時間後に比べファクター５〜２０）。肝臓は、注射３時間もしくは２４時間後に
、新鮮組織重量１ｇ当たりの適用用量約１４もしくは１０％により、検査組織全
ての絶対的に最高の組織濃度
を有する。
例２９
５テスラ；６４ＭＨｚ）で、例１ｃにより製造された本発明による化合物０．０
０２５ｍモル／ｋｇ ＫＧＷ（０．０５ｍモル／ガドリニウム ｋｇに相当）を
静脈投与した後の、腫瘍を有するイエウサギ［Hasen-
腫瘍ＶＸ−２−癌、実験開始約３週間前に筋肉内に植え込む］の種々の組織中の
信号強度を検査した。測定は、次の撮影パラメーターを用いて行った：Ｔ１−強
調スピン−エコー−テクニック（T1-betonte Spin-Echo-Technik）：ＴR：３５
０ｍｓ、ＴE：１５ｍｓ、層配向：冠状、層厚：３ｍｍ、平均の数：１層当たり
４、視野：１５０ｍｍ、マトリックス：２５６2、撮影シーケンス１回当たりエ
コー１回、４〜６層。
適用により、植え込まれた腫瘍中のみでなく、腫瘍のある側の多数のリンパ節
の中にも、良好に長期間保持されるエンハンスメントを生じる。従って、本発明
の化合物の適用後の、このリンパ節もしくはリンパ節地域でのきわだったエンハ
ンスメントに基づき、リンパ節の転移−発生を鑑別することができた。リンパ節
の組織検査は、ＭＲ−断層撮影の検査の結果を裏書した。
種々の組織での相対的信号強度は、第４図に示され
る。種々の組織中の出発信号強度（＝Ｓ１praekontrast(前対照)）は、各々１に
設定した。
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(72)発明者 グリース，ハインツ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―10717 ベルリン
ヘルムステッター シュトラーセ 19
(72)発明者 ニートバラ，ウルリヒ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―12161 ベルリン
ゴスラーシュトラーセ 28アー
(72)発明者 プラッツェク，ヨハネス
ドイツ連邦共和国 Ｄ―14195 ベルリン
クライアレー64
(72)発明者 リー−ファウペル，マリイ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―10711 ベルリン
ダマシュケシュトラーセ 23
(72)発明者 エベルト，ヴォルフガンク
ドイツ連邦共和国 Ｄ―12203 ベルリン
ホルテンジーンシュトラーセ 64
(72)発明者 コンラート，ユルゲン
ドイツ連邦共和国 Ｄ―12163 ベルリン
アーホルンシュトラーセ 28
(72)発明者 ガイダ，ヨゼフ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―10551 ベルリン
ヴィルヘルムスハベナー シュトラーセ
22