JP2002521384A - ３−，８−置換された常磁性ジューテロポルフィリン誘導体、該誘導体を含有する医薬調剤、その製造法及び壊死及び梗塞の核磁気共鳴映像法のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポルフィリン骨核の１３位及び１７位に種々の置換基を有する３−，８−置換された常磁性ジューテロポルフィリン誘導体、該誘導体を含有する診断薬、壊死及び梗塞のＭＲ映像法における該診断薬の使用並びに該化合物及び薬剤の製造法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、特許請求の範囲に記載した対象、即ち、３−，８−置換された常磁
性ジューテロポルフィリン誘導体、該誘導体を含有する医薬調剤、その製造法及
び壊死及び梗塞の核磁気共鳴映像法のための使用に関するものである。

【０００２】 壊死又は梗塞の検出、位置確認及び監視は、医学における重要な分野である。
従って、心筋梗塞は、静的過程ではなく、より長い期間、数週間から数ヶ月に及
ぶ動的過程である。梗塞は、段階的に進行するが、これは、互いにはっきりと分
かれているのではなく、部分的に重なっている。第一段階、心筋梗塞の発生期に
は、梗塞後２４時間が含まれ、その間に、破壊が、波のように心内膜から心筋に
広がっていく。第二段階、既に存在する梗塞には、局部領域の安定化が含まれ、
回復プロセスとしての線維形成（線維増生）が行われる。第三段階、回復した梗
塞は、破壊された全ての組織が、線維傷痕組織に入れ替わった後に開始する。前
記の期間において、広範に亘る再構成が行われる。

【０００３】 今日まで、生存している患者についての心筋梗塞の現在の段階を定めることが
できるようにする正確かつ確かな方法は知られていない。心筋梗塞の評価のため
には、梗塞の際の死滅（喪失）した組織の割合がどの程度大きく、いかなる部位
で喪失が行われたのかを知ることが決定的に重要であり、次に、治療法の種類は
、この知識に左右されるのである。梗塞は、心筋ばかりでなく別の組織、特に脳
においても行われる。

【０００４】 梗塞が、ある程度の範囲で回復可能であるのに対して、壊死、局所的に制限さ
れた組織死の場合には、残りの有機体にとって有害な結果が防止されるか又は少
なくとも軽減されることがあるにすぎない。壊死は、多くの方法で：負傷、化学
物質、酸素欠乏又は放射線によって発生することがある。

【０００５】 梗塞の場合と同様に、壊死の範囲及び種類についての知識は、更なる医療行為
にとって重要である。従って、既に早くから、シンチグラフィー又はＭＲＩのよ
うな非侵襲法の場合の造影剤の使用による梗塞及び壊死の検出及び位置決定を改
善しようとする試みが行われていた。文献には、ポルフィリンを壊死映像法に使
用する試みが大勢を占めている。しかしながら、意図された結果は、相反する画
像をもたらしている。Ｗｉｎｋｅｌｍａｎ及びＨａｙｅｓは、Ｎａｔｕｒｅ誌、
２００、９０３（１９６７）において、Ｍｎ−５，１０，１５，２０−テトラキ
ス（４−スルホナトフェニル）−ポルフィリン（ＴＰＰＳ）が腫瘍の壊死部分を
蓄積することを記載している。これとは異なり、Ｌｙｏｎ他、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ
．Ｍｅｄ．４、２４（１９８７）は、Ｍｎ−ＴＰＰＳは、体内に、詳細には腎臓
、肝臓、腫瘍及び僅かな部分にすぎないが筋肉にも拡散することを観察した。こ
の場合、腫瘍中の濃度は、４日目になってようやく最大値に達したのであり、し
かもこれは、著者が投与量を０．２ミリモル／ｋｇに増大させた後にすぎないこ
とは興味深い。従って、この著者は、腫瘍の中へのＴＰＰＳの明らかに非特異的
な吸収についても語っているのである。

【０００６】 他方で、Ｂｏｃｋｈｏｒｓｔ他は、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．１９９４
［Ｓｕｐｐｌ．］６０、３４７において、ＭｎＴＰＰＳが、腫瘍細胞において選
択的に見出されることを報告している。Ｆｏｓｔｅｒ他は、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ
ｄ．２６、７５６（１９８５）で、彼らとしては、Ｉｎ−１１１ ５，１０，１
５，２０−テトラキス（４−Ｎ−メチル−ピリジニウム）−ポルフィリン（ＴＭ
ＰｙＰ）が、壊死部分ではなくて、生きている周縁層において蓄積していること
を見出した。

【０００７】 このことから、ポリピレンタイプには組織依存相互作用が存在すると推論する
のは、不可避的なものではない。

【０００８】 Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、第４号、１９９４年、第２部、第１４６
８頁、Ａｂｓｔｒ．第２５１２号において、Ｎｉ他は、Ｍｎ−テトラフェニル−
ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰＰ）及びＧｄ−メソポルフィリン（Ｇｄ−ＭＰ）を用
いて梗塞領域を良好に描写することができると報告している。

【０００９】 双方の物質は、国際公開番号ＷＯ９５／３１２１９号明細書の対象である。

【００１０】 シンチグラフィー法の場合、使用した投与量は、ナノモル領域である。従って
、前記物質の認容性は、二次的な役割を果たしているにすぎない。しかしながら
、ＭＲ−映像法の場合、投与量は、ミリモル領域である。この場合には、認容性
は、特に決定的な役割を果たしている。

【００１１】 ＭｎＴＰＰもしくはＭｎＴＰＰＳについて定められた急性認容度（ＬＤ50）は
、人間における使用を排除している。

【００１２】 その上、ポルフィリン、例えばＧｄ−メソポルフィリンには、皮膚に沈着する
傾向があり、これが、光増感につながるのである。この増感は、数日、それどこ
ろか数週間継続する。シンチグラフィー法の場合、前記の効果は、少量の投与量
の結果、意味がないかもしれない。しかしながら、シンチグラフィー法の広い用
途には、ガンマカメラの解像度は、ＭＲ−映像法の場合に達成される解像度より
も極めて僅かなものであることが不都合である。

【００１３】 心筋梗塞のＭＲ−映像法には、ＤＴＰＡのＧｄ−錯体（Ｋ．Ｂｏｃｋｈｏｒｓ
ｔ他、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（１９９７）Ｓｕｐｐｌ．、６０：３４
７〜３４９）；Ｄｅ Ｒｏｏｓ他、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８９；１７２：７
１７〜７２０）及びそのビス（メチルアミド）（Ｍ．Ｓａｅｅｄ他、Ｒａｄｉｏ
ｌｏｇｙ、１９９２；１８２：６７５〜６８３）も使用されていた。双方の造影
剤は、狭い時間枠（Ｚｅｉｔｆｅｎｓｔｅｒ）の中でのみ、健康な組織と梗塞し
た組織との間を区別できるようにすることが判明した。比較可能な結果は、ＤＴ
ＰＡのマンガン化合物（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、国際公開番号ＷＯ９４／２
２４９０号）及びＤＰＤＰのマンガン化合物（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８９；
１７２：５９〜６４）を用いても達成された。

【００１４】 抗ミオシンを酸化鉄（ＭＩＯＮ）につけたＷｅｉｓｓｌｅｄｅｒ他、Ｒａｄｉ
ｏｌｏｇｙ １９９２；１８２；６７５〜６８３、により明らかな改善が達成さ
れた。該造影剤は、その特殊な構造に基づき壊死映像法には適していない。

【００１５】 従って、極めて良好な認容性であり、 光毒性ではなく、 化学的に安定性であり、 完全に排泄され、 壊死において蓄積し、 皮膚中には蓄積せず、 高い弛緩性を有しており、 高い水溶性を示し、 測定のための広い時間枠をもたらし、 健康な組織及び壊死／梗塞組織との間の良好な区分を可能にするＭＲ−梗塞映像
法及び壊死映像法のための化合物を得るという差し迫った要求がある。

【００１６】 一般式Ｉ：

【００１７】

【化８】

【００１８】 で示されるリガンド並びに原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５
７〜８３の元素の少なくとも１つのイオン ｛上記式中、 Ｍは、常磁性イオンを表し、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１２−アルアルキ
ル基又は基ＯＲ′（この場合、Ｒ′は、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基で
ある）を表し、 Ｒ^２は、Ｒ^３、基−ＣＯ−Ｚ又は基−（ＮＨ）_ｏ（Ａ）_ｑ−ＮＨ−Ｄ〔この場合
、Ｚは、基−ＯＬであり、Ｌは、無機もしくは有機のカチオン又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルの意味であり、 Ａは、フェニレンオキシ基あるいは１個又はそれ以上の酸素原子によって中断さ
れたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２−アルアルキレン基を表し、
ｏ及びｑは、互いに独立に０又は１を表し、 Ｄは、水素原子又は基−ＣＯ−Ａ−（ＣＯＯＬ）_ｏ−（Ｈ）_ｍ（この場合、ｍは
、０又は１であり但し、ｍとｏとの合計は１である）を表す〕を表し、 Ｒ^３は、基−（Ｃ＝Ｑ）（ＮＲ_４）_ｏ−（Ａ）_ｑ−（ＮＲ^５）−Ｋ 〔この場合、Ｑは、酸素原子又は２個の水素原子を表し、 Ｒ^４は、基−（Ａ）_ｑ−Ｈを表し、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）
で示される錯体形成剤を表すが、この場合、Ｒ^５は、Ｋが、式（ＩＩａ）の錯体
形成剤である場合には、Ｒ^４と同じ意味を有し、Ｒ^５は、Ｋが、式（ＩＩｂ）、
（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）の錯体形成剤である場合には、Ｄと同じ
意味を有し、 但し、酸素−窒素の直接結合は容認されないものとし、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又
は（ＩＩｆ）：

【００１９】

【化９】

【００２０】

【化１０】

【００２１】

【化１１】

【００２２】 で示される錯体形成剤を表し、 この場合、 ｑは、上記の意味を有し、 Ａ^１は、Ａについて記載した意味を有し、 Ｒ^６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_７−アルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表し、 Ａ^２は、フェニレン基、−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）
−Ｃ_６Ｈ_４−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜５−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−（
ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０〜１−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−β−あるいは場合に
よっては１個又はそれ以上の酸素原子、１〜３−ＮＨＣＯ−基、１〜３−ＣＯＮ
Ｈ−基によって中断されていてもよい及び／又は１〜３−（ＣＨ_２）_０〜５ＣＯ
ＯＨ−基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２ −アルキレン基を表すが、この場合、βは、Ｘにおける結合部位を表し、 Ｘは、−ＣＯ−基又はＮＨＣＳ−基を表し、 Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、互いに独立に水素原子又は上記の原子番号の元素
の金属イオン当量を表し、 但し、前記置換基の少なくとも２種は、金属イオン当量を表し、金属ポルフィリ
ン中に場合により存在する電荷の補償のために更にアニオンが存在しており、こ
の場合、錯体化のためには必要とされない遊離カルボン酸基が、生理学的に認容
性の無機カチオン及び／又は有機カチオンを有する塩又はエステル又はアミドと
して存在していてもよい〕を表す｝からなるポルフィリン錯体は、驚異的なこと
に、壊死−ＭＲ−映像法及び梗塞−ＭＲ−映像法に適していることが見出された
。これらは、この種の化合物に対する要求（上記）を充足している。これらは、
光力学的療法（ＰＤＴ）における治療制御に使用することもできる。

【００２３】 本発明によるポルフィリン錯体は、ポリフィリン骨核中の常磁性イオンとして
、鉄（ＩＩＩ）イオン、マンガン（ＩＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、コバル
ト（ＩＩＩ）、イオン、クロム（ＩＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン又は
バナジル（ＩＩ）イオンを有しているが、この場合、最初に挙げた３つが有利で
ある。

【００２４】 驚異的なことに、本発明による錯体は、従来公知の構造的に似た化合物に比し
て明らかに高い弛緩性を示している。弛緩性は、化合物の造影剤作用の尺度と見
なすことができるので、ＮＭＲ診断の分野での本発明による錯体の使用の際には
、比較可能なプラスの信号の影響は、既に低い投与量で達成される。これによっ
て、生成物が弛緩性及び認容性から係数と見なすことができる安全な間隔は、著
しく大きくなる。

【００２５】 プリフィリン中で結合したイオンの１つが＋２よりも高い酸化度で存在する限
り、過剰な電荷が、例えば有機酸又は無機酸のアニオン、有利にアセテートイオ
ン、塩化物イオン、硫酸塩イオン、硝酸塩イオン、酒石酸塩イオン及びマレイン
酸イオン又はＲ^２及び／又ははＲ^３中に存在するマイナス電荷によって平均化さ
れる。

【００２６】 望ましい場合には、金属イオンの錯体化には必要とされないカルボキシル基は
、無機塩基又は有機塩基のエステル、アミド又は塩として存在していてもよい。
適当なエステル基は、１〜６個のＣ−原子を有するもの、有利にエチルエステル
であり；適当な無機カチオンは、例えばリチウムイオン及びカリウムイオン、殊
にナトリウムイオンである。有機塩基の適当なカチオンは、第一級アミン、第二
級アミン又は第三級アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モ
ルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、殊にメグルミンのカチオ
ンである。

【００２７】 有利に、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、基−ＣＯＮＨＮＨＫ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ _２ ）_２ＮＨＫ、−ＣＯＮＨＣＨ_２）_３ＮＨＫ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨＫ及
び−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨＫを表すが、この場合、一番最初
の基が有利であり、Ｒ^２及びＲ^３は、有利に同じ基を表す。Ａ^２は、有利にアル
キレン基、−ＣＨ_２−基、−（ＣＨ_２）−基、−ＣＨ_２ＯＣ_６Ｈ_４−β−基、−
ＣＨ_２ＯＣＨ_２−基、−Ｃ_６Ｈ_４−基、−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_２ＣＯＯＨ）−Ｃ_６Ｈ_４−β−基、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ_２−β−基、−Ｃ_６Ｈ _４ −ＯＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）ＣＨ_２−β−基を表すが、この場合
、βは、Ｘにおける結合部位を表す。Ｘは、有利にＣＯ−基を表す。Ｒ^６は、有
利に水素原子又はメチル基を表す。

【００２８】 有利に、Ａは、

【００２９】

【化１２】

【００３０】 を表す。

【００３１】 ｑは、有利に０を表す。

【００３２】 特別な化合物としては、｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロマンガン（ＩＩ
Ｉ）−７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−
２，１８−ジイル］−ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，
１４−ジオキソ−３，６，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（
８−）］｝−ジガドリナト（２−），−ジナトリウム、 ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロ鉄（ＩＩＩ）−７，１２−ジエチル−３，
８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３，
６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，１
２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２−
），−ジナトリウム、 ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［銅（ＩＩ）−７，１２−ジエチル−３，８，１３
，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３，６，９−
トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，１２，１３
−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２−），−ジ
ナトリウムが挙げられる。

【００３３】 錯体形成剤Ｋとしては、ジエチレントリアミンペンタ酢酸及び１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン１，４，７−三酢酸の誘導体が挙げられるが、こ
れらは、リンカーを介してそれぞれプロフィリンに結合している。

【００３４】 一般式Ｉの錯体化合物の製造は、文献により公知の方法（例えばＩＩａ及びＩ
Ｉｂについてはドイツ連邦共和国特許第４２３２９２５号；例えばＩＩＩｃにつ
いては同第１９５０７８２２号、同第１９５８０８５８号及び同第１９５０７８
１９号；ＩＩｄ、ＩＩｅ及びＩＩｆについては米国特許第５０５３５０３号、国
際公開番号ＷＯ９６／０２６６９号、同ＷＯ９６／０１６５５号、欧州特許第０
４３０８６３号、同第２５５４７１号、米国特許第５２７７８９５号、欧州特許
第０２３２７５１号、米国特許第４８８５３６３号参照）により行われる。

【００３５】 Ｒ^２及びＲ^３がＣＯＮＨＮＨＫ−基を表す化合物が有利である。このためのエ
ダクトとして必要な３，３′−（７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テ
トラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル）ジ（プロパノヒドラジド）の合成
は、Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２４１、２０９（１９３６）中に記載され
ている。

【００３６】 ポルフィリン中への望ましい金属（例えばＭｎ）の導入は、文献により公知の
方法（例えばＴｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ、Ｄ．Ｄｏｌｐｈｉｎ編、Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８０、第Ｖ巻、第４５９頁；ド
イツ連邦共和国特許第４２３２９２５号）により行われるが、この場合、本質的
に、次のものが挙げられる： ａ）ピロール系ＮＨの置換（場合により酸緩衝剤、例えば酢酸ナトリウムの添加
下に、極性溶剤中での相応する金属塩、有利に酢酸塩を用いる金属不含のリガン
ドの加熱による）又は ｂ）既にリガンドによって錯体化された金属を所望の金属によって排除する「再
錯体化」。

【００３７】 溶剤としては、就中、極性溶媒、例えばメタノール、氷酢酸、ジメチルホルム
アミド、クロロホルム及び水が適している。

【００３８】 ポルフィリン系中への常磁性金属Ｍの導入は、錯体形成剤基Ｋの結合の前又は
後に行うことができる。これによって、本発明による化合物の合成のための特に
フレキシブルな方法が可能になる。

【００３９】 基Ｋのキレート化は、文献により公知の方法（例えばドイツ連邦共和国特許第
３４０１０５２号参照）で、それぞれ所望の金属の金属酸化物又は金属塩（例え
ば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を、極性溶剤、例えば水又は水
性アルコール中において懸濁させるか又は溶解させ、錯体形成リガンドの相応す
る量と反応させることによって行われる。望ましい限り、既存の酸性水素原子又
は酸基を、無機塩基及び／又は有機塩基又はアミノ酸のカチオンによって置換す
ることができる。

【００４０】 この場合、中和は、無機塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド又はアルカリ
土類金属ヒドロキシド、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩あるい
はアルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ土類金属重炭酸塩及び／又は有機塩基、例
えば就中、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、例えばエタノールア
ミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン及びＮ，Ｎ−ジメチルグ
ルカミン並びにアミノ酸、例えばアルギニン及びオルニチン又は本来中性又は酸
性のアミノ酸のアミドを用いて行われる。

【００４１】 中性錯体化合物の製造のためには、例えば酸性錯体塩を所望の塩基の水溶液又
は懸濁液に中和点に達する量で添加することができる。得られた溶液を、引き続
き、真空中で濃縮して乾燥物にすることができる。形成された中性塩を、水と混
合可能な溶剤、例えば低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール）、低級ケトン（例えばアセトン）、極性エーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン）の添加によって沈殿させ
、従って、容易に単離すべき結晶体及び十分に精製された結晶体が得られること
は有利であることが多い。所望の塩基を、既に、反応混合物の錯体形成の間に添
加し、これによって処理工程を節約することが、特に有利であると判明した。

【００４２】 酸性錯体化合物がより多くの遊離酸基を含む場合には、無機カチオン並びに有
機カチオンを反対イオンとして含む中性の混合塩を製造することは好ましいこと
が多い。

【００４３】 これは、例えば水性懸濁液又は溶液中の錯体形成リガンドを、中心イオンを供
給する元素の酸化物又は塩と、及び中和に必要な量の有機塩基を用いて変換させ
、形成した錯体塩を単離し、望ましい場合には、精製し、次に、完全に中和する
まで、必要量の無機塩基を添加することによって行うことができる。塩基添加の
順序は、逆向きにすることもできる。

【００４４】 中和すべき錯体化合物にするためのもう１つの方法は、錯体中に残留している
酸基を完全にか又は部分的にエステルに変換することにある。これは、完成錯体
における後の反応によって行うことができる（例えば有利カルボキシ基と硫酸ジ
メチルとの徹底的な反応による）。

【００４５】 同様に、本発明による医薬品の製造は、自体公知の方法で、本発明による錯体
化合物を、場合によりガレヌス製剤において通常の添加剤の添加下に、水性媒体
中に懸濁させるか又は溶解させ、引き続き、該懸濁液又は溶液を、場合により滅
菌することによって行われる。適当な添加剤は、例えば生理学的に懸念されない
緩衝液（例えばトロメタミン）、錯体形成剤の少量の添加剤（例えばジエチレン
トリアミンペンタ酢酸）又は必要な場合には、電解質、例えば塩化ナトリウム又
は必要な場合には、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。

【００４６】 経腸投与又は別の目的に、水中又は生理的食塩水中の本発明による薬剤の懸濁
液又は溶液が望ましい場合には、これらを、ガレヌス製剤中で通常の１種又はそ
れ以上の助剤（例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニット）及び／又は
界面活性剤（例えばレシチン、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）、Ｍｙｒｊ^（Ｒ））及び／又は
矯味剤（例えばエーテル系オイル）のための香気物質と混合する。

【００４７】 原理的には、本発明による医薬品も、錯体塩を単離せずに製造することも可能
である。それぞれの場合に、本発明による塩及び塩溶液が、実際に、錯体化され
ていない毒性作用のある金属イオン不含であるようキレート形成を実施するため
に、特に念を入れなければならない。

【００４８】 これは、例えばカラーインジケータ、例えばキシレノールオレンジを用いて、
製造プロセスの間の制御滴定によって保証することができる。従って、本発明は
、錯体化合物及びその塩の製造法に関するものでもある。最終的な保証として、
単離された錯体塩の精製が残っている。

【００４９】 本発明による医薬品は、前記錯体塩を有利に１０μモル／Ｌから２００ミリモ
ル／Ｌ含有しており、壊死−ＭＲ−映像法及び梗塞−ＭＲ−映像法並びにＭＲＩ
−診断学を用いる治療制御のための使用において、通常、体重１ｋｇ当たり１μ
モルから２ミリモルの量で投与される。これらは、経腸投与及び腸管外投与に指
定されるか又はインターベンショナルラジオロジーの方法で投与される。

【００５０】 本発明による薬剤は、ＭＲＩ−造影剤のための薬剤としての適性についての多
くの条件を充足している。従って、これらは、投与後に信号の強さの増大によっ
て、核スピン断層撮影法を用いて得られた画像をその表現力において改善するの
に特に適している。更に、これらは、できるだけ少量の異物で肉体に負担をかけ
る必要とする高い有効性及び検査の非侵襲性の性質を保持するのに必要とされる
良好な認容性を示している。

【００５１】 一般式Ｉの化合物は、血管内腔（血液プール）の描写にも適している。

【００５２】 本発明による薬剤の良好な水溶性は、高濃縮された溶液を製造し、それと同時
に、循環器系の容量負荷を支持しうる限度で保持し、体液による希釈を補うこと
ができるようにしている。更に、本発明による薬剤は、試験管内で高い安定性を
示すだけでなく、驚異的なことに、生体内でも高い安定性を示すので、造影剤が
完全に再度排泄される時間内での、錯体中で共有結合しておらず、それ自体毒性
なイオンの解放又は交換が無視される。

【００５３】 本発明を、以下の実施例によって説明する。

【００５４】 例 １ ａ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポ
ルフィリン−２，１８−ジプロピオニルヒドラジナト（２−）−ＫＮ２１，ＫＮ
２２，ＫＮ２３，ＫＮ２４］−鉄 Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｅ．Ｈａａｒｅｒ及びＦ．Ｓｔａｄｌｅｒ、Ｚ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１、２０９（１９３６）と同様に製造した３，３′−
（７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，
１８−ジイル）−ジ（プロパノヒドラジド）１１９０ｍｇ（２ミリモル）及び鉄
（ＩＩＩ）−アセチルアセトネート７０６．３６ｍｇ（２ミリモル）を、酢酸１
５０ｍｌ／クロロホルム１００ｍｌ中で５時間加熱して７０℃にした。この後、
これを真空中で蒸発乾燥させ、残分を水中で懸濁させ、濾別し、かつ水で洗浄す
る。乾燥した粗製生成物をピリジン／ジエチルエーテルから再結晶させる。

【００５５】 収量：赤褐色の粉末１．２５ｇ（理論値の８９％） 元素分析： 計算値：Ｃ ６１．１０ Ｈ ６．１２ Ｎ １５．８４ Ｆｅ ７．８９ 実測値：Ｃ ６０．９５ Ｈ ６．３１ Ｎ １５．７０ Ｆｅ ７．６８ ｂ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−
２，１８−ビス｛３，６，１６−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボ
キシメチル）−１７−オキサ−４，５，８，１１，１４−ペンタアザノナデシ−
１−イル｝ポルフィナト（３−）］−鉄 ３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンジ酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−単
無水物）８０６．８ｍｇ（２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ
ｌ中に懸濁させる。その上に窒素を入れ、トリエチルアミン１．０ｇ（１０ミリ
モル）及び例１ａの目的化合物７０７ｍｇ（１ミリモル）を添加し、生じた反応
混合物を、室温で３日間撹拌する。反応の終了後に、これを濾過し、溶剤を真空
中に引き、かつ残留油状物をジエチルエーテル５００ｍｌを用いてこすり落とす
。生じた固体を濾別し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄する。

【００５６】 精製のために、シリカゲルＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶
離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０％）。

【００５７】 収量：赤褐色の粉末１．６２ｇ（理論値の９３％） 含水量：５．２％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ５３．９３ Ｈ ６．１９ Ｎ １２．９５ Ｆｅ ３．６９ 実測値：Ｃ ５３．７５ Ｈ ６．３７ Ｎ １２．８１ Ｆｅ ３．４９ ｃ） クロロ［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−２
，１８−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボキ
シメチル）−４，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカナト｝ポルフィナ
ト（３−）］−鉄 例１ｂで製造したリガンド１．５９ｇ（０．６６０ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させる。１０モルの苛性ソーダ水溶液の添加によって、ｐＨ１３に調
節し、かつ室温で５時間撹拌する。エステル基の完全な鹸化後に、濃塩酸でｐＨ
３に調節する。これを真空中で蒸発乾燥させて乾燥物にする。残分をシリカゲル
ＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロ
フラン／勾配）。

【００５８】 収量：赤褐色の粉末０．８９ｇ（理論値の９５％） 含水量：６．１％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ５１．９０ Ｈ ５．７６ Ｎ １３．６７ Ｆｅ ３．８９ Ｃｌ ２．４７ 実測値：Ｃ ５１．７５ Ｈ ５．８８ Ｎ １３．５４ Ｆｅ ３．７５ Ｃｌ ２．３８ ｄ） ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロ鉄（ＩＩＩ）−７，１２−ジエチ
ル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビ
ス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６
，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナ
ト（２−），−ジナトリウム 例１ｃで製造したリガンド０．８６ｇ（０．５９９ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させ、交互に、塩化ガドリニウム３１６．３ｍｇ（１．２ミリモル）
及び２ｎの苛性ソーダ水溶液を滴加して、反応混合物のｐＨ値を常に６．８〜７
．２の間で変動させる。全ての塩化ガドリニウムを添加し、室温で一晩撹拌する
。後処理のために、溶剤を真空中に引き、残分をシリカゲルＲＰ−１８によりク
ロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０％
）。

【００５９】 収量：赤褐色の粉末１．０４ｇ（理論値の９８％） 含水量：６．９％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４１．６７ Ｈ ４．１７ Ｎ １０．９７ Ｇｄ １７．６０ Ｆｅ ３．１３ Ｃｌ １．９８ Ｎａ ２．６１ 実測値：Ｃ ４１．４８ Ｈ ４．３２ Ｎ １０．８０ Ｇｄ １７．４３ Ｆｅ ３．０７ Ｃｌ １．７８ Ｎａ ２．３８ 例 ２ ａ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポ
ルフィリン−２，１８−ジプロピオニル−ヒドラジナト（２−）−ＫＮ２１，Ｋ
Ｎ２２，ＫＮ２３，ＫＮ２４］−マンガン Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｅ．Ｈａａｒｅｒ及びＦ．Ｓｔａｄｌｅｒ、Ｚ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１、２０９（１９３６）と同様に製造した３，３′−
（７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，
１８−ジイル）−ジ（プロパノヒドラジド）１１９０ｍｇ（２ミリモル）及びマ
ンガン（ＩＩＩ）−アセチルアセトナト−二水和物７０４．５ｍｇ（２ミリモル
）を、酢酸１５０ｍｌ／クロロホルム１００ｍｌ中で５時間で８０℃に加熱した
。この後、これを真空中で蒸発乾燥させ、残分を水中で懸濁させ、濾別し、かつ
水で洗浄する。乾燥した粗製生成物をピリジン／ジエチルエーテルから再結晶さ
せる。

【００６０】 収量：赤褐色の粉末１．２９ｇ（理論値の９１％） 元素分析： 計算値：Ｃ ６１．１８ Ｈ ６．１３ Ｎ １５．８６ Ｍｎ ７．７７ 実測値：Ｃ ６１．０３ Ｈ ６．２９ Ｎ １５．７５ Ｍｎ ７．５８ ｂ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−
２，１８−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボ
キシメチル）−１７−オキサ−４，５，８，１１，１４−ペンタアザノナデシ−
１−イル｝ポルフィナト（３−）］−マンガン ３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンジ酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−単
無水物）８０６．８ｍｇ（２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ
ｌ中に懸濁させる。その上に窒素を入れ、トリエチルアミン１．０ｇ（１０ミリ
モル）及び例２ａの目的化合物７０６ｍｇ（１ミリモル）を添加し、生じた反応
混合物を、室温で３日間撹拌する。反応の終了後に、これを濾過し、溶剤を真空
中に引き、かつ残留油状物をジエチルエーテル５００ｍｌを用いてこすり落とす
。生じた固体を濾別し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄する。

【００６１】 精製のために、シリカゲルＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶
離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０％） 収量：赤褐色の粉末１．３５ｇ（理論値の８９％） 含水量：５．９％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ５３．９６ Ｈ ６．１９ Ｎ １２．９６ Ｍｎ ３．６３ 実測値：Ｃ ５３．８３ Ｈ ６．３４ Ｎ １２．８１ Ｍｎ ３．４９ ｃ） クロロ［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−２
，１８−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボキ
シメチル）−４，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカナト｝ポルフィナ
ト（３−）］−マンガン 例２ｂで製造したリガンド１．３１ｇ（０．８６５ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させる。１０モルの苛性ソーダ水溶液の添加によって、ｐＨ１３に調
節し、かつ室温で５時間撹拌する。エステル基の完全な鹸化後に、濃塩酸でｐＨ
３に調節する。これを真空中で蒸発乾燥させて乾燥物にする。残分をシリカゲル
ＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロ
フラン／勾配）。

【００６２】 収量：赤褐色の粉末１．１５ｇ（理論値の９３％） 含水量：７．２％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ５１．９３ Ｈ ５．７６ Ｎ １３．６８ Ｍｎ ３．８３ Ｃｌ ２．４７ 実測値：Ｃ ５１．８１ Ｈ ５．９３ Ｎ １３．４９ Ｍｎ ３．７０ Ｃｌ ２．３２ ｄ） ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロマンガン（ＩＩＩ）−７，１２−
ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル
］−ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−
３，６，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガ
ドリナト（２−），−ジナトリウム 例２ｃで製造したリガンド１．１２ｇ（０．７８１ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させ、交互に、塩化ガドリニウム４１１．８ｍｇ（１．５６ミリモル
）及び２ｎの苛性ソーダ水溶液を滴加して、反応混合物のｐＨ値を常に６．８〜
７．２の間で変動させる。全ての塩化ガドリニウムを添加し、室温で一晩撹拌す
る。後処理のために、溶剤を真空中に引き、残分をシリカゲルＲＰ−１８により
クロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０
％）。

【００６３】 収量：赤褐色の粉末１．３５ｇ（理論値の９７％） 含水量：６．５％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４１．６９ Ｈ ４．１８ Ｎ １０．９８ Ｇｄ １７．６１ Ｍｎ ３．０８ Ｃｌ １．９８ Ｎａ ２．５７ 実測値：Ｃ ４１．４８ Ｈ ４．３３ Ｎ １０．８１ Ｇｄ １７．５０ Ｍｎ ２．８９ Ｃｌ １．８５ Ｎａ ２．３４ 例 ３ ａ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポ
ルフィリン−２，１８−ジプロピオニルヒドラジナト（２−）−ＫＮ２１，ＫＮ
２２，ＫＮ２３，ＫＮ２４］−コバルト Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｅ．Ｈａａｒｅｒ及びＦ．Ｓｔａｄｌｅｒ、Ｚ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１、２０９（１９３６）と同様に製造した３，３′−
（７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，
１８−ジイル）−ジ（プロパノヒドラジド）１１９０ｍｇ（２ミリモル）及びコ
バルト（ＩＩＩ）−アセチルアセトネート７１２．５２ｍｇ（２ミリモル）を、
酢酸１５０ｍｌ／クロロホルム１００ｍｌ中で５時間加熱して８０℃にした。こ
の後、これを真空中で蒸発乾燥させ、残分を水中で懸濁させ、濾別し、かつ水で
洗浄する。乾燥した粗製生成物をピリジン／ジエチルエーテルから再結晶させる
。

【００６４】 収量：赤褐色の粉末１．３１ｇ（理論値の９２％）。

【００６５】 元素分析： 計算値：Ｃ ６０．８４ Ｈ ６．１０ Ｎ １５．７７ Ｃｏ ８．２９ 実測値：Ｃ ６０．７１ Ｈ ６．２９ Ｎ １５．５８ Ｃｏ ８．１４ ｂ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−
２，１８−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボ
キシメチル）−１７−オキサ−４，５，８，１１，１４−ペンタアザノナデシ−
１−イル｝ポルフィナト（３−）］−コバルト ３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンジ酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−単
無水物）８０６．８ｍｇ（２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ
ｌ中に懸濁させる。その上に窒素を入れ、トリエチルアミン１．０ｇ（１０ミリ
モル）及び例３ａの目的化合物７１０ｍｇ（１ミリモル）を添加し、生じた反応
混合物を、室温で３日間撹拌する。反応の終了後に、これを濾過し、溶剤を真空
中に引き、かつ残留油状物をジエチルエーテル５００ｍｌを用いてこすり落とす
。生じた固体を濾別し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄する。

【００６６】 精製のために、シリカゲルＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶
離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０％） 収量：赤褐色の粉末１．３２ｇ（理論値の８７％） 含水量：６．７％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ５３．８２ Ｈ ６．１８ Ｎ １２．９２ Ｃｏ ３．８８ 実測値：Ｃ ５３．７２ Ｈ ６．３５ Ｎ １２．８１ Ｃｏ ３．６９ ｃ） クロロ［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−２
，１８−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボキ
シメチル）−４，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカナト｝ポルフィナ
ト（３−）］−コバルト 例３ｂで製造したリガンド１．２８ｇ（０．８４４ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させる。１０モルの苛性ソーダ水溶液の添加によって、ｐＨ１３に調
節し、かつ室温で５時間撹拌する。エステル基の完全な鹸化後に、濃塩酸でｐＨ
３に調節する。これを真空中で蒸発乾燥させて乾燥物にする。残分をシリカゲル
ＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロ
フラン／勾配）。

【００６７】 収量：赤褐色の粉末１．１５ｇ（理論値の９５％） 含水量：４．９％ 計算値：Ｃ ５１．７９ Ｈ ５．７５ Ｎ １３．６４ Ｃｏ ４．１０ Ｃｌ ２．４７ 実測値：Ｃ ５１．６０ Ｈ ５．８９ Ｎ １３．５１ Ｃｏ ３．９７ Ｃｌ ２．３５ ｄ） ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロコバルト（ＩＩＩ）−７，１２−
ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル
］−ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−
３，６，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガ
ドリナト（２−），−ジナトリウム 例３ｃで製造したリガンド１．１２ｇ（０．７７９ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させ、交互に、塩化ガドリニウム４１０．６ｍｇ（１．５９ミリモル
）及び２ｎの苛性ソーダ水溶液を滴加して、反応混合物のｐＨ値を常に６．８〜
７．２の間で変動させる。全ての塩化ガドリニウムを添加し、室温で一晩撹拌す
る。後処理のために、溶剤を真空中に引き、残分をシリカゲルＲＰ−１８により
クロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０
％）。

【００６８】 収量：赤褐色の粉末１．３４ｇ（理論値の９６％） 含水量：７．８％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４１．５９ Ｈ ４．１７ Ｎ １０．９５ Ｇｄ １７．５７ Ｃｏ ３．２９ Ｃｌ １．９８ Ｎａ ２．５７ 実測値：Ｃ ４１．４８ Ｈ ４．３２ Ｎ １０．８４ Ｇｄ １７．４３ Ｃｏ ３．１４ Ｃｌ １．８１ Ｎａ ２．３１ 例 ４ ａ） ［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリ
ン−２，１８−ジプロピオニルヒドラジナト（２−）−ＫＮ２１，ＫＮ２２，Ｋ
Ｎ２３，ＫＮ２４］−銅 Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｅ．Ｈａａｒｅｒ及びＦ．Ｓｔａｄｌｅｒ、Ｚ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１、２０９（１９３６）と同様に製造した３，３′−
（７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，
１８−ジイル）−ジ（プロパノヒドラジド）１１９０ｍｇ（２ミリモル）及び銅
（ＩＩ）−アセチルアセトネート５２３．５ｍｇ（２ミリモル）を、酢酸１５０
ｍｌ／クロロホルム１００ｍｌ中で５時間加熱して８０℃にした。この後、これ
を真空中で蒸発乾燥させ、残分を水中で懸濁させ、濾別し、かつ水で洗浄する。
乾燥した粗製生成物をピリジン／ジエチルエーテルから再結晶させる。

【００６９】 収量：赤褐色の粉末１．１９ｇ（理論値の９１％） 元素分析： 計算値：Ｃ ６２．２２ Ｈ ６．１４ Ｎ １７．０７ Ｃｕ ９．６８ 実測値：Ｃ ６２．１０ Ｈ ６．３３ Ｎ １６．９２ Ｃｕ ９．５１ ｂ） ［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−２，１８
−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボキシメチ
ル）−１７−オキサ−４，５，８，１１，１４−ペンタアザノナデシ−１−イル
｝ポルフィナト（２−）］−銅 ３−エトキシ−カルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルホリノ
）エチル］−３，６−ジアザオクタンジ酸（ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−単
無水物）８０６．８ｍｇ（２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ
ｌ中に懸濁させる。その上に窒素を入れ、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ミ
リモル）及び例４ａの目的化合物６５６ｍｇ（１ミリモル）を添加し、生じた反
応混合物を、室温で３日間撹拌する。反応の終了後に、これを濾過し、溶剤を真
空中に引き、かつ残留油状物をジエチルエーテル５００ｍｌを用いてこすり落と
す。生じた固体を濾別し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄する。

【００７０】 精製のために、シリカゲルＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶
離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０％） 収量：赤褐色の粉末１．２７ｇ（理論値の８７％） 含水量：６．２％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ５４．１８ Ｈ ６．２０ Ｎ １３．４０ Ｃｕ ４．３４ 実測値：Ｃ ５４．０２ Ｈ ６．３１ Ｎ １３．２９ Ｃｕ ４．１８ ｃ） ［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−２，１８
−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボキシメチ
ル）−４，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカナト｝ポルフィナト（２
−）］−銅 例４ｂ中で製造したリガンド１．２４ｇ（０．８４８ミリモル）を、水４００
ｍｌ中に溶解させる。１０モルの苛性ソーダ水溶液の添加によって、ｐＨ１３に
調節し、かつ室温で５時間撹拌する。エステル基の完全な鹸化後に、濃塩酸でｐ
Ｈ３に調節する。これを真空中で蒸発乾燥させて乾燥物にする。残分をシリカゲ
ルＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒド
ロフラン／勾配）。

【００７１】 収量：赤褐色の粉末１．１５ｇ（理論値の９６％） 含水量：４．４％ 計算値：Ｃ ５２．９３ Ｈ ５．８７ Ｎ １３．９４ Ｃｕ ４．５２ 実測値：Ｃ ５２．８３ Ｈ ６．０４ Ｎ １３．８５ Ｃｕ ４．３８ ｄ） ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［銅（ＩＩ）−７，１２−ジエチル−３，
８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３，
６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，１
２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２−
），−ジナトリウム 例４ｃで製造したリガンド１．１２ｇ（０．７９６ミリモル）を、水４００ｍ
ｌ中に溶解させ、交互に、塩化ガドリニウム４２０ｍｇ（１．５９ミリモル）及
び２ｎの苛性ソーダ水溶液を滴加して、反応混合物のｐＨ値を常に６．８〜７．
２の間で変動させる。全ての塩化ガドリニウムを添加し、室温で一晩撹拌する。
後処理のために、溶剤を真空中に引き、残分をシリカゲルＲＰ−１８によりクロ
マトグラフィー処理する（溶離剤：Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン：０〜３０％）
。

【００７２】 収量：赤褐色の粉末１．３７ｇ（理論値の９８％） 含水量：７．６％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４２．３２ Ｈ ４．２４ Ｎ １１．１５ Ｇｄ １７．８８ Ｃｕ ３．６１ Ｎａ ２．６１ 実測値：Ｃ ４２．１８ Ｈ ４．３８ Ｎ １１．０９ Ｇｄ １７．７０ Ｃｕ ３．４８ Ｎａ ２．４７ 例 ５ ａ） アセタト｛７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−
２，１８−ビス［１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（２
−｛Ｎ，Ｎ−ビス［ｔ−ブトキシカルボニル）メチル］アミノ｝−エチル）−１
１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチル］−１４−オキサ−４，５，８，１
１−テトラアザヘキサデシ−１−イル｝−ポルフィリナト（３−）−マンガン ３，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル］−６−カルボキシメチル−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−ジ−ｔ−ブチルエステル８．３１ｇ（１
３．４５ミリモル）及び４−ニトロフェノール２．０９ｇ（１５ミリモル）を、
ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に溶解させ、０℃で、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド５．１６ｇ（２５ミリモル）を添加する。これを、０℃で３
時間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌する。こうして製造した活性エステル溶液に
、（ピリジン５０ｍｌ中に溶解させた）例２ａの目的化合物２．３７ｇ（３．３
６ミリモル）を滴加し、かつ一晩撹拌する。これに５％の塩化アンモニウム水溶
液１００ｍｌを添加し、真空中で蒸発乾燥させて乾燥物にし、残分をシリカゲル
（展開剤：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）によりクロマトグラ
フィー処理する。

【００７３】 収量：暗褐色の固体５．２５ｇ（理論値の８３％） 元素分析： 計算値；Ｃ ５９．９７ Ｈ ７．８２ Ｎ １０．４２ Ｍｎ ２．９２ Ｃｌ １．８８ 実測値：Ｃ ５９．８３ Ｈ ８．０３ Ｎ １０．２８ Ｍｎ ２．８３ Ｃｌ １．６７ ｂ） ｛ｍｕ−［アセトマンガン（ＩＩＩ）−｛１３，１３′−［７，１２−
ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル
］−ビス｛３−カルボキシメチル−６−（２−｛Ｎ，Ｎ−ビス［（カルボキシ）
メチル］アミノ｝エチル）−８，１１−ジオキソ−３，６，９，１０−テトラア
ザトリデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２−），−ジナトリウム 例５ａの目的化合物５．２５ｇ（２．７９ミリモル）を、トリフルオロ酢酸１
００ｍｌ中に溶解させ、室温で８時間撹拌する。これを真空中で蒸発乾燥させて
乾燥物にする。こうして得られたリガンドを水１００ｍｌ中に溶解させ、酸化ガ
ドリニウム１．０１ｇ（２．７９ミリモル）を添加する。６０℃で撹拌し、１Ｎ
の苛性ソーダ水溶液の添加によってｐＨ値を５で保持する。この溶液を濾過し、
濾液を、１Ｎの苛性ソーダ水溶液でｐＨ７．２に調節する。引き続きＲＰ−１８
によりクロマトグラフィー処理する（展開剤：水／アセトニトリルからの勾配）
。

【００７４】 収量：褐色で無定形の固体４．６３ｇ（理論値の９３％） 含水量：９．２％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４１．６９ Ｈ ４．１８ Ｎ １０．９８ Ｍｎ ３．０８ Ｃｌ １．９８ Ｇｄ １７．６１ Ｎａ ２．５７ 実測値：Ｃ ４１．５４ Ｈ ４．３５ Ｎ １０．８２ Ｍｎ ２．９１ Ｃｌ １．８５ Ｇｄ １７．４５ Ｎａ ２．３４ 例 ６ ａ） ｛１０，１０′−（ｍｙ−アセタトマンガン（ＩＩＩ）−｛１０，１０
′−（７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−
２，１８−ジイル）ビス［（１ＲＳ）−１−メチル−２，５，８−トリオキソ−
３，６，７−トリアザ−デシ−１−イル］｝）ビス［１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン−１，４，７−トリアセタト（３−）］｝−ジガドリニウム １０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザ−１−メチルブチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体８
．４７ｇ（１３．４５ミリモル）、塩化リチウム０．６４ｇ（１５ミリモル）及
び４−ニトロフェノール２．０９ｇ（１５ミリモル）を、５０℃でジメチルスル
ホキシド１００ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド５．１６ｇ（２５ミリモル）を添加し、１２時間、予備活
性化させる。こうして製造された溶液に、例２ａからの目的化合物２．３７ｇ（
３．３６ミリモル）、トリエチルアミン０．７１ｇ（７ミリモル）を添加し、室
温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き十分なアセトンを完全に沈殿す
るまで添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシク
ロヘキシル尿素により濾別し、濾液をＲＰ−１８によりクロマトグラフィー処理
する（展開剤：テトラヒドロフラン／水からの勾配）。

【００７５】 収量：暗褐色で無定形の粉末５．０６ｇ（理論値の７９％） 含水量：８．３％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４５．３６ Ｈ ５．０８ Ｎ １３．２２ Ｇｄ １６．５０ Ｍｎ ２．８８ Ｃｌ １．８６ 実測値：Ｃ ４５．２４ Ｈ ５．２１ Ｎ １３．１３ Ｇｄ １６．３８ Ｍｎ ２．７１ Ｃｌ １．７２ 例 ７ ａ） アセタト［７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポ
ルフィリン−２，１８−ジプロピオニルヒドラジナト（２−）−ＫＮ２１，ＫＮ
２２，ＫＮ２３，ＫＮ２４］−鉄と１０−［７−（４−イソチオシアナトフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（カルボキシメチル）−４−アザ−ヘ
プチル）］−１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７−トリ
ス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、
ガドリニウム錯体、ナトリウム塩 ｛１０，１０′−｛ｍｙ−クロロ鉄（ＩＩＩ）｛１０，１０′−［（７，１２−
ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル
）ビス｛（１−オキソプロパン−３，１−ジイル）ヒドラジノ−チオカルボニル
アミノ−４，１−フェニレン［（３ＲＳ）−３−カルボキシメチル−１−オキソ
プロパン−３，１−ジイル］アミノ（２−ヒドロキシプロパン−３，１−ジイル
）｝］｝ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−ト
リアセタト（４−）］｝−ジガドリニウム，ジナトリウム｝ 例１ａの目的化合物７０８ｇ（１ミリモル）及び水５０ｍｌ中の１８０６ｍｇ
（２．２ミリモル）に、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ミリモル）を添加し
、室温で１２時間撹拌する。これを真空中で蒸発乾燥させて乾燥物にし、シリカ
ゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：メタノール／水／氷酢酸＝１
０／５／１）。生成物含有画分を蒸発乾燥させて乾燥物にし、残分を水１００ｍ
ｌ中に溶解させ、２Ｎの苛性ソーダ溶液でｐＨ７．２に調節する。引き続き、凍
結乾燥させる。

【００７６】 収量：暗褐色で無定形の粉末２．１１ｇ（理論値の９２％） 含水量：８．５％ 元素分析（水不含の物質につき計算）： 計算値：Ｃ ４４．９５ Ｈ ５．０９ Ｎ １２．１９ Ｃｌ １．５４ Ｆｅ ２．４３ Ｓ ２．７９ Ｇｄ １３．６９ Ｎａ ２．００ 実測値：Ｃ ４４．８３ Ｈ ５．１９ Ｎ １２．０３ Ｃｌ １．３８ Ｆｅ ２．３８ Ｓ ２．５８ Ｇｄ １３．４８ Ｎａ １．７８ 例 ８ ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロ鉄（ＩＩＩ）−７，１２−ジエチル−３
，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３
，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，
１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２
−），ジナトリウム（マンニトールの添加物） 例１ｄの目的化合物５０ミリリットル、トリス−緩衝液（トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン 塩酸ｐＨ７．４）１０ミリモル及びマンニトール１２０
ミリモルを、２回蒸留した水５００ｍｌ中に溶解させ、メスフラスコ中に水と一
緒に１ｌの容量を充填する。こうして得られた溶液を、０．２μｍの膜により濾
過し、バイアル中に充填する。こうして製造された溶液は、ＮＭＲ−診断に直接
使用することができる。

【００７７】 例 ９ ｛Ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロマンガン（ＩＩＩ）−７，１２−ジエチ
ル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビ
ス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６
，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナ
ト（２−），−ジナトリウム（食塩の添加物） 例２ｄの目的化合物１０ミリモル、トリス−緩衝液（トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン 塩酸ｐＨ７．４）１０ミリモル及び塩化ナトリウム６０ミリ
モルを、２回蒸留した水５００ｍｌ中に溶解させ、メスフラスコ中に水と一緒に
１ｌの容量を充填する。こうして得られた溶液を、０．２μｍの膜により濾過し
、バイアル中に充填する。こうして製造された溶液は、ＮＭＲ−診断に直接使用
することができる。

【００７８】 例 １０ 誘発された心筋梗塞を有する動物におけるＭＲＩ−試験 壊死選択性強化を、例１ｄの物質の１回の静脈投与後に、実験的に発生させた
心筋梗塞を有する動物につきＭＲＩ試験において検査した。心筋梗塞の誘発は、
麻酔をかけた（Ｄｏｍｉｔｏｒ^（Ｒ）／Ｄｏｒｍｉｃｕｍ^（Ｒ）、筋肉内）ラッ
ト（Ｈａｎ．Ｗｉｓｔａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＳＰＦ、体重約３００ｇ）にお
ける左冠状動脈の閉塞によって行った。造影剤投与（投与量：体重１ｋｇ当たり
Ｇｄ１００μモル）を、梗塞誘発の約２４時間後に行った。これらの動物を、Ｋ
Ｍ−投与前及び投与後２４時間までＭＲ−断層撮影（ＳＩＳＣＯ ＳＩＳ ８５
、２ テスラ；ＳＥ−シーケンス、ＥＫＧ−トリガされた（ｇｅｔｒｉｇｇｅｒ
ｔ）、Ｔ_Ｒ：約４００ｍｓ、Ｔ_Ｅ：１０ｍｓ、ｎｔ＝４、ｎｉ＝２５６、ＦＯＶ
：７＊７ｃｍ、ＳＤ≒３ｍｍ、各１層軸）により検査した。ｐ．ｉ．約２４時間
で、これらの動物を、ＭＲＴにおいて、麻酔薬の過剰投与によって死亡させ、付
加的に、ＭＲＩ−試験を、「死んだばかりの」動物（運動アーチファクトなし）
に実施した。梗塞（大きさ及び位置）の検証のために、心臓を解剖し、薄く輪切
りにし、引き続きＮＢＴ（「活性−」）着色を実施した。ＫＭ−投与の前には、
双方の部位が等しい濃度で現れているので、梗塞部は、「通常の」心筋と区別さ
れない（図：１ａ参照）。物質投与の直後に、潅流していない心筋部は、低濃度
の部位として現れている（図：１ｂ参照）。ｐ．ｉ．約３０分から、潅流してい
ない部位における信号強度が、若干増大するかもしくは制限された（信号の少な
い）部位は低下している（壊死部への緩徐な拡散）。中間段階、就中、後の段階
（ｐ．ｉ．２．５から約２４時間）では、心筋の壊死部位での明らかな増大が確
認される（図１：１ｃ、ｄ、ｅ参照）。ＭＲＩ−試験での壊死部位の境界設定は
、組織学的「活性」−着色の結果と極めて良好な相関関係にある。

【００７９】 例 １１ 誘発された心筋梗塞を有する動物におけるＭＲＩ−試験 壊死選択性強化を、例２ｄの物質の１回の静脈投与後に、実験的に発生させた
心筋梗塞を有する動物につきＭＲＩ試験において検査した。心筋梗塞の誘発は、
心筋梗塞の誘発は、麻酔をかけた（Ｄｏｍｉｔｏｒ^（Ｒ）／Ｄｏｒｍｉｃｕｍ^{（ Ｒ）} 、筋肉内）ラット（Ｈａｎ．Ｗｉｓｔａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＳＰＦ、体
重約３００ｇ）における左冠状動脈の閉塞によって行った。造影剤投与（投与量
：体重１ｋｇ当たりＧｄ１００μモル）を、梗塞誘発の約２４時間後に行った。
これらの動物を、ＫＭ−投与前及び３時間まで（連続的）並びに２４時間までＭ
Ｒ−断層撮影（ＳＩＳＣＯ ＳＩＳ ８５、２ テスラ；ＳＥ−シーケンス、Ｅ
ＫＧ−トリガされた、Ｔ_Ｒ：約４００ｍｓ、Ｔ_Ｅ：１０ｍｓ、ｎｔ＝４、ｎｉ＝
２５６、ＦＯＶ：７＊７ｃｍ、ＳＤ≒３ｍｍ、各１層軸）により検査した。ｐ．
ｉ．約２４時間で、これらの動物を、ＭＲＴにおいて、麻酔薬の過剰投与によっ
て死亡させ、付加的に、ＭＲＩ−試験を、「死んだばかりの」動物（運動アーチ
ファクトなし）に実施した。梗塞（大きさ及び位置）の検証のために、心臓を解
剖し、薄く輪切りにし、引き続きＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム塩化物）
着色を実施した。ＫＭ−投与の前には、双方の部位が等しい濃度で現れているの
で、梗塞部は、「通常の」心筋と区別されない（図：２ａ参照）。物質投与の直
後に、潅流していない心筋部は、低濃度の部位として現れている（図：２ｂ参照
）。ｐ．ｉ．約３０分から、潅流していない部位における信号強度が、若干増大
するかもしくは制限された（信号の少ない）部位は低下している（壊死部への緩
徐な拡散）。中間段階、就中、後の段階（２．５から約２４時間ｐ．ｉ．）では
、心筋の壊死部位での明らかな増大が確認される（図２：２ｃ、２ｄ参照）。Ｍ
ＲＩ−試験での壊死部位の境界設定は、組織学的ＮＢＴ（「活性」−）着色の結
果と極めて良好な相関関係にある。

【００８０】 例 １２ 誘発された心筋梗塞を有する動物におけるＭＲＩ−試験 壊死選択性強化を、例４ｄの物質の１回の静脈投与後に、実験的に発生させた
心筋梗塞を有する動物につきＭＲＩ試験において検査した。心筋梗塞の誘発は、
心筋梗塞の誘発は、麻酔をかけた（Ｄｏｍｉｔｏｒ^（Ｒ）／Ｄｏｒｍｉｃｕｍ^{（ Ｒ）} 、筋肉内）ラット（Ｈａｎ．Ｗｉｓｔａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＳＰＦ、体
重約３００ｇ）における左冠状動脈の閉塞によって行った。造影剤投与（投与量
：体重１ｋｇ当たりＧｄ１００μモル）を、梗塞誘発の約２４時間後に行った。
これらの動物を、ＫＭ−投与前及び３時間まで（連続的）並びに２４時間までＭ
Ｒ−断層撮影（ＳＩＳＣＯ ＳＩＳ ８５、２ テスラ；ＳＥ−シーケンス、Ｅ
ＫＧ−トリガされた、Ｔ_Ｒ：約４００ｍｓ、Ｔ_Ｅ：１０ｍｓ、ｎｔ＝４、ｎｉ＝
２５６、ＦＯＶ：７＊７ｃｍ、ＳＤ≒３ｍｍ、各１層軸）により検査した。ｐ．
ｉ．約２４時間で、これらの動物を、ＭＲＴにおいて、麻酔薬の過剰投与によっ
て死亡させ、付加的に、ＭＲＩ−試験を、「死んだばかりの」動物（運動アーチ
ファクトなし）に実施した。梗塞（大きさ及び位置）の検証のために、心臓を解
剖し、薄く輪切りにし、引き続きＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム塩化物）
着色を実施した。ＫＭ−投与の前には、双方の部位が等しい濃度で現れているの
で、梗塞部は、「通常の」心筋と区別されない（図：３ａ参照）。物質投与の直
後に、潅流していない心筋部は、低濃度の部位として現れている（図：３ｂ参照
）。ｐ．ｉ．約３０分から、潅流していない部位における信号強度が、若干増大
するかもしくは制限された（信号の少ない）部位は低下している（壊死部への緩
徐な拡散）。中間段階、就中、後の段階（２．５から約２４時間ｐ．ｉ．）では
、心筋の壊死部位での明らかな増大が確認される（図：３ｃ、３ｄ参照）。ＭＲ
Ｉ−試験での壊死部位の境界設定は、組織学的ＮＢＴ（「活性」−）着色の結果
と極めて良好な相関関係にある。

【００８１】 例 １３ ポルフィリンの存在下での腫瘍細胞培養物に対する光の作用（ＥＤ_５０） 内容量２５ｍｌの培養瓶中に、ヒトの結腸癌（ＨＴ−２９Ｐ９）の細胞培養物
を、３７℃で３日間増殖させる。この培養物を、２つのグループに分け、試験物
質の溶液（ポルフィリン単位（ＰＥ）５０ミリモル／ｌ、ウシ胎児血清で希釈）
を量を増大させて（ＰＥ０；１．５；５；８．５；１２；１５．５；１９μモル
／ｌ）添加する。サンプルに、３日間に亘ってキセノン灯（８．５キロルクス、
ＵＶ−フィルター）で照射する。第一グループは、一日２回の照射を、それぞれ
３０分間、４時間間隔で受ける。残りの時間は、これらを恒温器中の暗所に置い
たままにする。第二部ループには光を当てず、同じ時間恒温器中の暗所に置いた
ままにする。４日目に、細胞の成長を、生存−死−着色及び計数盤を用いる計数
によって測定する。

【００８２】 表中には、細胞のほぼ半分がもはや生存していない濃度を記載してある。

【００８３】

【表１】

【００８４】 Ｉ 例１ｄの化合物 ＩＩ 例２ｄの化合物 ＩＩＩ 例４ｄの化合物 ＩＶ ドイツ連邦共和国特許第４２３２９２５号、例１ｃの化合物 ＩＶ ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−（７，１２−ジエチル−３，８，１３， １７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３， ６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３， ６，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝ −ジガドリナト（２−），−ジナトリウム 例 １４ 例２ｄの目的化合物の認容性の測定 マウスにおける１回の静脈投与後の例２ｄの目的化合物の早期認容性を、試験
しなければならない。

【００８５】 試験： 試験法：Ｍｅｔｈｏｄｅ ＫＭ Ｄ１、第５版 動物検体：ＳＰＦ−マウス（ＮＭＲＩ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、１８〜２２ｇ、 ｆ：ｍ＝５０：５０ 注入速度：毎分２ｍｌ 有効性の判定基準：致死率 観察期間：７日間 全ての生存動物の肝臓及び腎臓は、異常なかった。≧５のＬＤ５０［Ｇｄミリ
モル／ｋｇ］が予想される。

【００８６】 例 １５ 弛緩性Ｒ１の測定［Ｌ−ミリモル^-１・ｓ^-１］ 装置：Ｍｉｎｉｓｐｅｃ ＰＣ２０ ４０で測定；０．４７テスラ Ｔ１−シーケンス：１８０°−ＴＩ−９０°、反転回復

【００８７】

【表２】

【００８８】 例 １６ 血液動力学の観点での例１ｄの目的化合物とＤｙ−ＤＴＰＡとの生体内比較 試験動物として、体重２５０ｇのオスの（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＳＰＦ−）ラッ
ト３匹を用いた。各動物に、例１ｄの化合物（Ｇｄ４５ミリモル／ｌ）（以下、
化合物１と呼称）と、ジスプロシウム錯体（Ｄｙ−ＤＴＰＡ、Ｄｙ５７ミリモル
／ｌ）（以下、化合物２と呼称）とからなる造影剤混合物０．５ｍｌを静脈投与
した。こうして投与された投与量は、Ｇｄ８２μモル／ｋｇ（化合物１）もしく
はＤｙ１０３μモル／ｋｇ（化合物２）であった。総頸動脈中のカテーテルを介
して、血液サンプルを以下の時点で採取した：ｐ．ｉ．１分後、３分後、５分後
、１０分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後
。取得した血液サンプル中で、それぞれ並行して、ガドリニウム（Ｇｄ）及びジ
スプロシウム（Ｄｙ）の濃度を、原子発光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて求め
た。化合物１（Ｇｄ）及び化合物２（Ｄｙ、比較物質）の血腔中に残留する注入
された造影剤分は、同じ動物における種々のマーキングによって比較することが
できる。血中濃度もしくは血漿中濃度から、特殊なソフトウェア（Ｔｏｐｆｉｔ
−Ｐｒｏｇｒａｍｍ）を用いて、血液及び血漿についてのα−ｔ１／２及びβ−
ｔ１／２−排泄半減期、分布容量並びに総浄化値を算出することができる。これ
によって、前記のデータは、脈管腔内における化合物の所在、生体内における分
配比及び排泄についての情報がもたらされる。

【００８９】 結果：化合物１の血液排泄動力学（Ｂｌｕｔｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｓｋｉｎ
ｅｔｉｋ）は、細胞外造影剤（化合物２）の血液排泄動力学とは明らかに異なっ
ている（図４、表１参照）。血中濃度は、３分後に、なお投与量の５６〜６３％
であり、１２０分後に投与量の２２〜２５％である。排泄／組織中への拡散は、
明らかに緩徐になっている（半減期１７３分間）。同様に分布容量及び総浄化値
は、Ｄｙ−ＤＴＰＡに比して明らかに小さくなっており、即ち、化合物１は、化
合物２のように脈管腔（血管）及び細胞外空間ではなく、むしろ、大部分が、脈
管腔中のみに分布しているのである（該ポルフィリンの血液プール特性）。

【００９０】 化合物１の長い血中滞留時間は、極めて高い血漿タンパク結合を示している。
これにより、実施例に置いて記載した化合物は、血液プール剤の必要条件を備え
ている。

【００９１】

【表３】

【００９２】 第１表：ラットにおける化合物２と比較した化合物１の薬物動力学的パラメータ
（血漿）並びに排泄半減期（ｎ＝３）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 例１ｄの物質の投与後のＭＲＩ試験における心筋の壊死部位での信号強度の明
らかな増大を示す図。

【図２】 例２ｄの物質の投与後のＭＲＩ試験における心筋の壊死部位での信号強度の明
らかな増大を示す図。

【図３】 例４ｄの物質の投与後のＭＲＩ試験における心筋の壊死部位での信号強度の明
らかな増大を示す図。

【図４】 化合物１と細胞外造影剤（化合物２）の血液排泄動力学とは明らかに異なって
いるいることを示す図。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月２７日（２０００．７．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 で示されるリガンド並びに原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５
７〜８３の元素の少なくとも１つのイオン ｛上記式中、 Ｍは、Ｆｅ^３＋、Ｍｎ^３＋、Ｃｕ^２＋、Ｃｏ^３＋、ＶＯ^２＋、Ｃｒ^３＋又はＮｉ ^２＋ のイオンを表し、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１２−アルアルキ
ル基又は基ＯＲ′（この場合、Ｒ′は、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基で
ある）を表し、 Ｒ^２は、Ｒ^３、基−ＣＯ−Ｚ又は基−（ＮＨ）_ｏ（Ａ）_ｑ−ＮＨ−Ｄ〔この場合
、Ｚは、基−ＯＬであり、Ｌは、無機もしくは有機のカチオン又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルの意味であり、 Ａは、フェニレンオキシ基あるいは１個又はそれ以上の酸素原子によって中断さ
れたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２−アルアルキレン基を表し、
ｏ及びｑは、互いに独立に０又は１を表し、 Ｄは、水素原子又は基−ＣＯ−Ａ−（ＣＯＯＬ）_ｏ−（Ｈ）_ｍ（この場合、ｍは
、０又は１であり但し、ｍとｏとの合計は１である）を表す〕を表し、 Ｒ^３は、基−（Ｃ＝Ｑ）（ＮＲ_４）_ｏ−（Ａ）_ｑ−（ＮＲ^５）−Ｋ 〔この場合、Ｑは、酸素原子又は２個の水素原子を表し、 Ｒ^４は、基−（Ａ）_ｑ−Ｈを表し、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又
は（ＩＩｆ）で示される錯体形成剤を表すが、この場合、Ｒ^５は、Ｋが、式（Ｉ
Ｉａ）の錯体形成剤である場合には、Ｒ^４と同じ意味を有し、Ｒ^５は、Ｋが、式
（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の錯体形成剤
である場合には、Ｄと同じ意味を有し、 但し、酸素−窒素の直接結合は容認されないものとし、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又
は（ＩＩｆ）：

【化２】

【化３】

【化４】 で示される錯体形成剤を表し、 この場合、 ｑは、上記の意味を有し、 Ａ^１は、Ａについて記載した意味を有し、 Ｒ^６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_７−アルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表し、 Ａ^２は、フェニレン基、−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）
−Ｃ_６Ｈ_４−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜５−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−（
ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０〜１−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−β−あるいは場合に
よっては１個又はそれ以上の酸素原子、１〜３−ＮＨＣＯ−基、１〜３−ＣＯＮ
Ｈ−基によって中断されていてもよい及び／又は１〜３−（ＣＨ_２）_０〜５ＣＯ
ＯＨ−基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２ −アルキレン基を表すが、この場合、βは、Ｘにおける結合部位を表し、 Ｘは、−ＣＯ−基又はＮＨＣＳ−基を表し、 Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、互いに独立に水素原子又は上記の原子番号の元素
の金属イオン当量を表し、 但し、前記置換基の少なくとも２種は、金属イオン当量を表し、金属ポルフィリ
ン中に場合により存在する電荷の補償のために更にアニオンが存在しており、こ
の場合、錯体化のためには必要とされない遊離カルボン酸基が、生理学的に認容
性の無機カチオン及び／又は有機カチオンを有する塩又はエステル又はアミドと
して存在していてもよい〕を表す｝からなる少なくとも１種のポルフィリン錯体
の、壊死及び梗塞の核磁気共鳴映像法用の薬剤の製造のための使用。

【化５】 で示されるリガンド並びに原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５
７〜８３の元素の少なくとも１つのイオン ｛上記式中、 Ｍは、常磁性イオンを表し、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１２−アルアルキ
ル基又は基ＯＲ′（この場合、Ｒ′は、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基で
ある）を表し、 Ｒ^２は、Ｒ^３、基−ＣＯ−Ｚ又は基−（ＮＨ）_ｏ（Ａ）_ｑ−ＮＨ−Ｄ〔この場合
、Ｚは、基−ＯＬであり、Ｌは、無機もしくは有機のカチオン又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルの意味であり、 Ａは、フェニレンオキシ基あるいは１個又はそれ以上の酸素原子によって中断さ
れたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２−アルアルキレン基を表し、
ｏ及びｑは、互いに独立に０又は１を表し、 Ｄは、水素原子又は基−ＣＯ−Ａ−（ＣＯＯＬ）_ｏ−（Ｈ）_ｍ（この場合、ｍは
、０又は１であり但し、ｍとｏとの合計は１である）を表す〕を表し、 Ｒ^３は、基−（Ｃ＝Ｑ）（ＮＲ_４）_ｏ−（Ａ）_ｑ−（ＮＲ^５）−Ｋ 〔この場合、Ｑは、酸素原子又は２個の水素原子を表し、 Ｒ^４は、基−（Ａ）_ｑ−Ｈを表し、 Ｋは、一般式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）で示される錯
体形成剤を表すが、この場合、Ｒ^５は、Ｄと同じ意味を有し、 但し、酸素−窒素の直接結合は容認されないものとし、 Ｋは、一般式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）：

【化６】

【化７】 で示される錯体形成剤を表し、 この場合、 ｑは、上記の意味を有し、 Ａ^１は、Ａについて記載した意味を有し、 Ｒ^６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_７−アルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表し、 Ａ^２は、フェニレン基、−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）
−Ｃ_６Ｈ_４−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜５−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−（
ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０〜１−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−β−あるいは場合に
よっては１個又はそれ以上の酸素原子、１〜３−ＮＨＣＯ−基、１〜３−ＣＯＮ
Ｈ−基によって中断されていてもよい及び／又は１〜３−（ＣＨ_２）_０〜５ＣＯ
ＯＨ−基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２ −アルキレン基を表すが、この場合、βは、Ｘにおける結合部位を表し、 Ｘは、−ＣＯ−基又はＮＨＣＳ−基を表し、 Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、互いに独立に水素原子又は上記の原子番号の元素
の金属イオン当量を表し、 但し、前記置換基の少なくとも２種は、金属イオン当量を表し、金属ポルフィリ
ン中に場合により存在する電荷の補償のために更にアニオンが存在しており、こ
の場合、錯体化のためには必要とされない遊離カルボン酸基が、生理学的に認容
性の無機カチオン及び／又は有機カチオンを有する塩又はエステル又はアミドと
して存在していてもよい〕を表す｝からなるポルフィリン錯体化合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】 で示されるリガンド並びに原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５
７〜８３の元素の少なくとも１つのイオン ｛上記式中、 Ｍは、常磁性イオンを表し、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１２−アルアルキ
ル基又は基ＯＲ′（この場合、Ｒ′は、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基で
ある）を表し、 Ｒ^２は、Ｒ^３、基−ＣＯ−Ｚ又は基−（ＮＨ）_ｏ（Ａ）_ｑ−ＮＨ−Ｄ〔この場合
、Ｚは、基−ＯＬであり、Ｌは、無機もしくは有機のカチオン又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルの意味であり、 Ａは、フェニレンオキシ基あるいは１個又はそれ以上の酸素原子によって中断さ
れたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２−アルアルキレン基を表し、
ｏ及びｑは、互いに独立に０又は１を表し、 Ｄは、水素原子又は基−ＣＯ−Ａ−（ＣＯＯＬ）_ｏ−（Ｈ）_ｍ（この場合、ｍは
、０又は１であり但し、ｍとｏとの合計は１である）を表す〕を表し、 Ｒ^３は、基−（Ｃ＝Ｑ）（ＮＲ_４）_ｏ−（Ａ）_ｑ−（ＮＲ^５）−Ｋ 〔この場合、Ｑは、酸素原子又は２個の水素原子を表し、 Ｒ^４は、基−（Ａ）_ｑ−Ｈを表し、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又
は（ＩＩｆ）で示される錯体形成剤を表すが、この場合、Ｒ^５は、Ｋが、式（Ｉ
Ｉａ）の錯体形成剤である場合には、Ｒ^４と同じ意味を有し、Ｒ^５は、Ｋが、式
（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の錯体形成剤
である場合には、Ｄと同じ意味を有し、 但し、酸素−窒素の直接結合は容認されないものとし、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又
は（ＩＩｆ）：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｃ０７Ｆ 15/02 13/00 15/06 15/02 Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ 15/06 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＥ，ＡＬ，Ａ Ｍ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベルント ラデュッヘル ドイツ連邦共和国 ベルリン ゴランツシ ュトラーセ 132 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ヴァインマン ドイツ連邦共和国 ベルリン ヴェストホ ーフェナー ヴェーク 23 (72)発明者 トーマス フレンツェル ドイツ連邦共和国 ベルリン パウル−シ ュナイダー−シュトラーセ 41 (72)発明者 ベルント ミセルヴィッツ ドイツ連邦共和国 グリーニッケ メッツ ァー シュトラーセ ４ (72)発明者 ヴォルフガング エーベルト ドイツ連邦共和国 マーロウ エルンスト −テールマン−プラッツ ２ Ｆターム(参考） 4C050 PA02 4C085 HH07 JJ02 KA28 KB56 LL01 4C096 FC14 4H048 AA01 AA03 AB20 VA32 VA56 VB10 4H050 AA01 AA03 AB20 WB14 WB21

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 で示されるリガンド並びに原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５
   ７〜８３の元素の少なくとも１つのイオン ｛上記式中、 Ｍは、常磁性イオンを表し、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１２−アルアルキ
   ル基又は基ＯＲ′（この場合、Ｒ′は、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基で
   ある）を表し、 Ｒ^２は、Ｒ^３、基−ＣＯ−Ｚ又は基−（ＮＨ）_ｏ（Ａ）_ｑ−ＮＨ−Ｄ〔この場合
   、Ｚは、基−ＯＬであり、Ｌは、無機もしくは有機のカチオン又はＣ_１〜Ｃ_４−
   アルキルの意味であり、 Ａは、フェニレンオキシ基あるいは１個又はそれ以上の酸素原子によって中断さ
   れたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２−アルアルキレン基を表し、
   ｏ及びｑは、互いに独立に０又は１を表し、 Ｄは、水素原子又は基−ＣＯ−Ａ−（ＣＯＯＬ）_ｏ−（Ｈ）_ｍ（この場合、ｍは
   、０又は１であり但し、ｍとｏとの合計は１である）を表す〕を表し、 Ｒ^３は、基−（Ｃ＝Ｑ）（ＮＲ_４）_ｏ−（Ａ）_ｑ−（ＮＲ^５）−Ｋ 〔この場合、Ｑは、酸素原子又は２個の水素原子を表し、 Ｒ^４は、基−（Ａ）_ｑ−Ｈを表し、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）
   で示される錯体形成剤を表すが、この場合、Ｒ^５は、Ｋが、式（ＩＩａ）の錯体
   形成剤である場合には、Ｒ^４と同じ意味を有し、Ｒ^５は、Ｋが、式（ＩＩｂ）、
   （ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）の錯体形成剤である場合には、Ｄと同じ
   意味を有し、 但し、酸素−窒素の直接結合は容認されないものとし、 Ｋは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又
   は（ＩＩｆ）： 【化２】 【化３】 【化４】 で示される錯体形成剤を表し、 この場合、 ｑは、上記の意味を有し、 Ａ^１は、Ａについて記載した意味を有し、 Ｒ^６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_７−アルキル基、フェニ
   ル基又はベンジル基を表し、 Ａ^２は、フェニレン基、−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）
   −Ｃ_６Ｈ_４−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜５−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−（
   ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０〜１−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−β−あるいは場合に
   よっては１個又はそれ以上の酸素原子、１〜３−ＮＨＣＯ−基、１〜３−ＣＯＮ
   Ｈ−基によって中断されていてもよい及び／又は１〜３−（ＣＨ_２）_０〜５ＣＯ
   ＯＨ−基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２ −アルキレン基を表すが、この場合、βは、Ｘにおける結合部位を表し、 Ｘは、−ＣＯ−基又はＮＨＣＳ−基を表し、 Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、互いに独立に水素原子又は上記の原子番号の元素
   の金属イオン当量を表し、 但し、前記置換基の少なくとも２種は、金属イオン当量を表し、金属ポルフィリ
   ン中に場合により存在する電荷の補償のために更にアニオンが存在しており、こ
   の場合、錯体化のためには必要とされない遊離カルボン酸基が、生理学的に認容
   性の無機カチオン及び／又は有機カチオンを有する塩又はエステル又はアミドと
   して存在していてもよい〕を表す｝からなる少なくとも１種のポルフィリン錯体
   の、壊死及び梗塞の核磁気共鳴映像法用の薬剤の製造のための使用。
2. 【請求項２】 光力学的療法（ＰＤＴ）における治療制御のためのＭＲＩ診
   断薬の製造のための、請求項１の式Ｉに記載の化合物の使用。
3. 【請求項３】 Ｍが、Ｆｅ^３＋−イオン、Ｍｎ^３＋−イオン、Ｃｕ^２＋−イ
   オン、Ｃｏ^３＋−イオン、ＶＯ^２＋−イオン、Ｃｒ^３＋−イオン又はＮｉ^２＋−
   イオンを表す、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
4. 【請求項４】 Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ、−ＣＯＮＨＮＨＫ基、−ＣＯＮ
   Ｈ（ＣＨ_２）_２ＮＨＫ基、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＫ基、−ＣＯＮＨ（ＣＨ _２ ）_４ＮＨＫ基、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨＫ基を表す、請求
   項１に記載の一般式Ｉのポルフィリン錯体化合物の使用。
5. 【請求項５】 一般式Ｉ： 【化５】 で示されるリガンド並びに原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜５１又は５
   ７〜８３の元素の少なくとも１つのイオン ｛上記式中、 Ｍは、常磁性イオンを表し、 Ｒ^１は、水素原子、直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１２−アルアルキ
   ル基又は基ＯＲ′（この場合、Ｒ′は、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基で
   ある）を表し、 Ｒ^２は、Ｒ^３、基−ＣＯ−Ｚ又は基−（ＮＨ）_ｏ（Ａ）_ｑ−ＮＨ−Ｄ〔この場合
   、Ｚは、基−ＯＬであり、Ｌは、無機もしくは有機のカチオン又はＣ_１〜Ｃ_４−
   アルキルの意味であり、 Ａは、フェニレンオキシ基あるいは１個又はそれ以上の酸素原子によって中断さ
   れたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２−アルアルキレン基を表し、
   ｏ及びｑは、互いに独立に０又は１を表し、 Ｄは、水素原子又は基−ＣＯ−Ａ−（ＣＯＯＬ）_ｏ−（Ｈ）_ｍ（この場合、ｍは
   、０又は１であり但し、ｍとｏとの合計は１である）を表す〕を表し、 Ｒ^３は、基−（Ｃ＝Ｑ）（ＮＲ_４）_ｏ−（Ａ）_ｑ−（ＮＲ^５）−Ｋ 〔この場合、Ｑは、酸素原子又は２個の水素原子を表し、 Ｒ^４は、基−（Ａ）_ｑ−Ｈを表し、 Ｋは、一般式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）で示される錯体形成剤を表
   すが、この場合、Ｒ^５は、Ｄと同じ意味を有し、 但し、酸素−窒素の直接結合は容認されないものとし、 Ｋは、一般式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）： 【化６】 【化７】 で示される錯体形成剤を表し、 この場合、 ｑは、上記の意味を有し、 Ａ^１は、Ａについて記載した意味を有し、 Ｒ^６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_７−アルキル基、フェニ
   ル基又はベンジル基を表し、 Ａ^２は、フェニレン基、−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）
   −Ｃ_６Ｈ_４−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜５−β−、−Ｃ_６Ｈ_４−（
   ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０〜１−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−β−あるいは場合に
   よっては１個又はそれ以上の酸素原子、１〜３−ＮＨＣＯ−基、１〜３−ＣＯＮ
   Ｈ−基によって中断されていてもよい及び／又は１〜３−（ＣＨ_２）_０〜５ＣＯ
   ＯＨ−基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２−アルキレン基又はＣ_７〜Ｃ_１２ −アルキレン基を表すが、この場合、βは、Ｘにおける結合部位を表し、 Ｘは、−ＣＯ−基又はＮＨＣＳ−基を表し、 Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、互いに独立に水素原子又は上記の原子番号の元素
   の金属イオン当量を表し、 但し、前記置換基の少なくとも２種は、金属イオン当量を表し、金属ポルフィリ
   ン中に場合により存在する電荷の補償のために更にアニオンが存在しており、こ
   の場合、錯体化のためには必要とされない遊離カルボン酸基が、生理学的に認容
   性の無機カチオン及び／又は有機カチオンを有する塩又はエステル又はアミドと
   して存在していてもよい〕を表す｝からなるポルフィリン錯体化合物。
6. 【請求項６】 Ａ^２が、−ＣＨ_２−基、−（ＣＨ_２）_２−基、−ＣＨ_２ＯＣ _６ Ｈ_４−β−基、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−基、−Ｃ_６Ｈ_４−基、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ _２ −β−基、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−β
   −基、ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−Ｃ_６Ｈ_４−β−基
   を表し、この場合、βは、Ｘにおける結合部位を表す、請求項５に記載の錯体化
   合物。
7. 【請求項７】 Ｘが、ＣＯ−基を表す、請求項５に記載の錯体化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^６が、水素原子又はメチル基を表す、請求項５に記載の錯
   体化合物。
9. 【請求項９】 ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロマンガン（ＩＩＩ）−
   ７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１
   ８−ジイル］−ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−
   ジオキソ−３，６，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）
   ］｝−ジガドリナト（２−），−ジナトリウム、 ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［クロロ鉄（ＩＩＩ）−７，１２−ジエチル−３，
   ８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３，
   ６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，１
   ２，１３−ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２−
   ），−ジナトリウム、 ｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［銅（ＩＩ）−７，１２−ジエチル−３，８，１３
   ，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３，６，９−
   トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，１２，１３
   −ペンタアザヘキサデカノエト］｝（８−）］｝−ジガドリナト（２−），−ジ
   ナトリウムである、請求項１の式Ｉに記載のポリフィリン錯体化合物。