JPH10152447A - 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 - Google Patents

肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤

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JPH10152447A
JPH10152447A JP9228501A JP22850197A JPH10152447A JP H10152447 A JPH10152447 A JP H10152447A JP 9228501 A JP9228501 A JP 9228501A JP 22850197 A JP22850197 A JP 22850197A JP H10152447 A JPH10152447 A JP H10152447A
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contrast agent
iii
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chelating ligand
group
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JP9228501A
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Randall B Lauffer
ローファー ランドール・ビー
Thomas J Brady
ブラディー トーマス・ジェイ
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General Hospital Corp
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    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生物学的組織と接触している水プロトンのＮ
ＭＲ緩和時間を短縮させること。 【解決手段】 １つ以上のアリール環を含有する単一の
多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イオ
ンを含むＮＭＲコントラスト剤を含有する、生物学的組
織成分に対する該ＮＭＲコントラスト剤の特異的親和性
に基づく該生物学的組織のＮＭＲ造影のための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は診断用のＮＭＲイメ
ージングに関する。
【０００２】
【従来の技術】ＮＭＲイメージングは多年にわたって医
療診断に使用されてきている。コントラスト剤（contra
st agent）はその診断有用性を高めるためについ最近使
用されるようになった。例えば、グリース（Gries）ら
の独国特許ＤＥ第3129906号明細書はキレート化剤およ
び塩基又は酸で錯化された常磁性イオン（例えばEDTAで
キレート化されたマンガンのジ-N-メチルグルコサミン
塩）から成るＮＭＲコントラスト剤を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は生物学的組織
と接触している水プロトンのＮＭＲ緩和時間を短縮させ
るin vivo方法を提供する。本発明方法はキレート化物
質で錯化された常磁性金属イオンを含むＮＭＲコントラ
スト剤をヒト患者に投与し、その患者をＮＭＲイメージ
ングにかけることを包含し、上記コントラスト剤は組織
の成分と非免疫学的に非共有結合で結合しうる点に特徴
があり、このような結合の結果として溶液中に遊離状態
で存在する常磁性物質のみによって誘起される水プロト
ンの緩和力（relaxivity）と比較したときに水プロトン
の緩和力を少なくとも２倍に高める（すなわち、ＮＭＲ
緩和時間Ｔ1またはＴ2を短縮させる）ことができる。
【０００４】好ましくは、コントラスト剤は結合が起こ
る生物学的組織に対して特異的な親和性を有する。（本
明細書において使用する "特異的親和性" とは、他の組
織や組織成分よりも特定の組織や組織成分によって実質
的に高度に取込まれ、保持され、または結合され得るこ
とを意味し、この性質をもつ薬剤は "標的" 組織や成分
に "働きかける" と言われている。）
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のコントラスト剤
が結合する成分は一般に特定の化学物質種（例えばタン
パク質、脂質または多糖類）である。これらの成分に本
コントラスト剤が強く結合すると、金属錯体による水プ
ロトンの縦緩和力（longitudinal relaxivity;1/Ｔ1）
および横緩和力（transverse relaxivity；１/Ｔ2）が
（少なくとも２倍に）増加することが判明した。緩和力
の増加はラウファー（Lauffer）らのマグヌ・レス・イ
メージング（Magn. Res. Imaging）3, 11（1985）に記
載されるように、明らかに電子−原子核相互作用の有効
相関時間の変化が大いに原因している。
【０００６】本発明コントラスト剤において、毒性の常
磁性イオン（例えばガドリニウム）はキレート化剤によ
り強く錯化されてその毒性を滅じ、またこの種のコント
ラスト剤は周囲の水プロトンヘの常磁性イオンの比較的
低い接近性にもかかわらず、Ｔ1およびＴ2（以下で論ず
る）を短縮するのに有効であることが見い出された。
【０００７】本発明のキレート化物質の例にはポルフィ
リン類、クリプテート化合物およびビス-、トリス-また
はテトラ-カテコール化合物がある。
【０００８】タンパク質と強く結合する本発明のコント
ラスト剤はまたヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細胞
によって特異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大部
分を構成するので本コントラスト剤は肝臓の優れたＮＭ
Ｒイメージングを与える。こうして本コントラスト剤は
悪性肝癌または肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に機
能する肝細胞と異なる割合で本薬剤を取込み、または異
なる時間にわたって本薬剤を保持する）の画像化を可能
にする。本発明はさらにコントラスト剤の取込みまたは
保持率によって証明されるように、肝機能を監視するた
めのＮＭＲイメージングの使用を可能にする。
【０００９】本発明の他の特徴および利点は、次の好適
な実施態様の説明および請求の範囲から明らかになるで
あろう。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の好適な実施態様について
以下に述べる。
【００１１】コントラスト剤の性質 本発明の多くのコントラスト剤は、多くの成分に強く結
合するための化学的必要条件が同じであるので、またい
くつかの場合には強固な結合を誘起するその同じ性質が
組織特異性に影響を与えるので、広範囲の用途において
有用であるだろう。例えば、細網内皮細胞と比較して肝
細胞による選択的取込みを起こさせるコントラスト剤の
性質は、その薬剤とタンパク質（例えば肝細胞の細胞内
タンパク質）とを強く結合させる。
【００１２】本発明の好適なＮＭＲコントラスト剤は診
断用途におけるそれらの有用性に関して、以下で論ずる
ような多くの物理的／化学的性質を保有する。
【００１３】標的成分に働きかけるコントラスト剤がイ
メージング（画像形成）に必要とされるＮＭＲコントラ
ストを与えるために、それらは標的成分におけるプロト
ンのＮＭＲ緩和時間を変更しなければならない。従っ
て、コントラスト剤はそれらを標的に選択的に取込ませ
るか、あるいは標的に選択的に結合させる性質をもたね
ばならない。このことはコントラスト剤の標的による比
較的高い取込み率、あるいは標的と非標的組織との異な
る保持時間により達成される。ＮＭＲコントラストは標
的中の水プロトンのＴ1（縦緩和時間）またはＴ2（横緩
和時間）を、コントラスト剤の常磁性部分によって変え
ることにより達成される。
【００１４】先に述べたように、本発明コントラスト剤
が結合し得る１つの組織成分はタンパク質である。これ
らは細胞内タンパク質であり得、例えば肝細胞内のリガ
ンジン（Ｙプロテインまたはグルタチオン-Ｓ-トランス
フェラーゼ（EC 2.5.1.18）として知られている）およ
びプロテインＡ（Ｚプロテインまたは脂肪酸結合タンパ
ク質として知られている）のようなタンパク質である
〔ジェー・クリニ・インベスト（J. Clin. Invest.）4
8, 2156-2167（1969）を参照〕。コントラスト剤が肝細
胞のような特定の細胞を標的とする場合、それは一般に
細胞であって、細胞内タンパク質それ自体を標的とする
のではない。本コントラスト剤はその性質の結果として
細胞に働きかけ、その後その性質がこれらの細胞の細胞
内タンパク質へ強く結合させる。
【００１５】タンパク質と結合する性質を有するコント
ラスト剤は、細胞内タンパク質ばかりでなく、ヒト血清
アルブミン（ＨＳＡ）のような血清タンパク質にも結合
することができる。この結合は血管内の構造やパターン
のＮＭＲ画像を選択的に増強し、例えば発作や脳腫瘍に
よって起こる血液／脳関門の破裂の診断を可能にし、ま
た血液の流れのイメージングを可能にする。例えば、若
干のコントラスト剤はin vivoにおいてＨＳＡとリガン
ジンの両方に結合することができ、それ故に血管内およ
び肝臓胆管の両方のコントラスト剤である。
【００１６】タンパク質結合性コントラスト剤が強く結
合するもう１つの重要なタンパク質は、腫瘍中に存在す
る未成熟な、弱く架橋したコラーゲンである。このコラ
ーゲンはポルフィリンにより錯化された常磁性金属イオ
ンから成るＮＭＲコントラスト剤と強固に結合すること
ができる。これらのタンパク質と結合するとき、コント
ラスト剤は腫瘍への働きかけと緩和力を高めることの両
方の役割を果たしている。
【００１７】タンパク質への結合はコントラスト剤に疎
水性基を組み入れ、且つそのコントラスト剤に適当な正
味電荷を付与することによりもたらされる。
【００１８】疎水結合 結合はコントラスト剤とタンパク質の両方が１つまたは
それ以上の疎水領域を含む場合に促進され、コントラス
ト剤は疎水領域間のフアンデルワールス相互作用によっ
てタンパク質と非共有結合で結合し、それにより結合が
増強される。
【００１９】標的がタンパク質である場合、親油性はコ
ントラスト剤のタンパク質への結合を高める。親油性は
無極性構造、すなわち少なくとも１つのアリール基（例
えば置換されていてもよいフェニル環）、少なくとも１
つのハロゲン原子、および／または疎水性アルキル基の
存在によってもたらされる。親油性のためには、コント
ラスト剤または生理学的pＨにおいて過剰の電荷（すな
わち４より大きい絶対値の電荷）を保有しないことが望
ましい。
【００２０】親油性は少量（0.1mM）の放射性標識コン
トラスト剤を等容量のオクタノールとトリス緩衝液（50
mM、pＨ7.4）の中に加えることにより測定されたオクタ
ノール：水の分配係数によって表わされる。本発明コン
トラスト剤の上記係数は好ましくは少なくとも0.005で
あり、より好ましくは少なくとも0.01である。
【００２１】親油性に関係する他の指数はタンパク質結
合のそれである。タンパク質結合能は、平衡透析によっ
て測定して、0.2mMのコントラスト剤濃度で4.5％ヒト血
清アルブミン（ＨＳＡ）に結合したコントラスト剤の百
分率として表わすことができる。タンパク質を標的とす
るコントラスト剤の場合には、その薬剤の好ましくは少
なくとも15％、より好ましくは少なくとも50％がＨＳＡ
と結合する。
【００２２】静電気的相互作用 コントラスト剤とタンパク質との間に静電気的相互作用
が起こりうる場合に、結合はさらに増強される。こうし
て、タンパク質が正に荷電した結合部位をもつ（例えば
ヒト血清アルブミン）か、あるいは陰イオン配位子に対
して最高の親和性を示す（例えばアルブミン、リガンジ
ンまたはプロテインＡ）ことが知られている場合、コン
トラスト剤の正味電荷は負であるべきであり、好ましく
は−１ないし−４である。また、正に荷電した残基との
直接の静電気的相互作用は、そのコントラスト剤が溶液
中で金属イオンに配位結合しない追加の負に荷電した基
（例えばスルホネート基やカルボキシレート基）を有す
る場合に促進される。
【００２３】これとは別に、結合部位が陰イオン性をも
つことが知られている場合、コントラスト剤は全体的に
陽電荷をもつべきである。
【００２４】分子量 本発明コントラスト剤はその分子量が好ましくは少なく
とも250であり、より好ましくは300以上である。
【００２５】溶解性 投与および取込みを促進するために、コントラスト剤は
良好な水溶性を示すべきであり、好ましくは20℃の生理
食塩水中に少なくとも1.0mMの濃度で溶解されるべきで
ある。
【００２６】緩和力 本発明のコントラスト剤は先に述べたようにＴ1または
Ｔ2もしくはこれらの両方を短縮しなければならない。
これを達成するための能力を”緩和力”と呼ぶ。
【００２７】緩和力は常磁性イオンが、キレート化配位
子と結合したときに、水交換のための１つまたはそれ以
上の開かれた配位部位（open coordination site）をま
だ有する場合に最適となる。一般に、２つより多い開か
れた部位の存在は金属イオンの放出による毒性をin viv
oで許容できない程度に増すので、１つまたは２つのこ
のような部位の存在が好適である。しかしながら、ゼロ
の開かれた配位部位も、第２配位圏の水分子がさらに緩
和され且つ結合増強がさらに起こりうるので、好適でな
いにしても満足のゆくものであるかも知れない。
【００２８】in vitroの緩和力はｓ-1mM-1の単位、すな
わち20MHzにおいて食塩水中で測定したときのコントラ
スト剤１mM当たりの１/Ｔ1または１/Ｔ2の変化で表わさ
れる。好ましくは本発明コントラスト剤は少なくとも0.
5ｓ-1mM-1より好ましくは少なくとも1.0ｓ-1mM-1のin v
itro緩和力を有する。
【００２９】また、緩和力は対象とする組織成分につい
てin vivoで測定することができる。in vivo緩和力はｓ
-1(mmol/g組織)-1の単位で表わされ、これはコントラス
ト剤の濃度（組織１グラム当たりのミリモル数）で割っ
たコントラスト剤によって生じた１/Ｔ1または１/Ｔ
2（食塩水を注射した対照のそれより多い）の変化を表
わす。組織の濃度は放射性標識化された常磁性イオンか
ら作られたコントラスト剤を使用して測定される。好ま
しくは、肝臓組織での本薬剤のin vivo緩和力は少なく
とも1.0ｓ-1(mmol/g)-1である。コントラスト剤は緩和
力を少なくとも２倍に高めるのに十分なほど強固に結合
すべきである。この高められた緩和力はコントラスト剤
の用量を低下させ、それ故にそれらを使用する際に安全
域を大きくするであろう。
【００３０】緩和力の増加を最大とするために、結合相
互作用の強固性を最大限に強化することが望ましい。好
適には、これは生物学的結合部位と多重に接触する少な
くとも１つのアリール基または脂肪族基をコントラスト
剤に与えて、自由回転を抑えることにより達成される。
さらに、正に荷電したアミノ酸残基との静電気的相互作
用を促進するために、遊離（非配位性）の荷電基（例え
ばスルホネート基やカルボキシレート基）をコントラス
ト剤に導入することができ、これは結合親和性と強固性
をともに増強するであろう。
【００３１】金属錯体の緩和力を高める別の方法は、金
属イオンのまわりのドナー原子の立体配置を変えて最も
対称的な向きを達成することである。配位子の場（fiel
d）のこの対称はより長い電子スピン緩和時間、および
より高い緩和力ヘと導くことができる。Gd+3のためのDO
TA配位子（以下で述べる）は、金属イオンを異方性の形
で包囲する例えばDTPA-誘導配位子（以下で述べる）と
比較して、非常に高い対称性（ほとんど立方体）をもつ
例である。DOTAのような対称に拘束された大環式配位子
の別の利点はそれらの高い動的安定性である（以下参
照）。
【００３２】毒性 コントラスト剤はコントラスト増強のために必要とされ
る投与量で許容し得る程に低い毒性レベルをもたねばな
らず、好ましくは少なくとも0.05mmol/KgのLD50を有す
る。コントラスト剤の毒性は完全な錯体固有の毒性、並
びに金属イオンのキレート化剤からの解離度の両方の関
数であり、毒性は一般に解離度と共に増大する。動的安
定性が低い錯体の場合には、解離とその付随する毒性と
を最小限に抑えるために高い熱力学的安定性（少なくと
も1015M-1、より好ましくは少なくとも1020M-1の生成定
数）が望まれる。動的安定性が比較的高い錯体の場合に
は、より低い生成定数（すなわち1010M-1またはそれ以
上）でも解離を最小限に抑えることができる。動的に安
定な錯体は一般に高度に緊縮的なキレート化剤〔例えば
ジベンゾ-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデセン-1,
4,7,10-テトラ酢酸(ジベンゾ-DOTA)〕により錯化された
常磁性金属イオン〔例えばガドリニウム(III)〕を含
む。
【００３３】毒性はまた錯体中の開かれた配位部位の数
の関数であり、開かれた配位部位が少なければ、一般に
キレート化剤が細胞毒の常磁性イオンを放出する傾向は
それだけ少なくなる。従って、好ましくは錯体は２つ、
１つまたはゼロの開かれた配位部位を含む。常磁性物質
が高い磁気モーメントを有し（すなわち高度に常磁性で
あり）それ故に低用量でＴ1またはＴ2に影響を及ぼすこ
とができるコントラスト剤においては、開かれた配位部
位が１つまたは２つでさえも存在し得る。１つの例はガ
ドリニウムであり、これは電子対を形成していない７個
の電子のために高度に常磁性である。
【００３４】本発明コントラスト剤の常磁性部分は、少
なくとも１個より好ましくは５個またはそれ以上の不対
電子をもち且つ少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメ
ントを有する遷移金属またはランタン系列のいずれの常
磁性イオンであってもよい。適当なイオンにはガドリニ
ウム(III)、鉄(III)、マンガン(IIおよびIII)、クロム
(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、テルビウム(II
I)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)およびユウロピ
ウム(III)が含まれ、最も好ましいものはガドリニウム
(III)、鉄(III)およびマンガン(II)である。
【００３５】キレート化配位子 次の記載は本発明コントラスト剤をタンパク質に強く結
合させ且つ機能的肝細胞によって選択的に取込ませるキ
レート化配位子に関する。
【００３６】有機キレート化配位子は生理学的に適合性
であるべきであり、好ましくはハロゲン原子および／ま
たはＣ1−Ｃ10アルキル基で置換されていてもよいアリ
ール環を少なくとも１つ含有する。キレート化配位子の
分子の大きさは常磁性物質の大きさと適合すべきであ
る。従って、結晶イオン半径が0.938Åのガドリニウム
(III)は結晶イオン半径が0.64Åの鉄(III)よりも大きい
キレート化配位子を必要とする。好ましくは、キレート
化配位子は単一の多座配位子である。この種の配位子は
加水分解に対してコントラスト剤の安定性を最大限に高
め、且つコントラスト剤から標的成分の結合部位への金
属イオンの移動を最小限に抑える。
【００３７】キレート化配位子の１つの適当な種類はエ
チレンビス-(2-ヒドロキシフェニルグリシン)（"EHP
G"）およびその誘導体（5-Cl-EHPG、5-Br-EHPG、5-Me-E
HPG、5-t-Bu-EHPGおよび5-sec-Bu-EHPGを含む）であ
る。EHPGおよびその誘導体は次の構造式を有する。
【００３８】
【化１０】
【００３９】EHPGの５位に存在する置換が親油性を増す
のに最も効果的であるが、置換は２つのフェニル環のど
の位置にあってもよい。
【００４０】キレート化配位子の他の適当な種類はベン
ゾジエチレントリアミン-ペンタ酢酸（ベンゾ-DTPA）お
よびその誘導体（ジベンゾ-DTPA、フェニル-DTPA、ジフ
ェニル-DTPA、ベンジル-DTPAおよびジベンジル-DTPAを
含む）である。これらの化合物のうち２つは以下に示す
構造式を有する。
【００４１】
【化１１】
【００４２】適当なキレート化配位子の他の種類はビス
-(2-ヒドロキシベンジル)-エチレン-ジアミンジ酢酸（H
BED）およびその誘導体である。HBEDの構造は次の通り
である。
【００４３】
【化１２】
【００４４】HBEDは都合のいいことに鉄に対して1040と
いう非常に高い生成定数をもっている。この配位子はス
トレム・ケミカル・カンパニー（Strem Chemical Compa
ny）から入手しうる。
【００４５】キレート化配位子のその他の適当な種類は
少なくとも３個の、より好ましくは少なくとも６個の炭
素原子と、少なくとも２個の異種（Ｏおよび／または
Ｎ）原子を含む大環式化合物の種類である。大環式化合
物は異種環原子が一緒に結合した１つの環、または２つ
もしくは３つの環から成る。モノ大環式キレート化配位
子の１つの適当な種類は次の一般式で表わされる。
【００４６】
【化１３】
【００４７】上記式中、Ａは
【００４８】
【化１４】
【００４９】であり；Ｘは０または１であり；Ｒ5，
Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は各々独立してＨまたはメチルであ
り；そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は各々独立してエチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたは
【００５０】
【化１５】
【００５１】である；但しＡが
【００５２】
【化１６】
【００５３】であるとき、少なくとも１つのＲ基は
【００５４】
【化１７】
【００５５】でなければならない。上記アリール基はハ
ロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていて
もよい。適当な大環式配位子の例にはベンゾ-DOTA（こ
こでDOTAは1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン-1,
4,7,10-テトラ酢酸である）、ジベンゾ-DOTA、ベンゾ-N
OTA（ここでNOTAは1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',
N"-トリ酢酸である）、ベンゾ-TETA（ここでTETAは1,4,
8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ
酢酸である）、ベンゾ-DOTMA（ここでDOTMAは1,4,7,10-
テトラアザシクロテトラデカン-1,4,7,10-テトラ(メチ
ルテトラ酢酸)である）、およびベンゾ-TETMA（ここでT
ETMAは1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,
11-(メチルテトラ酢酸)である）が含まれる。
【００５６】疎水性すなわち親油性は、エチレンジアミ
ン部分を含む配位子（例えばDOTA誘導体）の場合、エチ
レン炭素原子に上記の疎水置換基を直接結合させること
により得られる。例えばDOTAは次の構造式を有する。
【００５７】
【化１８】
【００５８】疎水置換基（例えば融合フェニル環または
Ｃ1-5アルキル基）はDOTAの炭素原子１−８の１つまた
はそれ以上に結合される。
【００５９】キレート化配位子の別の適当な種類は疎水
置換基を含むDTPA誘導体である。この種の適当な誘導体
の構造は次の通りである。下記式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4
およびＲ5は各々独立してＣ6-10アリール基（例えばフ
ェニル基やベンジル基）またはＣ1-5脂肪族基（例えば
メチル基やエチル基）であり得る。
【００６０】
【化１９】
【００６１】キレート化配位子の他の適当な種類は以下
に示す1,3-プロピレンジアミンテトラ酢酸（PDTA）およ
びトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸（TTHA）の誘導
体である。下記式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およ
びＲ7基は各々独立してＣ6-10アリール基（例えばフェ
ニル基やベンジル基）またはＣ1-5脂肪族基（例えばメ
チル基やエチル基）であり得る。
【００６２】
【化２０】
【００６３】キレート化配位子の他の適当な種類は以下
に示す構造式を有する1,5,10-N,N',N"-トリス(2,3-ジヒ
ドロキシベンゾイル)-トリカテコレート（LICAM）およ
び1,3,5-N,N',N"-トリス(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)
アミノメチルベンゼン（MECAM）の誘導体である。Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は各々独立してCO2H、SO3
H、Ｈ、ハロゲン原子（例えばCl）またはＣ1-5アルキル
基（例えばメチル基やエチル基）であり得る。
【００６４】
【化２１】
【００６５】
【化２２】
【００６６】合成 本発明のコントラスト剤は慣用合成方法を使って市販の
試薬類または簡単に合成された試薬類から合成すること
ができる。一般には、常磁性イオンの塩をキレート化配
位子の弱アルカリ性（pＨ7.4〜９）水溶液に加え、得ら
れた混合物を室温で３〜24時間撹拌する。その後生成し
たコントラスト剤はすぐに使用するか、あるいは使用す
るまで凍結乾燥した形で又は生理学的緩衝液中に保存す
る。
【００６７】鉄(III)-(EHPG)-の合成は次のように行わ
れる。１M NaOHの添加によりpＨ８〜９に維持した蒸留
脱イオン水の中にEHPG（シグマ社製）を室温で加えて溶
解する。この溶液に固体FeCl3・6H2Oを加え、１M NaOHで
pＨを7.4に調整する。その後得られた暗赤色溶液を室温
で30分撹拌し、次に0.2mmミクロポアフィルター（ゲル
マン社製）を用いて濾過する。鉄(III)-(EHPG)-の濃度
はベックマン分光光度計および480nmでの吸光係数4300C
M-1M-1を用いて希釈アリコートの可視吸光により測定す
る。
【００６８】EHPG誘導体の鉄キレートを作るために、第
１工程はテオドラキス（Theodorakis）らのジェー・フ
ァーム・サイ（J. Pharm. Sci.）69, 581（1980）に記
載されるマンニッヒ反応に従って適当なEHPG誘導体を製
造することである。この反応はエチレンジアミン、ジク
ロル酢酸および適当なパラ置換フェノールを使用する。
5-Br-EHPGの反応式は次の通りである。
【００６９】
【化２３】
【００７０】鉄(III)-(5-Cl-EHPG)-、鉄(III)-(5-Bu-EH
PG)-、鉄(III)-(5-Me-EHPG)-および鉄(III)-HBEDは鉄-E
HPGと類似の方法で製造される。
【００７１】鉄-EHPGの構造は次の通りである。
【００７２】
【化２４】
【００７３】鉄-EHPG、鉄-(5-Br-EHPG)および鉄-HBEDの
オクタノール／水の分配係数およびＨＳＡ結合百分率を
以下に示す。
【００７４】
【表１】
【００７５】大環式DOTAキレート化配位子はデスリュー
（Desreux）らのイノーグ・ケム（Inorg. Chem.）19, 1
319（1984）に記載されるように、一般には次の反応式
に従って合成される。
【００７６】
【化２５】
【００７７】DOTAそれ自体は肝細胞取込みのための十分
な親油基をもっていない。必要な親油性（融合フェニル
環によって付与される）を備えた２種類の誘導体、すな
わちベンゾ-DOTAおよびジベンゾ-DOTAが次の一般反応式
に従って合成される。（別法として、例えばメアレス
（Meares）らのアナル・バイオケム（Anal. Biochem.）
100, 152-159（1979）に従って製造した置換エチレンジ
アミンを用いることにより、DOTAに疎水置換基を導入す
ることができる。） DTPA誘導体（例えばベンゾ-DTPAおよびジベンゾ-DTPA）
はベンゾ-EDTAの製造方法と類似した方法によって製造
される〔マッカンドリッシュ（McCandllish）らのイノ
ーグ・ケム（Inorg. Chem.）17, 1383（1978）を参
照）。
【００７８】DOTA誘導体を用いて製造される常磁性イオ
ンキレート化配位子錯体は一般に初めに述べたようにし
て合成されるが、金属イオン／大環式配位子錯体の生成
のために比較的長い時間（24時間）と比較的高い温度が
必要である。反応式を以下に示す。
【００７９】
【化２６】
【００８０】用途 本発明コントラスト剤は生理学的緩衝液中で経口的にま
たは静脈内に投与される。投与量はコントラスト剤の組
成ばかりでなくＮＭＲイメージング装置の感度にも依存
する。例えば、高度に常磁性の物質（例えばガドリニウ
ム(III)）を含むコントラスト剤は、比較的低い磁気モ
ーメントをもつ常磁性物質（例えば鉄(III)）を含むコ
ントラスト剤よりも一般に低い投与量を必要とする。一
般に、投与量は約0.001〜１mmol/Kg、より好ましくは約
0.005〜0.05mmol/Kgの範囲であるだろう。
【００８１】コントラスト剤の投与後、通常のＮＭＲイ
メージングを行う。パルス系列（インバーション回復、
ＩＲ；スピンエコー、ＳＥ）の選択およびイメージング
パラメーター（エコー時間、ＴＥ；インバーション時
間、ＴＩ；反復時間、ＴＲ）の値は検索される診断情報
により支配されるであろう。一般に、Ｔ1を測定したい
場合にはＴＥを30ミリ秒以下（または最小値）にしてＴ
1-荷重を最大にすべきである。反対に、Ｔ2を測定した
い場合にはＴＥを30ミリ秒以上にして競合するＴ1効果
を最小限に抑えるべきである。ＴＩおよびＴＲはＴ1-お
よびＴ2-荷重画像に対して大体同じでよく、ＴＩおよび
ＴＲはそれぞれ一般に約200〜600ミリ秒および100〜100
0ミリ秒の範囲であるだろう。
【００８２】鉄(III)-(EHPG)-を使用するＮＭＲイメー
ジング 鉄(III)-(EHPG)-は上記のようにして製造し、ラット肝
臓のin vivoイメージングのために次のように使用し
た。
【００８３】絶食させたSprague-Dawley系の雄ラット
（平均体重約400g）を腹腔内ペントバルビタール（50mg
/Kg）で麻酔し、較正したキャリアー上にのせ、そして
常磁性物質をドープした水または既知Ｔ1およびＴ2の寒
天ゲルを含む較正管（calibration tube）といっしょに
ＮＭＲイメージングにかけて初期べースライン画像を作
成した。ＮＭＲイメージングは水平孔（８cm）超電導マ
グネットシステム（テクニケア・コーポレーション）を
用いて1.4テスラ（1Ｈの共鳴周波数61.4MHz）の磁場強
度で実施した。画像は選択照射によって決められる切断
選択部を用いる二次元フーリエ変換法によって得られ
た。全ての画像は128相をコード化した勾配段階を用い
て得られた。Ｔ1コントラストを最大とするために、Ｉ
Ｒパルス系列を使用した（ＴＥ 15msec、ＴＩ 400mse
c、ＴＲ 1000msec）。
【００８４】ベースライン画像が得られた後、ラットを
マグネットから取り出し、尾の静脈に鉄(III)-(EHPG)-
を0.2mmol/Kg注射した。比較のために、数匹のラットは
代わりに鉄(III)-(DTPA)-2を0.2mmol/Kg注射した。その
後ラットは初期べースラインイメージングのときと同じ
場所に、較正管と共に再度マグネットの中に入れた。イ
メージングをすぐに始め、1.5〜３時間続けた。バック
グラウンドを除いた肝臓および筋肉の対象領域のシグナ
ル強度の値がそれぞれの画像に対して得られ、その後こ
れらの値を較正管のシグナル強度のあらゆる変化に対し
て正規化した。
【００８５】鉄(III)-(EHPG)-を受け取ったラットのIR1
000/400/15画像は、短いＴ1と一致して肝臓のシグナル
強度の著しい増加と持続化とを示した。対照的に、鉄(I
II)-(DTPA)-2を受け取ったラットの画像は、肝臓のシグ
ナル強度のほんのわずかな一時的な増加を示したにすぎ
なかった、このことは恐らく鉄(III)-(DTPA)-2が、鉄(I
II)-(EHPG)-と違って、機能的な肝細胞内ではなく細胞
外の肝臓空間全体に分布して、速やかに尿中に排泄され
るためであろう。
【００８６】注射後のいろいろな時期に摘出したラット
の肝臓、血液、脾臓および大腿筋のＴ1およびＴ2値を測
定するex vivo生体分布試験もまた、鉄(III)-(EHPG)-が
主として機能的な肝細胞によって取り込まれ、その結果
これらの細胞における水プロトンの緩和時間を短縮する
ということを示した。
【００８７】鉄-EHPG 2.0mmol/Kgの静脈内用量を与えら
れたラットは、２週間の観察期間中明らかな副作用を全
く受けなかった。
【００８８】鉄-EHPGの作用機構は次の通りであると考
えられる。緩和時間の増強は通常、常磁性物質の対を形
成していない電子がその常磁性物質に直接結合した水分
子と相互作用するときに起こり、増強の程度は常磁性中
心から水分子までの距離と逆の関係にある。しかしなが
ら、鉄(III)-(EHPG)-では直接結合された水分子が存在
しない。それ故に、緩和時間の増強は恐らく常磁性物質
と間接的に結合された第２配位圏の水分子との相互作用
の結果として生ずるのであろう。これらの外部圏の水分
子は十分多量に存在するので、水分子と常磁性物質の間
の距離が大きいにもかかわらず、かなりの緩和時間の増
強が起こると考えられる。
【００８９】その他の実施態様は添付の請求の範囲に包
含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ジェイ ブラディー アメリカ合衆国マサチューセッツ州01890, ウィンチェスター，テン・ヨーク・ロード （番地なし)

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １つ以上のアリール環を含有する単一の
    多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イオ
    ンを含むＮＭＲコントラスト剤を含有する、生物学的組
    織成分に対する該ＮＭＲコントラスト剤の特異的親和性
    に基づく該生物学的組織のＮＭＲ造影のための組成物で
    あって、 該キレート化配位子は、キレート化のために少なくとも
    ２個のアミン窒素原子および／または少なくとも２個の
    酸素原子を含有し、 該錯化常磁性金属イオンは、該特異的親和性により該キ
    レート化配位子を介して該組織の成分に非共有結合的お
    よび非免疫学的に結合し得、 少なくとも1010Ｍ-1の生成定数を有し、 生理食塩水中で少なくとも１mMの溶解度を有し、 ４以下の絶対値の電荷を有し、 等量のオクタノールおよびトリス緩衝液（50mM、pH7.
    4）の条件下で少なくとも0.005のオクタノール：水分配
    係数を有し、そして0.2mMの該コントラスト剤の濃度で
    4.5％ヒト血清アルブミンに少なくとも15％の該コント
    ラスト剤が結合する結合能を有することにより特徴付け
    られる、組成物：ただし、該キレート化配位子は、ポル
    フィリンまたはエチレンビス（2-ヒドロキシフェニルグ
    リシン）を含まない。
  2. 【請求項２】 前記ＮＭＲコントラスト剤は、生理食塩
    水単独の水プロトンの緩和時間と比較して、その生理食
    塩水溶液中での水プロトンのインビトロ緩和率を、20MH
    zで少なくとも0.5ｓ-1mM-1増強し得る、請求項１に記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】 前記ＮＭＲコントラスト剤は、生理食塩
    水単独の水プロトンの緩和時間と比較して、その生理食
    塩水溶液中での水プロトンのインビトロ緩和率を、20MH
    zで少なくとも1.0ｓ-1mM-1増強し得る、請求項１に記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】 前記生物学的組織がタンパク質であり、
    そして前記コントラスト剤およびタンパク質は、それぞ
    れ、１つ以上の疎水性ドメインを有し、その結果、該コ
    ントラスト剤は、該疎水性ドメイン間でファンデルワー
    ルス結合相互作用により該タンパク質に非共有的に結合
    する、請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記生物学的組織が肝臓胆管組織であ
    る、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記生物学的組織が血管内組織である、
    請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記生物学的組織が血管内−肝臓胆管組
    織である、請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記キレート化配位子が、ハロゲンおよ
    び／またはC1−C10アルキル基で置換された少なくとも
    １つのアリール環を有する、請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記錯体が、少なくとも1015Ｍ-1の生成
    定数により特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記錯体が、少なくとも1020Ｍ-1の生
    成定数により特徴付けられる、請求項９に記載の組成
    物。
  11. 【請求項１１】 前記常磁性金属イオンが、ガドリニウ
    ム(III)、鉄(III)、マンガン(III)、マンガン(II)、ク
    ロム(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、テルビウム
    (III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、およびユ
    ーロピウム(III)からなる群から選択される、請求項１
    から１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記常磁性金属イオンが、ガドリニウ
    ム(III)、鉄(III)、またはマンガン(II)である、請求項
    １１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記キレート化配位子が、配位してい
    ないスルホン酸基または配位していないカルボキシル基
    を含有する、請求項１から１０のいずれかに記載の組成
    物。
  14. 【請求項１４】 前記キレート化配位子が、アミノカル
    ボキシレート誘導体を含む、請求項１３に記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】 前記キレート化配位子が、クリプテー
    ト化合物、またはビス-、トリス-もしくはテトラカテコ
    ール化合物を含む、請求項１から１０のいずれかに記載
    の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記錯体が、少なくとも250の分子量
    を有することにより特徴付けられる、請求項１から１０
    のいずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記キレート化配位子が、以下の式： 【化１】 で示される、請求項１から８のいずれかに記載の組成
    物：ここで、Ａは、 【化２】 であり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素原
    子またはメチル基であり；Ｘは０また１であり；そして
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、(ＣＨ2)2、(Ｃ
    Ｈ2)3、(ＣＨ2)4、(ＣＨ2)5、または 【化３】 から選択され、ただし、Ａが、 【化４】 の場合、Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは、 【化５】 でなければならない。
  18. 【請求項１８】 前記キレート化配位子が、ビス-(2-ヒ
    ドロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥ
    Ｄ）およびその誘導体からなる群から選択される、請求
    項１から１０のいずれかに記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記キレート化配位子がビス-(2-ヒド
    ロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥＤ）
    である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記キレート化配位子が疎水性置換基
    を含有するＤＴＰＡ誘導体を包含する、請求項１から１
    ０のいずれかに記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記キレート化配位子が、ベンゾジエ
    チレントリアミンペンタ酢酸（ベンゾ−ＤＴＰＡ）、ジ
    ベンゾ−ＤＴＰＡ、フェニル−ＤＴＰＡ、ジフェニル−
    ＤＴＰＡ、ベンジル−ＤＴＰＡ、またはジベンジル−Ｄ
    ＴＰＡである、請求項２０に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記キレート化配位子が、以下の
    （Ｉ）から（IV）のいずれかである、請求項１から１０
    のいずれかに記載の組成物： 【化６】 ここで、Ｒ13〜Ｒ14はＣ6-10アリール基であり、そして
    Ｒ9〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ20は、独立して、Ｃ6-10アリ
    ール基、あるいはＣ1-5のアルキル、アルケニル、また
    はアルキニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ9〜
    Ｒ12の少なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20の少なくとも１
    つは、Ｃ6-10アリール基である。
  23. 【請求項２３】 前記キレート化配位子が、以下の
    （Ｖ）または（VI）である、請求項１から８のいずれか
    に記載の組成物： 【化７】 ここで、Ｒ21-26は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯ
    ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され
    る。
  24. 【請求項２４】 少なくとも１つのアリール環を含有す
    る多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イ
    オンを含有するＮＭＲコントラスト剤であって、 該金属イオンが、ガドリニウム(III)、鉄(III)、および
    マンガン(II)からなる群から選択され、そして該キレー
    ト化配位子が、ベンゾ-およびジベンゾ-1,4,7,10-テト
    ラアザシクロテトラデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸、ベン
    ゾ-およびジベンゾ-1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',
    N''-トリ酢酸、ベンゾ-およびジベンゾ-1,4,8,11-テト
    ラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ酢酸、ベン
    ゾ-およびジベンゾ-1,4,7,10-テトラアサ゛シクロテトラテ゛カン-1,4,7,10
    -テトラ(メチルテトラ酢酸)、ベンゾ-およびジベンゾ-
    1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テ
    トラ(メチルテトラ酢酸)、エチレンビス-(2-ヒドロキシ
    フェニルグリシン)（ＥＨＰＧ）およびその誘導体、ビ
    ス-(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸
    （ＢＨＥＤ）、ベンゾジエチレントリアミンペンタ酢酸
    （ベンゾ−ＤＴＰＡ）、ジベンゾ−ＤＴＰＡ、フェニル
    −ＤＴＰＡ、ジフェニル−ＤＴＰＡ、ベンジル−ＤＴＰ
    Ａ、ジベンジル−ＤＴＰＡ、および以下の（Ｉ）から
    （ＶＩ）： 【化８】 【化９】 からなる群から選択される、ＮＭＲコントラスト剤：こ
    こで、Ｒ13〜Ｒ14はＣ6-10アリール基であり、Ｒ9〜Ｒ
    12およびＲ15〜Ｒ20は、独立して、Ｃ6-10アリール基、
    あるいはＣ1-5のアルキル、アルケニル、またはアルキ
    ニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ9〜Ｒ12の少
    なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20の少なくとも１つはＣ
    6-10アリール基であり；そして、Ｒ21-26は、独立し
    て、ハロゲン、水素、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、またはＣ1〜
    Ｃ5アルキルから選択され、ただし、該金属イオンが鉄
    (III)である場合、ＥＨＰＧおよびＨＢＥＤを除く。
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