JP2002220348A - 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 - Google Patents
肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤Info
- Publication number
- JP2002220348A JP2002220348A JP2001365307A JP2001365307A JP2002220348A JP 2002220348 A JP2002220348 A JP 2002220348A JP 2001365307 A JP2001365307 A JP 2001365307A JP 2001365307 A JP2001365307 A JP 2001365307A JP 2002220348 A JP2002220348 A JP 2002220348A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- contrast agent
- iii
- nmr
- iron
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】生物学的組織と接触している水プロトンのＮＭ
Ｒ緩和時間を短縮させること。 【解決手段】１つ以上のアリール環を含有する単一の多
座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イオン
を含むＮＭＲコントラスト剤を含有する、生物学的組織
成分に対する該ＮＭＲコントラスト剤の特異的親和性に
基づく該生物学的組織のＮＭＲ造影のための組成物。
１：１の錯体で多座有機キレート化配位子で錯化された
常磁性金属イオンを含有する肝臓胆管NMRコントラスト
剤であって、（1）少なくとも1010M-1の生成定数；およ
び（3）少なくとも１個の非複素環式アリール環により
特徴づけられる、NMRコントラスト剤も提供される。
Ｒ緩和時間を短縮させること。 【解決手段】１つ以上のアリール環を含有する単一の多
座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イオン
を含むＮＭＲコントラスト剤を含有する、生物学的組織
成分に対する該ＮＭＲコントラスト剤の特異的親和性に
基づく該生物学的組織のＮＭＲ造影のための組成物。
１：１の錯体で多座有機キレート化配位子で錯化された
常磁性金属イオンを含有する肝臓胆管NMRコントラスト
剤であって、（1）少なくとも1010M-1の生成定数；およ
び（3）少なくとも１個の非複素環式アリール環により
特徴づけられる、NMRコントラスト剤も提供される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は診断用のＮＭＲイメ
ージングに関する。
ージングに関する。
【０００２】
【従来の技術】ＮＭＲイメージングは多年にわたって医
療診断に使用されてきている。コントラスト剤（contra
st agent）はその診断有用性を高めるためについ最近使
用されるようになった。例えば、グリース（Gries）ら
の独国特許ＤＥ第3129906号明細書はキレート化剤およ
び塩基又は酸で錯化された常磁性イオン（例えばEDTAで
キレート化されたマンガンのジ-N-メチルグルコサミン
塩）から成るＮＭＲコントラスト剤を開示している。
療診断に使用されてきている。コントラスト剤（contra
st agent）はその診断有用性を高めるためについ最近使
用されるようになった。例えば、グリース（Gries）ら
の独国特許ＤＥ第3129906号明細書はキレート化剤およ
び塩基又は酸で錯化された常磁性イオン（例えばEDTAで
キレート化されたマンガンのジ-N-メチルグルコサミン
塩）から成るＮＭＲコントラスト剤を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は生物学的組織
と接触している水プロトンのＮＭＲ緩和時間を短縮させ
るin vivo方法を提供する。本発明方法はキレート化物
質で錯化された常磁性金属イオンを含むＮＭＲコントラ
スト剤をヒト患者に投与し、その患者をＮＭＲイメージ
ングにかけることを包含し、上記コントラスト剤は組織
の成分と非免疫学的に非共有結合で結合しうる点に特徴
があり、このような結合の結果として溶液中に遊離状態
で存在する常磁性物質のみによって誘起される水プロト
ンの緩和力（relaxivity）と比較したときに水プロトン
の緩和力を少なくとも２倍に高める（すなわち、ＮＭＲ
緩和時間Ｔ1またはＴ2を短縮させる）ことができる。
と接触している水プロトンのＮＭＲ緩和時間を短縮させ
るin vivo方法を提供する。本発明方法はキレート化物
質で錯化された常磁性金属イオンを含むＮＭＲコントラ
スト剤をヒト患者に投与し、その患者をＮＭＲイメージ
ングにかけることを包含し、上記コントラスト剤は組織
の成分と非免疫学的に非共有結合で結合しうる点に特徴
があり、このような結合の結果として溶液中に遊離状態
で存在する常磁性物質のみによって誘起される水プロト
ンの緩和力（relaxivity）と比較したときに水プロトン
の緩和力を少なくとも２倍に高める（すなわち、ＮＭＲ
緩和時間Ｔ1またはＴ2を短縮させる）ことができる。
【０００４】好ましくは、コントラスト剤は結合が起こ
る生物学的組織に対して特異的な親和性を有する。（本
明細書において使用する "特異的親和性" とは、他の組
織や組織成分よりも特定の組織や組織成分によって実質
的に高度に取込まれ、保持され、または結合され得るこ
とを意味し、この性質をもつ薬剤は "標的" 組織や成分
に "働きかける" と言われている。）
る生物学的組織に対して特異的な親和性を有する。（本
明細書において使用する "特異的親和性" とは、他の組
織や組織成分よりも特定の組織や組織成分によって実質
的に高度に取込まれ、保持され、または結合され得るこ
とを意味し、この性質をもつ薬剤は "標的" 組織や成分
に "働きかける" と言われている。）
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のコントラスト剤
が結合する成分は一般に特定の化学物質種（例えばタン
パク質、脂質または多糖類）である。これらの成分に本
コントラスト剤が強く結合すると、金属錯体による水プ
ロトンの縦緩和力（longitudinal relaxivity；１/
Ｔ1）および横緩和力（transverse relaxivity；１/
Ｔ2）が（少なくとも２倍に）増加することが判明し
た。緩和力の増加はラウファー（Lauffer）らのマグヌ
・レス・イメージング（Magn. Res. Imaging）3, 11（1
985）に記載されるように、明らかに電子−原子核相互
作用の有効相関時間の変化が大いに原因している。
が結合する成分は一般に特定の化学物質種（例えばタン
パク質、脂質または多糖類）である。これらの成分に本
コントラスト剤が強く結合すると、金属錯体による水プ
ロトンの縦緩和力（longitudinal relaxivity；１/
Ｔ1）および横緩和力（transverse relaxivity；１/
Ｔ2）が（少なくとも２倍に）増加することが判明し
た。緩和力の増加はラウファー（Lauffer）らのマグヌ
・レス・イメージング（Magn. Res. Imaging）3, 11（1
985）に記載されるように、明らかに電子−原子核相互
作用の有効相関時間の変化が大いに原因している。
【０００６】本発明は、以下を提供する。
【０００７】１．１つ以上のアリール環を含有する単一
の多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イ
オンを含むＮＭＲコントラスト剤を含有する、生物学的
組織成分に対する該ＮＭＲコントラスト剤の特異的親和
性に基づく該生物学的組織のＮＭＲ造影のための組成物
であって、該キレート化配位子は、キレート化のために
少なくとも２個のアミン窒素原子および／または少なく
とも２個の酸素原子を含有し、該錯化常磁性金属イオン
は、該特異的親和性により該キレート化配位子を介して
該組織の成分に非共有結合的および非免疫学的に結合し
得、少なくとも1010Ｍ-1の生成定数を有し、生理食塩水
中で少なくとも１mMの溶解度を有し、４以下の絶対値の
電荷を有し、等量のオクタノールおよびトリス緩衝液
（50mM、pH7.4）の条件下で少なくとも0.005のオクタノ
ール：水分配係数を有し、そして0.2mMの該コントラス
ト剤の濃度で4.5％ヒト血清アルブミンに少なくとも15
％の該コントラスト剤が結合する結合能を有することに
より特徴付けられる、組成物：ただし、該キレート化配
位子は、ポルフィリンまたはエチレンビス（2-ヒドロキ
シフェニルグリシン）を含まない。
の多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属イ
オンを含むＮＭＲコントラスト剤を含有する、生物学的
組織成分に対する該ＮＭＲコントラスト剤の特異的親和
性に基づく該生物学的組織のＮＭＲ造影のための組成物
であって、該キレート化配位子は、キレート化のために
少なくとも２個のアミン窒素原子および／または少なく
とも２個の酸素原子を含有し、該錯化常磁性金属イオン
は、該特異的親和性により該キレート化配位子を介して
該組織の成分に非共有結合的および非免疫学的に結合し
得、少なくとも1010Ｍ-1の生成定数を有し、生理食塩水
中で少なくとも１mMの溶解度を有し、４以下の絶対値の
電荷を有し、等量のオクタノールおよびトリス緩衝液
（50mM、pH7.4）の条件下で少なくとも0.005のオクタノ
ール：水分配係数を有し、そして0.2mMの該コントラス
ト剤の濃度で4.5％ヒト血清アルブミンに少なくとも15
％の該コントラスト剤が結合する結合能を有することに
より特徴付けられる、組成物：ただし、該キレート化配
位子は、ポルフィリンまたはエチレンビス（2-ヒドロキ
シフェニルグリシン）を含まない。
【０００８】２．上記ＮＭＲコントラスト剤は、生理食
塩水単独の水プロトンの緩和時間と比較して、その生理
食塩水溶液中での水プロトンのインビトロ緩和率を、20
MHzで少なくとも0.5ｓ-1mM-1増強し得る、項目１に記載
の組成物。
塩水単独の水プロトンの緩和時間と比較して、その生理
食塩水溶液中での水プロトンのインビトロ緩和率を、20
MHzで少なくとも0.5ｓ-1mM-1増強し得る、項目１に記載
の組成物。
【０００９】３．上記ＮＭＲコントラスト剤は、生理食
塩水単独の水プロトンの緩和時間と比較して、その生理
食塩水溶液中での水プロトンのインビトロ緩和率を、20
MHzで少なくとも1.0ｓ-1mM-1増強し得る、項目１に記載
の組成物。
塩水単独の水プロトンの緩和時間と比較して、その生理
食塩水溶液中での水プロトンのインビトロ緩和率を、20
MHzで少なくとも1.0ｓ-1mM-1増強し得る、項目１に記載
の組成物。
【００１０】４．上記生物学的組織がタンパク質であ
り、そして上記コントラスト剤およびタンパク質は、そ
れぞれ、１つ以上の疎水性ドメインを有し、その結果、
該コントラスト剤は、該疎水性ドメイン間でファンデル
ワールス結合相互作用により該タンパク質に非共有的に
結合する、項目１に記載の組成物。
り、そして上記コントラスト剤およびタンパク質は、そ
れぞれ、１つ以上の疎水性ドメインを有し、その結果、
該コントラスト剤は、該疎水性ドメイン間でファンデル
ワールス結合相互作用により該タンパク質に非共有的に
結合する、項目１に記載の組成物。
【００１１】５．上記生物学的組織が肝臓胆管組織であ
る、項目１に記載の組成物。
る、項目１に記載の組成物。
【００１２】６．上記生物学的組織が血管内組織であ
る、項目１に記載の組成物。
る、項目１に記載の組成物。
【００１３】７．上記生物学的組織が血管内−肝臓胆管
組織である、項目１に記載の組成物。
組織である、項目１に記載の組成物。
【００１４】８．上記キレート化配位子が、ハロゲンお
よび／またはC1−C10アルキル基で置換された少なくと
も１つのアリール環を有する、項目１に記載の組成物。
よび／またはC1−C10アルキル基で置換された少なくと
も１つのアリール環を有する、項目１に記載の組成物。
【００１５】９．上記錯体が、少なくとも1015Ｍ-1の生
成定数により特徴付けられる、項目１に記載の組成物。
成定数により特徴付けられる、項目１に記載の組成物。
【００１６】１０．上記錯体が、少なくとも1020Ｍ-1の
生成定数により特徴付けられる、項目９に記載の組成
物。
生成定数により特徴付けられる、項目９に記載の組成
物。
【００１７】１１．上記常磁性金属イオンが、ガドリニ
ウム(III)、鉄(III)、マンガン(III)、マンガン(II)、
クロム(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、テルビウ
ム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、および
ユーロピウム(III)からなる群から選択される、項目１
から１０のいずれかに記載の組成物。
ウム(III)、鉄(III)、マンガン(III)、マンガン(II)、
クロム(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、テルビウ
ム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、および
ユーロピウム(III)からなる群から選択される、項目１
から１０のいずれかに記載の組成物。
【００１８】１２．上記常磁性金属イオンが、ガドリニ
ウム(III)、鉄(III)、またはマンガン(II)である、項目
１１に記載の組成物。
ウム(III)、鉄(III)、またはマンガン(II)である、項目
１１に記載の組成物。
【００１９】１３．上記キレート化配位子が、配位して
いないスルホン酸基または配位していないカルボキシル
基を含有する、項目１から１０のいずれかに記載の組成
物。
いないスルホン酸基または配位していないカルボキシル
基を含有する、項目１から１０のいずれかに記載の組成
物。
【００２０】１４．上記キレート化配位子が、アミノカ
ルボキシレート誘導体を含む、項目１３に記載の組成
物。
ルボキシレート誘導体を含む、項目１３に記載の組成
物。
【００２１】１５．上記キレート化配位子が、クリプテ
ート化合物、またはビス-、トリス-もしくはテトラカテ
コール化合物を含む、項目１から１０のいずれかに記載
の組成物。
ート化合物、またはビス-、トリス-もしくはテトラカテ
コール化合物を含む、項目１から１０のいずれかに記載
の組成物。
【００２２】１６．上記錯体が、少なくとも250の分子
量を有することにより特徴付けられる、項目１から１０
のいずれかに記載の組成物。
量を有することにより特徴付けられる、項目１から１０
のいずれかに記載の組成物。
【００２３】１７．上記キレート化配位子が、以下の
式：
式：
【００２４】
【化２】
【００２５】で示される、項目１から８のいずれかに記
載の組成物：ここで、Ａは、
載の組成物：ここで、Ａは、
【００２６】
【化３】
【００２７】であり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立
して、水素原子またはメチル基であり；Ｘは０また１で
あり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)3、(ＣＨ2)4、(ＣＨ2)5、または
して、水素原子またはメチル基であり；Ｘは０また１で
あり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)3、(ＣＨ2)4、(ＣＨ2)5、または
【００２８】
【化４】
【００２９】から選択され、ただし、Ａが、
【００３０】
【化５】
【００３１】の場合、Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは、
【００３２】
【化６】
【００３３】でなければならない。
【００３４】１８．上記キレート化配位子が、ビス-(2-
ヒドロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥ
Ｄ）およびその誘導体からなる群から選択される、項目
１から１０のいずれかに記載の組成物。
ヒドロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥ
Ｄ）およびその誘導体からなる群から選択される、項目
１から１０のいずれかに記載の組成物。
【００３５】１９．上記キレート化配位子がビス-(2-ヒ
ドロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥ
Ｄ）である、項目１８に記載の組成物。
ドロキシベンジル)エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥ
Ｄ）である、項目１８に記載の組成物。
【００３６】２０．上記キレート化配位子が疎水性置換
基を含有するＤＴＰＡ誘導体を包含する、項目１から１
０のいずれかに記載の組成物。
基を含有するＤＴＰＡ誘導体を包含する、項目１から１
０のいずれかに記載の組成物。
【００３７】２１．上記キレート化配位子が、ベンゾジ
エチレントリアミンペンタ酢酸（ベンゾ−ＤＴＰＡ）、
ジベンゾ−ＤＴＰＡ、フェニル−ＤＴＰＡ、ジフェニル
−ＤＴＰＡ、ベンジル−ＤＴＰＡ、またはジベンジル−
ＤＴＰＡである、項目２０に記載の組成物。
エチレントリアミンペンタ酢酸（ベンゾ−ＤＴＰＡ）、
ジベンゾ−ＤＴＰＡ、フェニル−ＤＴＰＡ、ジフェニル
−ＤＴＰＡ、ベンジル−ＤＴＰＡ、またはジベンジル−
ＤＴＰＡである、項目２０に記載の組成物。
【００３８】２２．上記キレート化配位子が、以下の
（Ｉ）から（IV）のいずれかである、項目１から１０の
いずれかに記載の組成物：
（Ｉ）から（IV）のいずれかである、項目１から１０の
いずれかに記載の組成物：
【００３９】
【化７】
【００４０】ここで、Ｒ13〜Ｒ14はＣ6-10アリール基で
あり、そしてＲ9〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ20は、独立し
て、Ｃ6-10アリール基、あるいはＣ1-5のアルキル、ア
ルケニル、またはアルキニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ9〜Ｒ12の少なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20
の少なくとも１つは、Ｃ6-10アリール基である。
あり、そしてＲ9〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ20は、独立し
て、Ｃ6-10アリール基、あるいはＣ1-5のアルキル、ア
ルケニル、またはアルキニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ9〜Ｒ12の少なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20
の少なくとも１つは、Ｃ6-10アリール基である。
【００４１】２３．上記キレート化配位子が、以下の
（Ｖ）または（VI）である、項目１から８のいずれかに
記載の組成物：
（Ｖ）または（VI）である、項目１から８のいずれかに
記載の組成物：
【００４２】
【化８】
【００４３】ここで、Ｒ21-26は、独立して、水素、ハ
ロゲン、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5アルキル
から選択される。
ロゲン、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5アルキル
から選択される。
【００４４】２４．少なくとも１つのアリール環を含有
する多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属
イオンを含有するＮＭＲコントラスト剤であって、該金
属イオンが、ガドリニウム(III)、鉄(III)、およびマン
ガン(II)からなる群から選択され、そして該キレート化
配位子が、ベンゾ-およびジベンゾ-1,4,7,10-テトラア
ザシクロテトラデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸、ベンゾ-
およびジベンゾ-1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',N''
-トリ酢酸、ベンゾ-およびジベンゾ-1,4,8,11-テトラア
ザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ酢酸、ベンゾ-
およびジベンゾ-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカ
ン-1,4,7,10-テトラ(メチルテトラ酢酸)、ベンゾ-およ
びジベンゾ-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-
1,4,8,11-テトラ(メチルテトラ酢酸)、エチレンビス-(2
-ヒドロキシフェニルグリシン)（ＥＨＰＧ）およびその
誘導体、ビス-(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミ
ンジ酢酸（ＢＨＥＤ）、ベンゾジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸（ベンゾ−ＤＴＰＡ）、ジベンゾ−ＤＴＰＡ、
フェニル−ＤＴＰＡ、ジフェニル−ＤＴＰＡ、ベンジル
−ＤＴＰＡ、ジベンジル−ＤＴＰＡ、および以下の
（Ｉ）から（ＶＩ）：
する多座有機キレート化配位子で錯化された常磁性金属
イオンを含有するＮＭＲコントラスト剤であって、該金
属イオンが、ガドリニウム(III)、鉄(III)、およびマン
ガン(II)からなる群から選択され、そして該キレート化
配位子が、ベンゾ-およびジベンゾ-1,4,7,10-テトラア
ザシクロテトラデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸、ベンゾ-
およびジベンゾ-1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',N''
-トリ酢酸、ベンゾ-およびジベンゾ-1,4,8,11-テトラア
ザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ酢酸、ベンゾ-
およびジベンゾ-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカ
ン-1,4,7,10-テトラ(メチルテトラ酢酸)、ベンゾ-およ
びジベンゾ-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-
1,4,8,11-テトラ(メチルテトラ酢酸)、エチレンビス-(2
-ヒドロキシフェニルグリシン)（ＥＨＰＧ）およびその
誘導体、ビス-(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミ
ンジ酢酸（ＢＨＥＤ）、ベンゾジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸（ベンゾ−ＤＴＰＡ）、ジベンゾ−ＤＴＰＡ、
フェニル−ＤＴＰＡ、ジフェニル−ＤＴＰＡ、ベンジル
−ＤＴＰＡ、ジベンジル−ＤＴＰＡ、および以下の
（Ｉ）から（ＶＩ）：
【００４５】
【化９】
【００４６】
【化１０】
【００４７】からなる群から選択される、ＮＭＲコント
ラスト剤：ここで、Ｒ13〜Ｒ14はＣ6-10アリール基であ
り、Ｒ9〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ20は、独立して、Ｃ6-10
アリール基、あるいはＣ1-5のアルキル、アルケニル、
またはアルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ
9〜Ｒ12の少なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20の少なくと
も１つはＣ6-10アリール基であり；そして、Ｒ
21-2 6は、独立して、ハロゲン、水素、ＣＯＯＨ、ＳＯ3
Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され、ただし、該
金属イオンが鉄(III)である場合、ＥＨＰＧおよびＨＢ
ＥＤを除く。
ラスト剤：ここで、Ｒ13〜Ｒ14はＣ6-10アリール基であ
り、Ｒ9〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ20は、独立して、Ｃ6-10
アリール基、あるいはＣ1-5のアルキル、アルケニル、
またはアルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ
9〜Ｒ12の少なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20の少なくと
も１つはＣ6-10アリール基であり；そして、Ｒ
21-2 6は、独立して、ハロゲン、水素、ＣＯＯＨ、ＳＯ3
Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され、ただし、該
金属イオンが鉄(III)である場合、ＥＨＰＧおよびＨＢ
ＥＤを除く。
【００４８】本発明は以下も提供する。 （１）生物学的組織と接触している水プロトンのＮＭＲ
緩和時間（Ｔ1またはＴ2）を短縮させる方法であつて、
キレート化物質により錯化された常磁性イオンから成る
ＮＭＲコントラスト剤をヒト患者に投与し、該患者をＮ
ＭＲイメージングにかけることから成り、その際上記コ
ントラスト剤は組織の成分と非共有結合で非免疫学的に
結合でき、このような結合の結果として溶液中に遊離状
態で存在する常磁性物質のみによつて誘起される水プロ
トンの緩和力と比較して、該緩和力を少なくとも２倍に
増強し得る点に特徴がある上記方法。 （２）ＮＭＲコントラスト剤は生物学的組織に対して特
異的親和性を有する、項目１記載の方法。 （３）上記成分はタンパク質であり、コントラスト剤と
該タンパク質はそれぞれ１つまたはそれ以上の疎水領域
を含み、それによりコントラスト剤が疎水領域間のフア
ンデルワールス結合相互作用により該タンパク質と非共
有結合で結合する、項目１記載の方法。 （４）上記成分の領域およびコントラスト剤は相反する
電荷をもち、その結果結合が静電気的相互作用により促
進される、項目１記載の方法。 （５）コントラスト剤は多数の水素結合の相互作用によ
り上記成分と結合する、項目１記載の方法。 （６）コントラスト剤は項目３〜５項に記載の機構の２
つ以上によつて上記成分と結合する、項目１記載２５の
方法。 （７）生物学的組織は血液であり、タンパク質はヒト血
清アルブミンである、項目３記載の方法。 （８）生物学的組織はヒト肝細胞であり、タンパク質は
細胞内タンパク質のリガンジンまたはプロテインＡであ
る、項目３記載の方法。 （９）コントラスト剤はリガンジン、プロテインＡおよ
びＨＳＡと結合し、それ故に血管内／肝臓胆管の両方の
ＮＭＲコントラスト剤である、項目３記載の方法。 （１０）タンパク質は腫瘍組織に含まれる未成熟な、弱
く架橋されたコラーゲンである、項目３記載の方法。 （１１）常磁性イオンは少なくとも２個の不対電子をも
つ、項目１記載の方法。 （１２）キレート化物質は少なくとも１つのアリール
基、脂肪族基、非配位性スルホネート基または非配位性
カルボキシレート基を含む項目１記載の方法。 （１３）キレート化物質はアミノカルボキシレート誘導
体である、項目１記載の方法。 （１４）キレート化物質はポルフイリンである、項目１
記載の方法。 （１５）キレート化物質はクリプテート化合物である、
項目１記載の方法。 （１６）キレート化物質はビス−、トリス−またはテト
ラ−カテコール化合物である、項目１記載の方法。 （１７）上記組織の成分は患者の肝臓または胆管のタン
パク質であり、上記コントラスト剤はヒト細網内皮細胞
と比較してヒト肝細胞によって優先的に取込まれる点で
さらに特徴づけられる、項目１記載の方法。 （１８）上記コントラスト剤は常磁性物質と有機キレー
ト化配位子との錯体であり、該錯体は生理食塩水中に少
なくとも１．０ｍＭの濃度で溶解し、分子量が２５０以
上であり、そして２またはそれ以下の絶対値の電荷をも
つ、という特徴を有する、項目１記載の方法。 （１９）上記コントラスト剤は少なくとも１つのアリー
ル環を有するという点でさらに特徴づけられる、項目１
記載の方法。 （２０）上記錯体は悪性肝癌細胞よりも正常に機能する
ヒト肝細胞がその錯体をより多量に取込むのに十分な高
い親油性を有するという点でさらに特徴づけられる、項
目１７記載の方法。 （２１）上記錯体の生成定数は少なくとも１０15Ｍ-1で
ある、項目１記載の方法。 （２２）上記コントラスト剤は少なくとも０．００５の
オクタノール：水分配係数を示す点でさらに特徴づけら
れる、項目１７記載の方法。 （２３）上記コントラスト剤は少なくとも０．０ｌのオ
クタノール：水分配係数を示す点でさらに特徴づけられ
る、項目１７記載の方法。 （２４）上記コントラスト剤は０．２ｍＭの：コントラ
スト剤濃度にかいて該コントラスト剤の少なくとも１５
％が４．５％ヒト血清アルブミンと結合するという点で
さらに特徴づけられる、項目１記載の方法。 （２５）上記コントラスト剤の少なくとも５０％が０．
２ｍＭのコントラスト剤濃度において４．５％ヒト血清
アルブミンと結合する、項目２４記載の方法。 （２６）上記の大環式化合物は次式：
緩和時間（Ｔ1またはＴ2）を短縮させる方法であつて、
キレート化物質により錯化された常磁性イオンから成る
ＮＭＲコントラスト剤をヒト患者に投与し、該患者をＮ
ＭＲイメージングにかけることから成り、その際上記コ
ントラスト剤は組織の成分と非共有結合で非免疫学的に
結合でき、このような結合の結果として溶液中に遊離状
態で存在する常磁性物質のみによつて誘起される水プロ
トンの緩和力と比較して、該緩和力を少なくとも２倍に
増強し得る点に特徴がある上記方法。 （２）ＮＭＲコントラスト剤は生物学的組織に対して特
異的親和性を有する、項目１記載の方法。 （３）上記成分はタンパク質であり、コントラスト剤と
該タンパク質はそれぞれ１つまたはそれ以上の疎水領域
を含み、それによりコントラスト剤が疎水領域間のフア
ンデルワールス結合相互作用により該タンパク質と非共
有結合で結合する、項目１記載の方法。 （４）上記成分の領域およびコントラスト剤は相反する
電荷をもち、その結果結合が静電気的相互作用により促
進される、項目１記載の方法。 （５）コントラスト剤は多数の水素結合の相互作用によ
り上記成分と結合する、項目１記載の方法。 （６）コントラスト剤は項目３〜５項に記載の機構の２
つ以上によつて上記成分と結合する、項目１記載２５の
方法。 （７）生物学的組織は血液であり、タンパク質はヒト血
清アルブミンである、項目３記載の方法。 （８）生物学的組織はヒト肝細胞であり、タンパク質は
細胞内タンパク質のリガンジンまたはプロテインＡであ
る、項目３記載の方法。 （９）コントラスト剤はリガンジン、プロテインＡおよ
びＨＳＡと結合し、それ故に血管内／肝臓胆管の両方の
ＮＭＲコントラスト剤である、項目３記載の方法。 （１０）タンパク質は腫瘍組織に含まれる未成熟な、弱
く架橋されたコラーゲンである、項目３記載の方法。 （１１）常磁性イオンは少なくとも２個の不対電子をも
つ、項目１記載の方法。 （１２）キレート化物質は少なくとも１つのアリール
基、脂肪族基、非配位性スルホネート基または非配位性
カルボキシレート基を含む項目１記載の方法。 （１３）キレート化物質はアミノカルボキシレート誘導
体である、項目１記載の方法。 （１４）キレート化物質はポルフイリンである、項目１
記載の方法。 （１５）キレート化物質はクリプテート化合物である、
項目１記載の方法。 （１６）キレート化物質はビス−、トリス−またはテト
ラ−カテコール化合物である、項目１記載の方法。 （１７）上記組織の成分は患者の肝臓または胆管のタン
パク質であり、上記コントラスト剤はヒト細網内皮細胞
と比較してヒト肝細胞によって優先的に取込まれる点で
さらに特徴づけられる、項目１記載の方法。 （１８）上記コントラスト剤は常磁性物質と有機キレー
ト化配位子との錯体であり、該錯体は生理食塩水中に少
なくとも１．０ｍＭの濃度で溶解し、分子量が２５０以
上であり、そして２またはそれ以下の絶対値の電荷をも
つ、という特徴を有する、項目１記載の方法。 （１９）上記コントラスト剤は少なくとも１つのアリー
ル環を有するという点でさらに特徴づけられる、項目１
記載の方法。 （２０）上記錯体は悪性肝癌細胞よりも正常に機能する
ヒト肝細胞がその錯体をより多量に取込むのに十分な高
い親油性を有するという点でさらに特徴づけられる、項
目１７記載の方法。 （２１）上記錯体の生成定数は少なくとも１０15Ｍ-1で
ある、項目１記載の方法。 （２２）上記コントラスト剤は少なくとも０．００５の
オクタノール：水分配係数を示す点でさらに特徴づけら
れる、項目１７記載の方法。 （２３）上記コントラスト剤は少なくとも０．０ｌのオ
クタノール：水分配係数を示す点でさらに特徴づけられ
る、項目１７記載の方法。 （２４）上記コントラスト剤は０．２ｍＭの：コントラ
スト剤濃度にかいて該コントラスト剤の少なくとも１５
％が４．５％ヒト血清アルブミンと結合するという点で
さらに特徴づけられる、項目１記載の方法。 （２５）上記コントラスト剤の少なくとも５０％が０．
２ｍＭのコントラスト剤濃度において４．５％ヒト血清
アルブミンと結合する、項目２４記載の方法。 （２６）上記の大環式化合物は次式：
【００４９】
【化１１】
【００５０】で示される、請求項１から８のいずれかに
記載の組成物：ここで、Ａは、
記載の組成物：ここで、Ａは、
【００５１】
【化１２】
【００５２】であり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立
して、水素原子またはメチル基であり；Ｘは０また１で
あり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)3、(ＣＨ2)4、(ＣＨ2)5、または
して、水素原子またはメチル基であり；Ｘは０また１で
あり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)3、(ＣＨ2)4、(ＣＨ2)5、または
【００５３】
【化１３】
【００５４】から選択され、ただし、Ａが、
【００５５】
【化１４】
【００５６】の場合、Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは、
【００５７】
【化１５】
【００５８】でなければならない。）で表わされる項目
１または１７記載の方法。
１または１７記載の方法。
【００５９】本発明コントラスト剤において、毒性の常
磁性イオン（例えばガドリニウム）はキレート化剤によ
り強く錯化されてその毒性を滅じ、またこの種のコント
ラスト剤は周囲の水プロトンヘの常磁性イオンの比較的
低い接近性にもかかわらず、Ｔ1およびＴ2（以下で論ず
る）を短縮するのに有効であることが見い出された。
磁性イオン（例えばガドリニウム）はキレート化剤によ
り強く錯化されてその毒性を滅じ、またこの種のコント
ラスト剤は周囲の水プロトンヘの常磁性イオンの比較的
低い接近性にもかかわらず、Ｔ1およびＴ2（以下で論ず
る）を短縮するのに有効であることが見い出された。
【００６０】本発明のキレート化物質の例にはポルフィ
リン類、クリプテート化合物およびビス-、トリス-また
はテトラ-カテコール化合物がある。
リン類、クリプテート化合物およびビス-、トリス-また
はテトラ-カテコール化合物がある。
【００６１】タンパク質と強く結合する本発明のコント
ラスト剤はまたヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細胞
によって特異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大部
分を構成するので本コントラスト剤は肝臓の優れたＮＭ
Ｒイメージングを与える。こうして本コントラスト剤は
悪性肝癌または肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に機
能する肝細胞と異なる割合で本薬剤を取込み、または異
なる時間にわたって本薬剤を保持する）の画像化を可能
にする。本発明はさらにコントラスト剤の取込みまたは
保持率によって証明されるように、肝機能を監視するた
めのＮＭＲイメージングの使用を可能にする。
ラスト剤はまたヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細胞
によって特異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大部
分を構成するので本コントラスト剤は肝臓の優れたＮＭ
Ｒイメージングを与える。こうして本コントラスト剤は
悪性肝癌または肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に機
能する肝細胞と異なる割合で本薬剤を取込み、または異
なる時間にわたって本薬剤を保持する）の画像化を可能
にする。本発明はさらにコントラスト剤の取込みまたは
保持率によって証明されるように、肝機能を監視するた
めのＮＭＲイメージングの使用を可能にする。
【００６２】本発明の他の特徴および利点は、次の好適
な実施態様の説明および請求の範囲から明らかになるで
あろう。
な実施態様の説明および請求の範囲から明らかになるで
あろう。
【００６３】
【発明の実施の形態】本発明の好適な実施態様について
以下に述べる。
以下に述べる。
【００６４】コントラスト剤の性質 本発明の多くのコントラスト剤は、多くの成分に強く結
合するための化学的必要条件が同じであるので、またい
くつかの場合には強固な結合を誘起するその同じ性質が
組織特異性に影響を与えるので、広範囲の用途において
有用であるだろう。例えば、細網内皮細胞と比較して肝
細胞による選択的取込みを起こさせるコントラスト剤の
性質は、その薬剤とタンパク質（例えば肝細胞の細胞内
タンパク質）とを強く結合させる。
合するための化学的必要条件が同じであるので、またい
くつかの場合には強固な結合を誘起するその同じ性質が
組織特異性に影響を与えるので、広範囲の用途において
有用であるだろう。例えば、細網内皮細胞と比較して肝
細胞による選択的取込みを起こさせるコントラスト剤の
性質は、その薬剤とタンパク質（例えば肝細胞の細胞内
タンパク質）とを強く結合させる。
【００６５】本発明の好適なＮＭＲコントラスト剤は診
断用途におけるそれらの有用性に関して、以下で論ずる
ような多くの物理的／化学的性質を保有する。
断用途におけるそれらの有用性に関して、以下で論ずる
ような多くの物理的／化学的性質を保有する。
【００６６】標的成分に働きかけるコントラスト剤がイ
メージング（画像形成）に必要とされるＮＭＲコントラ
ストを与えるために、それらは標的成分におけるプロト
ンのＮＭＲ緩和時間を変更しなければならない。従っ
て、コントラスト剤はそれらを標的に選択的に取込ませ
るか、あるいは標的に選択的に結合させる性質をもたね
ばならない。このことはコントラスト剤の標的による比
較的高い取込み率、あるいは標的と非標的組織との異な
る保持時間により達成される。ＮＭＲコントラストは標
的中の水プロトンのＴ1（縦緩和時間）またはＴ2（横緩
和時間）を、コントラスト剤の常磁性部分によって変え
ることにより達成される。
メージング（画像形成）に必要とされるＮＭＲコントラ
ストを与えるために、それらは標的成分におけるプロト
ンのＮＭＲ緩和時間を変更しなければならない。従っ
て、コントラスト剤はそれらを標的に選択的に取込ませ
るか、あるいは標的に選択的に結合させる性質をもたね
ばならない。このことはコントラスト剤の標的による比
較的高い取込み率、あるいは標的と非標的組織との異な
る保持時間により達成される。ＮＭＲコントラストは標
的中の水プロトンのＴ1（縦緩和時間）またはＴ2（横緩
和時間）を、コントラスト剤の常磁性部分によって変え
ることにより達成される。
【００６７】先に述べたように、本発明コントラスト剤
が結合し得る１つの組織成分はタンパク質である。これ
らは細胞内タンパク質であり得、例えば肝細胞内のリガ
ンジン（Ｙプロテインまたはグルタチオン-Ｓ-トランス
フェラーゼ（EC 2.5.1.18）として知られている）およ
びプロテインＡ（Ｚプロテインまたは脂肪酸結合タンパ
ク質として知られている）のようなタンパク質である
〔ジェー・クリニ・インベスト（J. Clin. Invest.）4
8, 2156-2167（1969）を参照〕。コントラスト剤が肝細
胞のような特定の細胞を標的とする場合、それは一般に
細胞であって、細胞内タンパク質それ自体を標的とする
のではない。本コントラスト剤はその性質の結果として
細胞に働きかけ、その後その性質がこれらの細胞の細胞
内タンパク質へ強く結合させる。
が結合し得る１つの組織成分はタンパク質である。これ
らは細胞内タンパク質であり得、例えば肝細胞内のリガ
ンジン（Ｙプロテインまたはグルタチオン-Ｓ-トランス
フェラーゼ（EC 2.5.1.18）として知られている）およ
びプロテインＡ（Ｚプロテインまたは脂肪酸結合タンパ
ク質として知られている）のようなタンパク質である
〔ジェー・クリニ・インベスト（J. Clin. Invest.）4
8, 2156-2167（1969）を参照〕。コントラスト剤が肝細
胞のような特定の細胞を標的とする場合、それは一般に
細胞であって、細胞内タンパク質それ自体を標的とする
のではない。本コントラスト剤はその性質の結果として
細胞に働きかけ、その後その性質がこれらの細胞の細胞
内タンパク質へ強く結合させる。
【００６８】タンパク質と結合する性質を有するコント
ラスト剤は、細胞内タンパク質ばかりでなく、ヒト血清
アルブミン（ＨＳＡ）のような血清タンパク質にも結合
することができる。この結合は血管内の構造やパターン
のＮＭＲ画像を選択的に増強し、例えば発作や脳腫瘍に
よって起こる血液／脳関門の破裂の診断を可能にし、ま
た血液の流れのイメージングを可能にする。例えば、若
干のコントラスト剤はin vivoにおいてＨＳＡとリガン
ジンの両方に結合することができ、それ故に血管内およ
び肝臓胆管の両方のコントラスト剤である。
ラスト剤は、細胞内タンパク質ばかりでなく、ヒト血清
アルブミン（ＨＳＡ）のような血清タンパク質にも結合
することができる。この結合は血管内の構造やパターン
のＮＭＲ画像を選択的に増強し、例えば発作や脳腫瘍に
よって起こる血液／脳関門の破裂の診断を可能にし、ま
た血液の流れのイメージングを可能にする。例えば、若
干のコントラスト剤はin vivoにおいてＨＳＡとリガン
ジンの両方に結合することができ、それ故に血管内およ
び肝臓胆管の両方のコントラスト剤である。
【００６９】タンパク質結合性コントラスト剤が強く結
合するもう１つの重要なタンパク質は、腫瘍中に存在す
る未成熟な、弱く架橋したコラーゲンである。このコラ
ーゲンはポルフィリンにより錯化された常磁性金属イオ
ンから成るＮＭＲコントラスト剤と強固に結合すること
ができる。これらのタンパク質と結合するとき、コント
ラスト剤は腫瘍への働きかけと緩和力を高めることの両
方の役割を果たしている。
合するもう１つの重要なタンパク質は、腫瘍中に存在す
る未成熟な、弱く架橋したコラーゲンである。このコラ
ーゲンはポルフィリンにより錯化された常磁性金属イオ
ンから成るＮＭＲコントラスト剤と強固に結合すること
ができる。これらのタンパク質と結合するとき、コント
ラスト剤は腫瘍への働きかけと緩和力を高めることの両
方の役割を果たしている。
【００７０】タンパク質への結合はコントラスト剤に疎
水性基を組み入れ、且つそのコントラスト剤に適当な正
味電荷を付与することによりもたらされる。
水性基を組み入れ、且つそのコントラスト剤に適当な正
味電荷を付与することによりもたらされる。
【００７１】疎水結合 結合はコントラスト剤とタンパク質の両方が１つまたは
それ以上の疎水領域を含む場合に促進され、コントラス
ト剤は疎水領域間のフアンデルワールス相互作用によっ
てタンパク質と非共有結合で結合し、それにより結合が
増強される。
それ以上の疎水領域を含む場合に促進され、コントラス
ト剤は疎水領域間のフアンデルワールス相互作用によっ
てタンパク質と非共有結合で結合し、それにより結合が
増強される。
【００７２】標的がタンパク質である場合、親油性はコ
ントラスト剤のタンパク質への結合を高める。親油性は
無極性構造、すなわち少なくとも１つのアリール基（例
えば置換されていてもよいフェニル環）、少なくとも１
つのハロゲン原子、および／または疎水性アルキル基の
存在によってもたらされる。親油性のためには、コント
ラスト剤または生理学的pＨにおいて過剰の電荷（すな
わち４より大きい絶対値の電荷）を保有しないことが望
ましい。
ントラスト剤のタンパク質への結合を高める。親油性は
無極性構造、すなわち少なくとも１つのアリール基（例
えば置換されていてもよいフェニル環）、少なくとも１
つのハロゲン原子、および／または疎水性アルキル基の
存在によってもたらされる。親油性のためには、コント
ラスト剤または生理学的pＨにおいて過剰の電荷（すな
わち４より大きい絶対値の電荷）を保有しないことが望
ましい。
【００７３】親油性は少量（0.1mM）の放射性標識コン
トラスト剤を等容量のオクタノールとトリス緩衝液（50
mM、pＨ7.4）の中に加えることにより測定されたオクタ
ノール：水の分配係数によって表わされる。本発明コン
トラスト剤の上記係数は好ましくは少なくとも0.005で
あり、より好ましくは少なくとも0.01である。
トラスト剤を等容量のオクタノールとトリス緩衝液（50
mM、pＨ7.4）の中に加えることにより測定されたオクタ
ノール：水の分配係数によって表わされる。本発明コン
トラスト剤の上記係数は好ましくは少なくとも0.005で
あり、より好ましくは少なくとも0.01である。
【００７４】親油性に関係する他の指数はタンパク質結
合のそれである。タンパク質結合能は、平衡透析によっ
て測定して、0.2mMのコントラスト剤濃度で4.5％ヒト血
清アルブミン（ＨＳＡ）に結合したコントラスト剤の百
分率として表わすことができる。タンパク質を標的とす
るコントラスト剤の場合には、その薬剤の好ましくは少
なくとも15％、より好ましくは少なくとも50％がＨＳＡ
と結合する。
合のそれである。タンパク質結合能は、平衡透析によっ
て測定して、0.2mMのコントラスト剤濃度で4.5％ヒト血
清アルブミン（ＨＳＡ）に結合したコントラスト剤の百
分率として表わすことができる。タンパク質を標的とす
るコントラスト剤の場合には、その薬剤の好ましくは少
なくとも15％、より好ましくは少なくとも50％がＨＳＡ
と結合する。
【００７５】静電気的相互作用 コントラスト剤とタンパク質との間に静電気的相互作用
が起こりうる場合に、結合はさらに増強される。こうし
て、タンパク質が正に荷電した結合部位をもつ（例えば
ヒト血清アルブミン）か、あるいは陰イオン配位子に対
して最高の親和性を示す（例えばアルブミン、リガンジ
ンまたはプロテインＡ）ことが知られている場合、コン
トラスト剤の正味電荷は負であるべきであり、好ましく
は−１ないし−４である。また、正に荷電した残基との
直接の静電気的相互作用は、そのコントラスト剤が溶液
中で金属イオンに配位結合しない追加の負に荷電した基
（例えばスルホネート基やカルボキシレート基）を有す
る場合に促進される。
が起こりうる場合に、結合はさらに増強される。こうし
て、タンパク質が正に荷電した結合部位をもつ（例えば
ヒト血清アルブミン）か、あるいは陰イオン配位子に対
して最高の親和性を示す（例えばアルブミン、リガンジ
ンまたはプロテインＡ）ことが知られている場合、コン
トラスト剤の正味電荷は負であるべきであり、好ましく
は−１ないし−４である。また、正に荷電した残基との
直接の静電気的相互作用は、そのコントラスト剤が溶液
中で金属イオンに配位結合しない追加の負に荷電した基
（例えばスルホネート基やカルボキシレート基）を有す
る場合に促進される。
【００７６】これとは別に、結合部位が陰イオン性をも
つことが知られている場合、コントラスト剤は全体的に
陽電荷をもつべきである。
つことが知られている場合、コントラスト剤は全体的に
陽電荷をもつべきである。
【００７７】分子量 本発明コントラスト剤はその分子量が好ましくは少なく
とも250であり、より好ましくは300以上である。
とも250であり、より好ましくは300以上である。
【００７８】溶解性 投与および取込みを促進するために、コントラスト剤は
良好な水溶性を示すべきであり、好ましくは20℃の生理
食塩水中に少なくとも1.0mMの濃度で溶解されるべきで
ある。
良好な水溶性を示すべきであり、好ましくは20℃の生理
食塩水中に少なくとも1.0mMの濃度で溶解されるべきで
ある。
【００７９】緩和力 本発明のコントラスト剤は先に述べたようにＴ1または
Ｔ2もしくはこれらの両方を短縮しなければならない。
これを達成するための能力を”緩和力”と呼ぶ。
Ｔ2もしくはこれらの両方を短縮しなければならない。
これを達成するための能力を”緩和力”と呼ぶ。
【００８０】緩和力は常磁性イオンが、キレート化配位
子と結合したときに、水交換のための１つまたはそれ以
上の開かれた配位部位（open coordination site）をま
だ有する場合に最適となる。一般に、２つより多い開か
れた部位の存在は金属イオンの放出による毒性をin viv
oで許容できない程度に増すので、１つまたは２つのこ
のような部位の存在が好適である。しかしながら、ゼロ
の開かれた配位部位も、第２配位圏の水分子がさらに緩
和され且つ結合増強がさらに起こりうるので、好適でな
いにしても満足のゆくものであるかも知れない。
子と結合したときに、水交換のための１つまたはそれ以
上の開かれた配位部位（open coordination site）をま
だ有する場合に最適となる。一般に、２つより多い開か
れた部位の存在は金属イオンの放出による毒性をin viv
oで許容できない程度に増すので、１つまたは２つのこ
のような部位の存在が好適である。しかしながら、ゼロ
の開かれた配位部位も、第２配位圏の水分子がさらに緩
和され且つ結合増強がさらに起こりうるので、好適でな
いにしても満足のゆくものであるかも知れない。
【００８１】in vitroの緩和力はｓ-1mM-1の単位、すな
わち20MHzにおいて食塩水中で測定したときのコントラ
スト剤１mM当たりの１/Ｔ1または１/Ｔ2の変化で表わさ
れる。好ましくは本発明コントラスト剤は少なくとも0.
5ｓ-1mM-1より好ましくは少なくとも1.0ｓ-1mM-1のin v
itro緩和力を有する。
わち20MHzにおいて食塩水中で測定したときのコントラ
スト剤１mM当たりの１/Ｔ1または１/Ｔ2の変化で表わさ
れる。好ましくは本発明コントラスト剤は少なくとも0.
5ｓ-1mM-1より好ましくは少なくとも1.0ｓ-1mM-1のin v
itro緩和力を有する。
【００８２】また、緩和力は対象とする組織成分につい
てin vivoで測定することができる。in vivo緩和力はｓ
-1(mmol/g組織)-1の単位で表わされ、これはコントラス
ト剤の濃度（組織１グラム当たりのミリモル数）で割っ
たコントラスト剤によって生じた１/Ｔ1または１/Ｔ
2（食塩水を注射した対照のそれより多い）の変化を表
わす。組織の濃度は放射性標識化された常磁性イオンか
ら作られたコントラスト剤を使用して測定される。好ま
しくは、肝臓組織での本薬剤のin vivo緩和力は少なく
とも1.0ｓ-1(mmol/g)-1である。コントラスト剤は緩和
力を少なくとも２倍に高めるのに十分なほど強固に結合
すべきである。この高められた緩和力はコントラスト剤
の用量を低下させ、それ故にそれらを使用する際に安全
域を大きくするであろう。
てin vivoで測定することができる。in vivo緩和力はｓ
-1(mmol/g組織)-1の単位で表わされ、これはコントラス
ト剤の濃度（組織１グラム当たりのミリモル数）で割っ
たコントラスト剤によって生じた１/Ｔ1または１/Ｔ
2（食塩水を注射した対照のそれより多い）の変化を表
わす。組織の濃度は放射性標識化された常磁性イオンか
ら作られたコントラスト剤を使用して測定される。好ま
しくは、肝臓組織での本薬剤のin vivo緩和力は少なく
とも1.0ｓ-1(mmol/g)-1である。コントラスト剤は緩和
力を少なくとも２倍に高めるのに十分なほど強固に結合
すべきである。この高められた緩和力はコントラスト剤
の用量を低下させ、それ故にそれらを使用する際に安全
域を大きくするであろう。
【００８３】緩和力の増加を最大とするために、結合相
互作用の強固性を最大限に強化することが望ましい。好
適には、これは生物学的結合部位と多重に接触する少な
くとも１つのアリール基または脂肪族基をコントラスト
剤に与えて、自由回転を抑えることにより達成される。
さらに、正に荷電したアミノ酸残基との静電気的相互作
用を促進するために、遊離（非配位性）の荷電基（例え
ばスルホネート基やカルボキシレート基）をコントラス
ト剤に導入することができ、これは結合親和性と強固性
をともに増強するであろう。
互作用の強固性を最大限に強化することが望ましい。好
適には、これは生物学的結合部位と多重に接触する少な
くとも１つのアリール基または脂肪族基をコントラスト
剤に与えて、自由回転を抑えることにより達成される。
さらに、正に荷電したアミノ酸残基との静電気的相互作
用を促進するために、遊離（非配位性）の荷電基（例え
ばスルホネート基やカルボキシレート基）をコントラス
ト剤に導入することができ、これは結合親和性と強固性
をともに増強するであろう。
【００８４】金属錯体の緩和力を高める別の方法は、金
属イオンのまわりのドナー原子の立体配置を変えて最も
対称的な向きを達成することである。配位子の場（fiel
d）のこの対称はより長い電子スピン緩和時間、および
より高い緩和力ヘと導くことができる。Gd+3のためのDO
TA配位子（以下で述べる）は、金属イオンを異方性の形
で包囲する例えばDTPA-誘導配位子（以下で述べる）と
比較して、非常に高い対称性（ほとんど立方体）をもつ
例である。DOTAのような対称に拘束された大環式配位子
の別の利点はそれらの高い動的安定性である（以下参
照）。
属イオンのまわりのドナー原子の立体配置を変えて最も
対称的な向きを達成することである。配位子の場（fiel
d）のこの対称はより長い電子スピン緩和時間、および
より高い緩和力ヘと導くことができる。Gd+3のためのDO
TA配位子（以下で述べる）は、金属イオンを異方性の形
で包囲する例えばDTPA-誘導配位子（以下で述べる）と
比較して、非常に高い対称性（ほとんど立方体）をもつ
例である。DOTAのような対称に拘束された大環式配位子
の別の利点はそれらの高い動的安定性である（以下参
照）。
【００８５】毒性 コントラスト剤はコントラスト増強のために必要とされ
る投与量で許容し得る程に低い毒性レベルをもたねばな
らず、好ましくは少なくとも0.05mmol/KgのLD5 0を有す
る。コントラスト剤の毒性は完全な錯体固有の毒性、並
びに金属イオンのキレート化剤からの解離度の両方の関
数であり、毒性は一般に解離度と共に増大する。動的安
定性が低い錯体の場合には、解離とその付随する毒性と
を最小限に抑えるために高い熱力学的安定性（少なくと
も1015M-1、より好ましくは少なくとも1020M-1の生成定
数）が望まれる。動的安定性が比較的高い錯体の場合に
は、より低い生成定数（すなわち1010M-1またはそれ以
上）でも解離を最小限に抑えることができる。動的に安
定な錯体は一般に高度に緊縮的なキレート化剤〔例えば
ジベンゾ-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデセン-1,
4,7,10-テトラ酢酸(ジベンゾ-DOTA)〕により錯化された
常磁性金属イオン〔例えばガドリニウム(III)〕を含
む。
る投与量で許容し得る程に低い毒性レベルをもたねばな
らず、好ましくは少なくとも0.05mmol/KgのLD5 0を有す
る。コントラスト剤の毒性は完全な錯体固有の毒性、並
びに金属イオンのキレート化剤からの解離度の両方の関
数であり、毒性は一般に解離度と共に増大する。動的安
定性が低い錯体の場合には、解離とその付随する毒性と
を最小限に抑えるために高い熱力学的安定性（少なくと
も1015M-1、より好ましくは少なくとも1020M-1の生成定
数）が望まれる。動的安定性が比較的高い錯体の場合に
は、より低い生成定数（すなわち1010M-1またはそれ以
上）でも解離を最小限に抑えることができる。動的に安
定な錯体は一般に高度に緊縮的なキレート化剤〔例えば
ジベンゾ-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデセン-1,
4,7,10-テトラ酢酸(ジベンゾ-DOTA)〕により錯化された
常磁性金属イオン〔例えばガドリニウム(III)〕を含
む。
【００８６】毒性はまた錯体中の開かれた配位部位の数
の関数であり、開かれた配位部位が少なければ、一般に
キレート化剤が細胞毒の常磁性イオンを放出する傾向は
それだけ少なくなる。従って、好ましくは錯体は２つ、
１つまたはゼロの開かれた配位部位を含む。常磁性物質
が高い磁気モーメントを有し（すなわち高度に常磁性で
あり）それ故に低用量でＴ1またはＴ2に影響を及ぼすこ
とができるコントラスト剤においては、開かれた配位部
位が１つまたは２つでさえも存在し得る。１つの例はガ
ドリニウムであり、これは電子対を形成していない７個
の電子のために高度に常磁性である。
の関数であり、開かれた配位部位が少なければ、一般に
キレート化剤が細胞毒の常磁性イオンを放出する傾向は
それだけ少なくなる。従って、好ましくは錯体は２つ、
１つまたはゼロの開かれた配位部位を含む。常磁性物質
が高い磁気モーメントを有し（すなわち高度に常磁性で
あり）それ故に低用量でＴ1またはＴ2に影響を及ぼすこ
とができるコントラスト剤においては、開かれた配位部
位が１つまたは２つでさえも存在し得る。１つの例はガ
ドリニウムであり、これは電子対を形成していない７個
の電子のために高度に常磁性である。
【００８７】本発明コントラスト剤の常磁性部分は、少
なくとも１個より好ましくは５個またはそれ以上の不対
電子をもち且つ少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメ
ントを有する遷移金属またはランタン系列のいずれの常
磁性イオンであってもよい。適当なイオンにはガドリニ
ウム(III)、鉄(III)、マンガン(IIおよびIII)、クロム
(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、テルビウム(II
I)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)およびユウロピ
ウム(III)が含まれ、最も好ましいものはガドリニウム
(III)、鉄(III)およびマンガン(II)である。
なくとも１個より好ましくは５個またはそれ以上の不対
電子をもち且つ少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメ
ントを有する遷移金属またはランタン系列のいずれの常
磁性イオンであってもよい。適当なイオンにはガドリニ
ウム(III)、鉄(III)、マンガン(IIおよびIII)、クロム
(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、テルビウム(II
I)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)およびユウロピ
ウム(III)が含まれ、最も好ましいものはガドリニウム
(III)、鉄(III)およびマンガン(II)である。
【００８８】キレート化配位子 次の記載は本発明コントラスト剤をタンパク質に強く結
合させ且つ機能的肝細胞によって選択的に取込ませるキ
レート化配位子に関する。
合させ且つ機能的肝細胞によって選択的に取込ませるキ
レート化配位子に関する。
【００８９】有機キレート化配位子は生理学的に適合性
であるべきであり、好ましくはハロゲン原子および／ま
たはＣ1−Ｃ10アルキル基で置換されていてもよいアリ
ール環を少なくとも１つ含有する。キレート化配位子の
分子の大きさは常磁性物質の大きさと適合すべきであ
る。従って、結晶イオン半径が0.938Åのガドリニウム
(III)は結晶イオン半径が0.64Åの鉄(III)よりも大きい
キレート化配位子を必要とする。好ましくは、キレート
化配位子は単一の多座配位子である。この種の配位子は
加水分解に対してコントラスト剤の安定性を最大限に高
め、且つコントラスト剤から標的成分の結合部位への金
属イオンの移動を最小限に抑える。
であるべきであり、好ましくはハロゲン原子および／ま
たはＣ1−Ｃ10アルキル基で置換されていてもよいアリ
ール環を少なくとも１つ含有する。キレート化配位子の
分子の大きさは常磁性物質の大きさと適合すべきであ
る。従って、結晶イオン半径が0.938Åのガドリニウム
(III)は結晶イオン半径が0.64Åの鉄(III)よりも大きい
キレート化配位子を必要とする。好ましくは、キレート
化配位子は単一の多座配位子である。この種の配位子は
加水分解に対してコントラスト剤の安定性を最大限に高
め、且つコントラスト剤から標的成分の結合部位への金
属イオンの移動を最小限に抑える。
【００９０】キレート化配位子の１つの適当な種類はエ
チレンビス-(2-ヒドロキシフェニルグリシン)（"EHP
G"）およびその誘導体（5-Cl-EHPG、5-Br-EHPG、5-Me-E
HPG、5-t-Bu-EHPGおよび5-sec-Bu-EHPGを含む）であ
る。EHPGおよびその誘導体は次の構造式を有する。
チレンビス-(2-ヒドロキシフェニルグリシン)（"EHP
G"）およびその誘導体（5-Cl-EHPG、5-Br-EHPG、5-Me-E
HPG、5-t-Bu-EHPGおよび5-sec-Bu-EHPGを含む）であ
る。EHPGおよびその誘導体は次の構造式を有する。
【００９１】
【化１６】
【００９２】EHPGの５位に存在する置換が親油性を増す
のに最も効果的であるが、置換は２つのフェニル環のど
の位置にあってもよい。
のに最も効果的であるが、置換は２つのフェニル環のど
の位置にあってもよい。
【００９３】キレート化配位子の他の適当な種類はベン
ゾジエチレントリアミン-ペンタ酢酸（ベンゾ-DTPA）お
よびその誘導体（ジベンゾ-DTPA、フェニル-DTPA、ジフ
ェニル-DTPA、ベンジル-DTPAおよびジベンジル-DTPAを
含む）である。これらの化合物のうち２つは以下に示す
構造式を有する。
ゾジエチレントリアミン-ペンタ酢酸（ベンゾ-DTPA）お
よびその誘導体（ジベンゾ-DTPA、フェニル-DTPA、ジフ
ェニル-DTPA、ベンジル-DTPAおよびジベンジル-DTPAを
含む）である。これらの化合物のうち２つは以下に示す
構造式を有する。
【００９４】
【化１７】
【００９５】適当なキレート化配位子の他の種類はビス
-(2-ヒドロキシベンジル)-エチレン-ジアミンジ酢酸（H
BED）およびその誘導体である。HBEDの構造は次の通り
である。
-(2-ヒドロキシベンジル)-エチレン-ジアミンジ酢酸（H
BED）およびその誘導体である。HBEDの構造は次の通り
である。
【００９６】
【化１８】
【００９７】HBEDは都合のいいことに鉄に対して1040と
いう非常に高い生成定数をもっている。この配位子はス
トレム・ケミカル・カンパニー（Strem Chemical Compa
ny）から入手しうる。
いう非常に高い生成定数をもっている。この配位子はス
トレム・ケミカル・カンパニー（Strem Chemical Compa
ny）から入手しうる。
【００９８】キレート化配位子のその他の適当な種類は
少なくとも３個の、より好ましくは少なくとも６個の炭
素原子と、少なくとも２個の異種（Ｏおよび／または
Ｎ）原子を含む大環式化合物の種類である。大環式化合
物は異種環原子が一緒に結合した１つの環、または２つ
もしくは３つの環から成る。モノ大環式キレート化配位
子の１つの適当な種類は次の一般式で表わされる。
少なくとも３個の、より好ましくは少なくとも６個の炭
素原子と、少なくとも２個の異種（Ｏおよび／または
Ｎ）原子を含む大環式化合物の種類である。大環式化合
物は異種環原子が一緒に結合した１つの環、または２つ
もしくは３つの環から成る。モノ大環式キレート化配位
子の１つの適当な種類は次の一般式で表わされる。
【００９９】
【化１９】
【０１００】上記式中、Ａは
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】であり；Ｘは０または１であり；Ｒ5，
Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は各々独立してＨまたはメチルであ
り；そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は各々独立してエチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたは
Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は各々独立してＨまたはメチルであ
り；そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は各々独立してエチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたは
【０１０３】
【化２１】
【０１０４】である；但しＡが
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】であるとき、少なくとも１つのＲ基は
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】でなければならない。上記アリール基はハ
ロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていて
もよい。適当な大環式配位子の例にはベンゾ-DOTA（こ
こでDOTAは1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン-1,
4,7,10-テトラ酢酸である）、ジベンゾ-DOTA、ベンゾ-N
OTA（ここでNOTAは1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',
N"-トリ酢酸である）、ベンゾ-TETA（ここでTETAは1,4,
8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ
酢酸である）、ベンゾ-DOTMA（ここでDOTMAは1,4,7,10-
テトラアザシクロテトラデカン-1,4,7,10-テトラ(メチ
ルテトラ酢酸)である）、およびベンゾ-TETMA（ここでT
ETMAは1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,
11-(メチルテトラ酢酸)である）が含まれる。
ロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていて
もよい。適当な大環式配位子の例にはベンゾ-DOTA（こ
こでDOTAは1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン-1,
4,7,10-テトラ酢酸である）、ジベンゾ-DOTA、ベンゾ-N
OTA（ここでNOTAは1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',
N"-トリ酢酸である）、ベンゾ-TETA（ここでTETAは1,4,
8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ
酢酸である）、ベンゾ-DOTMA（ここでDOTMAは1,4,7,10-
テトラアザシクロテトラデカン-1,4,7,10-テトラ(メチ
ルテトラ酢酸)である）、およびベンゾ-TETMA（ここでT
ETMAは1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,
11-(メチルテトラ酢酸)である）が含まれる。
【０１０９】疎水性すなわち親油性は、エチレンジアミ
ン部分を含む配位子（例えばDOTA誘導体）の場合、エチ
レン炭素原子に上記の疎水置換基を直接結合させること
により得られる。例えばDOTAは次の構造式を有する。
ン部分を含む配位子（例えばDOTA誘導体）の場合、エチ
レン炭素原子に上記の疎水置換基を直接結合させること
により得られる。例えばDOTAは次の構造式を有する。
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】疎水置換基（例えば融合フェニル環または
Ｃ1-5アルキル基）はDOTAの炭素原子１−８の１つまた
はそれ以上に結合される。
Ｃ1-5アルキル基）はDOTAの炭素原子１−８の１つまた
はそれ以上に結合される。
【０１１２】キレート化配位子の別の適当な種類は疎水
置換基を含むDTPA誘導体である。この種の適当な誘導体
の構造は次の通りである。下記式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4
およびＲ5は各々独立してＣ6-10アリール基（例えばフ
ェニル基やベンジル基）またはＣ1-5脂肪族基（例えば
メチル基やエチル基）であり得る。
置換基を含むDTPA誘導体である。この種の適当な誘導体
の構造は次の通りである。下記式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4
およびＲ5は各々独立してＣ6-10アリール基（例えばフ
ェニル基やベンジル基）またはＣ1-5脂肪族基（例えば
メチル基やエチル基）であり得る。
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】キレート化配位子の他の適当な種類は以下
に示す1,3-プロピレンジアミンテトラ酢酸（PDTA）およ
びトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸（TTHA）の誘導
体である。下記式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およ
びＲ7基は各々独立してＣ6-1 0アリール基（例えばフェ
ニル基やベンジル基）またはＣ1-5脂肪族基（例えばメ
チル基やエチル基）であり得る。
に示す1,3-プロピレンジアミンテトラ酢酸（PDTA）およ
びトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸（TTHA）の誘導
体である。下記式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およ
びＲ7基は各々独立してＣ6-1 0アリール基（例えばフェ
ニル基やベンジル基）またはＣ1-5脂肪族基（例えばメ
チル基やエチル基）であり得る。
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】キレート化配位子の他の適当な種類は以下
に示す構造式を有する1,5,10-N,N',N"-トリス(2,3-ジヒ
ドロキシベンゾイル)-トリカテコレート（LICAM）およ
び1,3,5-N,N',N"-トリス(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)
アミノメチルベンゼン（MECAM）の誘導体である。Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は各々独立してCO2H、SO 3
H、Ｈ、ハロゲン原子（例えばCl）またはＣ1-5アルキル
基（例えばメチル基やエチル基）であり得る。
に示す構造式を有する1,5,10-N,N',N"-トリス(2,3-ジヒ
ドロキシベンゾイル)-トリカテコレート（LICAM）およ
び1,3,5-N,N',N"-トリス(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)
アミノメチルベンゼン（MECAM）の誘導体である。Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は各々独立してCO2H、SO 3
H、Ｈ、ハロゲン原子（例えばCl）またはＣ1-5アルキル
基（例えばメチル基やエチル基）であり得る。
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】合成 本発明のコントラスト剤は慣用合成方法を使って市販の
試薬類または簡単に合成された試薬類から合成すること
ができる。一般には、常磁性イオンの塩をキレート化配
位子の弱アルカリ性（pＨ7.4〜９）水溶液に加え、得ら
れた混合物を室温で３〜24時間撹拌する。その後生成し
たコントラスト剤はすぐに使用するか、あるいは使用す
るまで凍結乾燥した形で又は生理学的緩衝液中に保存す
る。
試薬類または簡単に合成された試薬類から合成すること
ができる。一般には、常磁性イオンの塩をキレート化配
位子の弱アルカリ性（pＨ7.4〜９）水溶液に加え、得ら
れた混合物を室温で３〜24時間撹拌する。その後生成し
たコントラスト剤はすぐに使用するか、あるいは使用す
るまで凍結乾燥した形で又は生理学的緩衝液中に保存す
る。
【０１２０】鉄(III)-(EHPG)-の合成は次のように行わ
れる。１M NaOHの添加によりpＨ８〜９に維持した蒸留
脱イオン水の中にEHPG（シグマ社製）を室温で加えて溶
解する。この溶液に固体FeCl3・6H2Oを加え、１M NaOHで
pＨを7.4に調整する。その後得られた暗赤色溶液を室温
で30分撹拌し、次に0.2mmミクロポアフィルター（ゲル
マン社製）を用いて濾過する。鉄(III)-(EHPG)-の濃度
はベックマン分光光度計および480nmでの吸光係数4300C
M-1M-1を用いて希釈アリコートの可視吸光により測定す
る。
れる。１M NaOHの添加によりpＨ８〜９に維持した蒸留
脱イオン水の中にEHPG（シグマ社製）を室温で加えて溶
解する。この溶液に固体FeCl3・6H2Oを加え、１M NaOHで
pＨを7.4に調整する。その後得られた暗赤色溶液を室温
で30分撹拌し、次に0.2mmミクロポアフィルター（ゲル
マン社製）を用いて濾過する。鉄(III)-(EHPG)-の濃度
はベックマン分光光度計および480nmでの吸光係数4300C
M-1M-1を用いて希釈アリコートの可視吸光により測定す
る。
【０１２１】EHPG誘導体の鉄キレートを作るために、第
１工程はテオドラキス（Theodorakis）らのジェー・フ
ァーム・サイ（J. Pharm. Sci.）69, 581（1980）に記
載されるマンニッヒ反応に従って適当なEHPG誘導体を製
造することである。この反応はエチレンジアミン、ジク
ロル酢酸および適当なパラ置換フェノールを使用する。
5-Br-EHPGの反応式は次の通りである。
１工程はテオドラキス（Theodorakis）らのジェー・フ
ァーム・サイ（J. Pharm. Sci.）69, 581（1980）に記
載されるマンニッヒ反応に従って適当なEHPG誘導体を製
造することである。この反応はエチレンジアミン、ジク
ロル酢酸および適当なパラ置換フェノールを使用する。
5-Br-EHPGの反応式は次の通りである。
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】鉄(III)-(5-Cl-EHPG)-、鉄(III)-(5-Bu-EH
PG)-、鉄(III)-(5-Me-EHPG)-および鉄(III)-HBEDは鉄-E
HPGと類似の方法で製造される。
PG)-、鉄(III)-(5-Me-EHPG)-および鉄(III)-HBEDは鉄-E
HPGと類似の方法で製造される。
【０１２４】鉄-EHPGの構造は次の通りである。
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】鉄-EHPG、鉄-(5-Br-EHPG)および鉄-HBEDの
オクタノール／水の分配係数およびＨＳＡ結合百分率を
以下に示す。
オクタノール／水の分配係数およびＨＳＡ結合百分率を
以下に示す。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】大環式DOTAキレート化配位子はデスリュー
（Desreux）らのイノーグ・ケム（Inorg. Chem.）19, 1
319（1984）に記載されるように、一般には次の反応式
に従って合成される。
（Desreux）らのイノーグ・ケム（Inorg. Chem.）19, 1
319（1984）に記載されるように、一般には次の反応式
に従って合成される。
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】DOTAそれ自体は肝細胞取込みのための十分
な親油基をもっていない。必要な親油性（融合フェニル
環によって付与される）を備えた２種類の誘導体、すな
わちベンゾ-DOTAおよびジベンゾ-DOTAが次の一般反応式
に従って合成される。（別法として、例えばメアレス
（Meares）らのアナル・バイオケム（Anal. Biochem.）
100, 152-159（1979）に従って製造した置換エチレンジ
アミンを用いることにより、DOTAに疎水置換基を導入す
ることができる。） DTPA誘導体（例えばベンゾ-DTPA
およびジベンゾ-DTPA）はベンゾ-EDTAの製造方法と類似
した方法によって製造される〔マッカンドリッシュ（Mc
Candllish）らのイノーグ・ケム（Inorg.Chem.）17, 13
83（1978）を参照）。
な親油基をもっていない。必要な親油性（融合フェニル
環によって付与される）を備えた２種類の誘導体、すな
わちベンゾ-DOTAおよびジベンゾ-DOTAが次の一般反応式
に従って合成される。（別法として、例えばメアレス
（Meares）らのアナル・バイオケム（Anal. Biochem.）
100, 152-159（1979）に従って製造した置換エチレンジ
アミンを用いることにより、DOTAに疎水置換基を導入す
ることができる。） DTPA誘導体（例えばベンゾ-DTPA
およびジベンゾ-DTPA）はベンゾ-EDTAの製造方法と類似
した方法によって製造される〔マッカンドリッシュ（Mc
Candllish）らのイノーグ・ケム（Inorg.Chem.）17, 13
83（1978）を参照）。
【０１３１】DOTA誘導体を用いて製造される常磁性イオ
ンキレート化配位子錯体は一般に初めに述べたようにし
て合成されるが、金属イオン／大環式配位子錯体の生成
のために比較的長い時間（24時間）と比較的高い温度が
必要である。反応式を以下に示す。
ンキレート化配位子錯体は一般に初めに述べたようにし
て合成されるが、金属イオン／大環式配位子錯体の生成
のために比較的長い時間（24時間）と比較的高い温度が
必要である。反応式を以下に示す。
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】用途 本発明コントラスト剤は生理学的緩衝液中で経口的にま
たは静脈内に投与される。投与量はコントラスト剤の組
成ばかりでなくＮＭＲイメージング装置の感度にも依存
する。例えば、高度に常磁性の物質（例えばガドリニウ
ム(III)）を含むコントラスト剤は、比較的低い磁気モ
ーメントをもつ常磁性物質（例えば鉄(III)）を含むコ
ントラスト剤よりも一般に低い投与量を必要とする。一
般に、投与量は約0.001〜１mmol/Kg、より好ましくは約
0.005〜0.05mmol/Kgの範囲であるだろう。
たは静脈内に投与される。投与量はコントラスト剤の組
成ばかりでなくＮＭＲイメージング装置の感度にも依存
する。例えば、高度に常磁性の物質（例えばガドリニウ
ム(III)）を含むコントラスト剤は、比較的低い磁気モ
ーメントをもつ常磁性物質（例えば鉄(III)）を含むコ
ントラスト剤よりも一般に低い投与量を必要とする。一
般に、投与量は約0.001〜１mmol/Kg、より好ましくは約
0.005〜0.05mmol/Kgの範囲であるだろう。
【０１３４】コントラスト剤の投与後、通常のＮＭＲイ
メージングを行う。パルス系列（インバーション回復、
ＩＲ；スピンエコー、ＳＥ）の選択およびイメージング
パラメーター（エコー時間、ＴＥ；インバーション時
間、ＴＩ；反復時間、ＴＲ）の値は検索される診断情報
により支配されるであろう。一般に、Ｔ1を測定したい
場合にはＴＥを30ミリ秒以下（または最小値）にしてＴ
1-荷重を最大にすべきである。反対に、Ｔ2を測定した
い場合にはＴＥを30ミリ秒以上にして競合するＴ1効果
を最小限に抑えるべきである。ＴＩおよびＴＲはＴ1-お
よびＴ2-荷重画像に対して大体同じでよく、ＴＩおよび
ＴＲはそれぞれ一般に約200〜600ミリ秒および100〜100
0ミリ秒の範囲であるだろう。
メージングを行う。パルス系列（インバーション回復、
ＩＲ；スピンエコー、ＳＥ）の選択およびイメージング
パラメーター（エコー時間、ＴＥ；インバーション時
間、ＴＩ；反復時間、ＴＲ）の値は検索される診断情報
により支配されるであろう。一般に、Ｔ1を測定したい
場合にはＴＥを30ミリ秒以下（または最小値）にしてＴ
1-荷重を最大にすべきである。反対に、Ｔ2を測定した
い場合にはＴＥを30ミリ秒以上にして競合するＴ1効果
を最小限に抑えるべきである。ＴＩおよびＴＲはＴ1-お
よびＴ2-荷重画像に対して大体同じでよく、ＴＩおよび
ＴＲはそれぞれ一般に約200〜600ミリ秒および100〜100
0ミリ秒の範囲であるだろう。
【０１３５】鉄(III)-(EHPG)-を使用するＮＭＲイメー
ジング 鉄(III)-(EHPG)-は上記のようにして製造
し、ラット肝臓のin vivoイメージングのために次のよ
うに使用した。
ジング 鉄(III)-(EHPG)-は上記のようにして製造
し、ラット肝臓のin vivoイメージングのために次のよ
うに使用した。
【０１３６】絶食させたSprague-Dawley系の雄ラット
（平均体重約400g）を腹腔内ペントバルビタール（50mg
/Kg）で麻酔し、較正したキャリアー上にのせ、そして
常磁性物質をドープした水または既知Ｔ1およびＴ2の寒
天ゲルを含む較正管（calibration tube）といっしょに
ＮＭＲイメージングにかけて初期べースライン画像を作
成した。ＮＭＲイメージングは水平孔（８cm）超電導マ
グネットシステム（テクニケア・コーポレーション）を
用いて1.4テスラ（1Ｈの共鳴周波数61.4MHz）の磁場強
度で実施した。画像は選択照射によって決められる切断
選択部を用いる二次元フーリエ変換法によって得られ
た。全ての画像は128相をコード化した勾配段階を用い
て得られた。Ｔ1コントラストを最大とするために、Ｉ
Ｒパルス系列を使用した（ＴＥ 15msec、ＴＩ 400mse
c、ＴＲ 1000msec）。
（平均体重約400g）を腹腔内ペントバルビタール（50mg
/Kg）で麻酔し、較正したキャリアー上にのせ、そして
常磁性物質をドープした水または既知Ｔ1およびＴ2の寒
天ゲルを含む較正管（calibration tube）といっしょに
ＮＭＲイメージングにかけて初期べースライン画像を作
成した。ＮＭＲイメージングは水平孔（８cm）超電導マ
グネットシステム（テクニケア・コーポレーション）を
用いて1.4テスラ（1Ｈの共鳴周波数61.4MHz）の磁場強
度で実施した。画像は選択照射によって決められる切断
選択部を用いる二次元フーリエ変換法によって得られ
た。全ての画像は128相をコード化した勾配段階を用い
て得られた。Ｔ1コントラストを最大とするために、Ｉ
Ｒパルス系列を使用した（ＴＥ 15msec、ＴＩ 400mse
c、ＴＲ 1000msec）。
【０１３７】ベースライン画像が得られた後、ラットを
マグネットから取り出し、尾の静脈に鉄(III)-(EHPG)-
を0.2mmol/Kg注射した。比較のために、数匹のラットは
代わりに鉄(III)-(DTPA)-2を0.2mmol/Kg注射した。その
後ラットは初期べースラインイメージングのときと同じ
場所に、較正管と共に再度マグネットの中に入れた。イ
メージングをすぐに始め、1.5〜３時間続けた。バック
グラウンドを除いた肝臓および筋肉の対象領域のシグナ
ル強度の値がそれぞれの画像に対して得られ、その後こ
れらの値を較正管のシグナル強度のあらゆる変化に対し
て正規化した。
マグネットから取り出し、尾の静脈に鉄(III)-(EHPG)-
を0.2mmol/Kg注射した。比較のために、数匹のラットは
代わりに鉄(III)-(DTPA)-2を0.2mmol/Kg注射した。その
後ラットは初期べースラインイメージングのときと同じ
場所に、較正管と共に再度マグネットの中に入れた。イ
メージングをすぐに始め、1.5〜３時間続けた。バック
グラウンドを除いた肝臓および筋肉の対象領域のシグナ
ル強度の値がそれぞれの画像に対して得られ、その後こ
れらの値を較正管のシグナル強度のあらゆる変化に対し
て正規化した。
【０１３８】鉄(III)-(EHPG)-を受け取ったラットのIR1
000/400/15画像は、短いＴ1と一致して肝臓のシグナル
強度の著しい増加と持続化とを示した。対照的に、鉄(I
II)-(DTPA)-2を受け取ったラットの画像は、肝臓のシグ
ナル強度のほんのわずかな一時的な増加を示したにすぎ
なかった、このことは恐らく鉄(III)-(DTPA)-2が、鉄(I
II)-(EHPG)-と違って、機能的な肝細胞内ではなく細胞
外の肝臓空間全体に分布して、速やかに尿中に排泄され
るためであろう。
000/400/15画像は、短いＴ1と一致して肝臓のシグナル
強度の著しい増加と持続化とを示した。対照的に、鉄(I
II)-(DTPA)-2を受け取ったラットの画像は、肝臓のシグ
ナル強度のほんのわずかな一時的な増加を示したにすぎ
なかった、このことは恐らく鉄(III)-(DTPA)-2が、鉄(I
II)-(EHPG)-と違って、機能的な肝細胞内ではなく細胞
外の肝臓空間全体に分布して、速やかに尿中に排泄され
るためであろう。
【０１３９】注射後のいろいろな時期に摘出したラット
の肝臓、血液、脾臓および大腿筋のＴ1およびＴ2値を測
定するex vivo生体分布試験もまた、鉄(III)-(EHPG)-が
主として機能的な肝細胞によって取り込まれ、その結果
これらの細胞における水プロトンの緩和時間を短縮する
ということを示した。
の肝臓、血液、脾臓および大腿筋のＴ1およびＴ2値を測
定するex vivo生体分布試験もまた、鉄(III)-(EHPG)-が
主として機能的な肝細胞によって取り込まれ、その結果
これらの細胞における水プロトンの緩和時間を短縮する
ということを示した。
【０１４０】鉄-EHPG 2.0mmol/Kgの静脈内用量を与えら
れたラットは、２週間の観察期間中明らかな副作用を全
く受けなかった。
れたラットは、２週間の観察期間中明らかな副作用を全
く受けなかった。
【０１４１】鉄-EHPGの作用機構は次の通りであると考
えられる。緩和時間の増強は通常、常磁性物質の対を形
成していない電子がその常磁性物質に直接結合した水分
子と相互作用するときに起こり、増強の程度は常磁性中
心から水分子までの距離と逆の関係にある。しかしなが
ら、鉄(III)-(EHPG)-では直接結合された水分子が存在
しない。それ故に、緩和時間の増強は恐らく常磁性物質
と間接的に結合された第２配位圏の水分子との相互作用
の結果として生ずるのであろう。これらの外部圏の水分
子は十分多量に存在するので、水分子と常磁性物質の間
の距離が大きいにもかかわらず、かなりの緩和時間の増
強が起こると考えられる。
えられる。緩和時間の増強は通常、常磁性物質の対を形
成していない電子がその常磁性物質に直接結合した水分
子と相互作用するときに起こり、増強の程度は常磁性中
心から水分子までの距離と逆の関係にある。しかしなが
ら、鉄(III)-(EHPG)-では直接結合された水分子が存在
しない。それ故に、緩和時間の増強は恐らく常磁性物質
と間接的に結合された第２配位圏の水分子との相互作用
の結果として生ずるのであろう。これらの外部圏の水分
子は十分多量に存在するので、水分子と常磁性物質の間
の距離が大きいにもかかわらず、かなりの緩和時間の増
強が起こると考えられる。
【０１４２】その他の実施態様は添付の請求の範囲に包
含される。
含される。
【０１４３】
【発明の効果】タンパク質と強く結合する本発明のコン
トラスト剤はまたヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細
胞によって特異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大
部分を構成するので本コントラスト剤は肝臓の優れたＮ
ＭＲイメージングを与える。こうして本コントラスト剤
は悪性肝癌または肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に
機能する肝細胞と異なる割合で本薬剤を取込み、または
異なる時間にわたって本薬剤を保持する）の画像化を可
能にする。本発明はさらにコントラスト剤の取込みまた
は保持率によって証明されるように、肝機能を監視する
ためのＮＭＲイメージングの使用を可能にする。
トラスト剤はまたヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細
胞によって特異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大
部分を構成するので本コントラスト剤は肝臓の優れたＮ
ＭＲイメージングを与える。こうして本コントラスト剤
は悪性肝癌または肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に
機能する肝細胞と異なる割合で本薬剤を取込み、または
異なる時間にわたって本薬剤を保持する）の画像化を可
能にする。本発明はさらにコントラスト剤の取込みまた
は保持率によって証明されるように、肝機能を監視する
ためのＮＭＲイメージングの使用を可能にする。
フロントページの続き (72)発明者 ランドール・ビー ローファー アメリカ合衆国マサチューセッツ州02116, ボストン，コモンウェルス・アベニュー 177 (72)発明者 トーマス・ジェイ ブラディー アメリカ合衆国マサチューセッツ州01890, ウィンチェスター，テン・ヨーク・ロード （番地なし) Ｆターム(参考） 4C085 HH07 KA07 KB02 KB07 KB08 KB12 KB45 LL05 4C096 AA11 AB04 FC14
Claims (8)
- 【請求項１】１：１の錯体で多座有機キレート化配位子
で錯化された常磁性金属イオンを含有する肝臓胆管NMR
コントラスト剤であって、（1）少なくとも1010M-1の生
成定数；および（3）少なくとも１個の非複素環式アリ
ール環により特徴づけられる、NMRコントラスト剤。 - 【請求項２】前記キレート化配位子が、少なくとも２個
のアミン窒素原子および少なくとも２個の酸素原子によ
り特徴付けられる、請求項１に記載のコントラスト剤。 - 【請求項３】前記錯体が、置換されていないか、あるい
はハロゲンおよび／またはC1〜C10アルキル基で置換さ
れた、少なくとも１個の非複素環式アリール環により特
徴付けられる、請求項１または２に記載のコントラスト
剤。 - 【請求項４】前記錯体が、少なくとも１０20Ｍ-1の生成
定数により特徴付けられる、請求項１から３のいずれか
に記載のコントラスト剤。 - 【請求項５】前記錯体が、少なくとも１０25Ｍ-1の生成
定数により特徴付けられる、請求項１から４のいずれか
に記載のコントラスト剤。 - 【請求項６】前記常磁性イオンが、ガドリニウム（II
I)、鉄（III)、マンガン（III)、マンガン（II）、クロ
ム（III)、銅（II)、ジスプロシウム（III)、テルビウ
ム（III)、ホルミウム（III)、エルビウム（III)、また
はユーロピウム（III)から選択されることにより特徴づ
けられる、請求項１から５のいずれかに記載のコントラ
スト剤。 - 【請求項７】前記常磁性イオンが、ガドリニウム（II
I)、鉄（III)またはマンガン（II)であることによりさ
らに特徴付けられる、請求項６に記載のコントラスト
剤。 - 【請求項８】前記配位子が、以下の構造Ｉ〜ＩＶ： 【化１】 のいずれかを有し、ここで、Ｒ13〜Ｒ14は、Ｃ6-10非複
素環式アリール基であり、ならびにＲ9〜Ｒ12およびＲ
15〜Ｒ20は、独立して、Ｃ6-10非複素環式アリール基で
あり得るか、またはＣ 1-5脂肪族基であり得、ここで、
Ｒ9〜Ｒ12少なくとも１つおよびＲ15〜Ｒ20の少なくと
も１つは、Ｃ6−10非複素環式アリール基であることに
より特徴づけられる、請求項１から７のいずれかに記載
のコントラスト剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US731841 | 1985-05-08 | ||
| US06/731,841 US4899755A (en) | 1985-05-08 | 1985-05-08 | Hepatobiliary NMR contrast agents |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61503050A Division JPH0819005B2 (ja) | 1985-05-08 | 1986-05-08 | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002220348A true JP2002220348A (ja) | 2002-08-09 |
Family
ID=24941167
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61503050A Expired - Lifetime JPH0819005B2 (ja) | 1985-05-08 | 1986-05-08 | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 |
| JP9228501A Pending JPH10152447A (ja) | 1985-05-08 | 1997-08-25 | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 |
| JP2001365307A Pending JP2002220348A (ja) | 1985-05-08 | 2001-11-29 | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61503050A Expired - Lifetime JPH0819005B2 (ja) | 1985-05-08 | 1986-05-08 | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 |
| JP9228501A Pending JPH10152447A (ja) | 1985-05-08 | 1997-08-25 | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4899755A (ja) |
| EP (2) | EP0222886B2 (ja) |
| JP (3) | JPH0819005B2 (ja) |
| AT (1) | ATE143241T1 (ja) |
| CA (1) | CA1264663A (ja) |
| DE (2) | DE3650572T3 (ja) |
| HK (1) | HK1000311A1 (ja) |
| LV (1) | LV11981B (ja) |
| NL (1) | NL300177I2 (ja) |
| SG (1) | SG43886A1 (ja) |
| WO (1) | WO1986006605A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511473A (ja) * | 2002-09-23 | 2006-04-06 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | 蛍光染料及びｍｒｉ造影剤を含む二元機能造影剤 |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5186922A (en) * | 1985-03-15 | 1993-02-16 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials |
| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
| GB8603537D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Parker D | Conjugate compound |
| US5352432A (en) * | 1986-07-03 | 1994-10-04 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents |
| US5342607A (en) * | 1986-07-03 | 1994-08-30 | Advanced Magnetics, Inc. | Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5284646A (en) * | 1986-07-03 | 1994-02-08 | Advanced Magnetics Inc. | Hepatocyte specific receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5679323A (en) * | 1986-07-03 | 1997-10-21 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| DE68926708T2 (de) | 1988-08-04 | 1996-10-31 | Advanced Magnetics Inc | Von einem rezeptor induziertes kontrastmittel für den endocytose-typ mri |
| US5567687A (en) * | 1989-03-06 | 1996-10-22 | University Of Texas | Texaphyrins and uses thereof |
| US5162509A (en) * | 1989-03-06 | 1992-11-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Process for preparing expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
| US5252720A (en) * | 1989-03-06 | 1993-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Metal complexes of water soluble texaphyrins |
| US5559207A (en) * | 1989-03-06 | 1996-09-24 | Board Of Regents, University Of Texas | Texaphyrin metal complex mediated ester hydrolysis |
| US4935498A (en) * | 1989-03-06 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
| US5457183A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
| US5599923A (en) * | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
| ATE128035T1 (de) * | 1989-05-26 | 1995-10-15 | Akzo Nobel Nv | Chelatierungsmittel zur bindung von metallionen zu proteinen. |
| US5808003A (en) * | 1989-05-26 | 1998-09-15 | Perimmune Holdings, Inc. | Polyaminocarboxylate chelators |
| US5292868A (en) * | 1989-05-26 | 1994-03-08 | Akzo N.V. | Chelating agents for attaching metal ions to proteins |
| US6039931A (en) * | 1989-06-30 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| US5695739A (en) * | 1989-06-30 | 1997-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| CA2065290C (en) * | 1989-08-28 | 2000-12-12 | Randall B. Lauffer | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging |
| US5594136A (en) * | 1989-12-21 | 1997-01-14 | Pharmacyclics, Inc. | Texaphyrin solid supports and devices |
| GB9001245D0 (en) * | 1990-01-19 | 1990-03-21 | Salutar Inc | Compounds |
| WO1991010669A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-25 | Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson | Chelating compounds |
| US5124471A (en) * | 1990-03-26 | 1992-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Bifunctional dtpa-type ligand |
| GB9007408D0 (en) * | 1990-04-02 | 1990-05-30 | Nycomed As | Compositions |
| JPH04154729A (ja) * | 1990-10-16 | 1992-05-27 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 磁気共鳴造影剤 |
| US5169944A (en) * | 1991-04-12 | 1992-12-08 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Methods and compositions for the enteral administration of hepatobiliary MRI contrast agents |
| US6875864B2 (en) | 1991-08-01 | 2005-04-05 | Bracco International B.V. | Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| GB9120508D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Nycomed As | Diagnostic agents |
| US5565552A (en) * | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
| US5888997A (en) * | 1994-04-14 | 1999-03-30 | Pharmacyclics, Inc. | Radiation sensitization using texaphyrins |
| US5763172A (en) * | 1992-01-21 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of phosphate ester hydrolysis |
| US5607924A (en) * | 1992-01-21 | 1997-03-04 | Pharmacyclics, Inc. | DNA photocleavage using texaphyrins |
| US5595726A (en) * | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
| US5462725A (en) * | 1993-05-06 | 1995-10-31 | The Dow Chemical Company | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5798491A (en) * | 1993-06-09 | 1998-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Multi-mechanistic chemical cleavage using certain metal complexes |
| GB9314499D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Nycomed Imaging As | Method |
| US5358704A (en) * | 1993-09-30 | 1994-10-25 | Bristol-Myers Squibb | Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents |
| EP0702677A1 (en) * | 1994-04-08 | 1996-03-27 | BRACCO International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
| US5476644A (en) * | 1994-04-13 | 1995-12-19 | Sterling Winthrop Inc. | Cyclic triamine chelating agents |
| US5969111A (en) * | 1994-04-14 | 1999-10-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Texaphyrins substituted with imidazole are provided |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| US5633354A (en) * | 1994-09-21 | 1997-05-27 | Pharmacyclics, Inc. | Phosphoramidite derivatives of texaphyrins |
| US5837866A (en) * | 1994-09-21 | 1998-11-17 | Board Of Regents, The University Of Texas | Phosphoramidite derivatives of macrocycles |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| TW319763B (ja) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| US5591422A (en) * | 1995-06-02 | 1997-01-07 | Pharmacyclics, Inc. | Texaphyrin complexes having improved functionalization |
| US5714328A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | RNA photocleavage using texaphyrins |
| DK0907379T3 (da) * | 1996-04-01 | 2004-08-16 | Epix Medical Inc | Bioaktiveret diagnostisk billeddannelseskontrastmiddel |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| US6495118B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| EP1031354A3 (en) | 1999-01-19 | 2003-02-05 | Rohm And Haas Company | Polymeric MRI Contrast agents |
| US7311893B2 (en) * | 2000-07-25 | 2007-12-25 | Neurochem (International) Limited | Amyloid targeting imaging agents and uses thereof |
| AU2003278807A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-08-13 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7211240B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| ES2506142T3 (es) | 2002-03-01 | 2014-10-13 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) * | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| HUE039154T2 (hu) | 2003-03-03 | 2018-12-28 | Dyax Corp | HGF receptort (cMet) specifikusan kötõ peptidek és alkalmazásaik |
| WO2005001415A2 (en) * | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents |
| CA2783275A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation |
| MX2007009354A (es) * | 2005-02-03 | 2008-01-14 | Epix Pharm Inc | Metodos de perfusion en estado estable. |
| JP2009274962A (ja) * | 2008-05-12 | 2009-11-26 | Yoshihiro Ishikawa | 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 |
| US20120045393A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-02-23 | Linder Karen E | Lhrh-ii peptide analogs |
| WO2010121133A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
| CN102356087A (zh) | 2009-03-19 | 2012-02-15 | 惠氏有限责任公司 | [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法 |
| US20110077396A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-03-31 | General Electric Company | Intermediates for hydroxylated contrast enhancement agents |
| US8378134B2 (en) * | 2009-09-30 | 2013-02-19 | General Electric Company | Hydroxylated contrast enhancement agents |
| US20110077417A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-03-31 | General Electric Company | Intermediates for Hydroxylated Contrast Enhancement Agents |
| US8722020B2 (en) * | 2010-03-31 | 2014-05-13 | General Electric Company | Hydroxylated contrast enhancement agents |
| US10471163B2 (en) | 2013-09-13 | 2019-11-12 | The General Hospital Corporation | Activatable fibrin-binding probes |
| JP5806356B2 (ja) * | 2014-03-10 | 2015-11-10 | 株式会社Ihi | 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 |
| WO2015171543A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | California Institute Of Technology | Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| US10471162B2 (en) | 2014-06-20 | 2019-11-12 | The General Hospital Corporation | Collagen targeted imaging probes |
| EP3270951B1 (en) | 2015-03-16 | 2020-09-09 | California Institute of Technology | Botulinum neurotoxin-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| CN108290927B (zh) | 2015-07-15 | 2022-06-24 | 加州理工学院 | Il-17f-特异性捕获剂、组合物以及使用和制造的方法 |
| US10835623B2 (en) | 2015-08-13 | 2020-11-17 | The General Hospital Corporation | Manganese-based chelate conjugates for molecular MR imaging |
| EP3440101B1 (en) | 2016-04-04 | 2021-10-06 | Indi Molecular, Inc. | Cd8-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| WO2018064597A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Indi Molecular, Inc. | Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) and methods of making and using same |
| US11358982B2 (en) | 2016-11-01 | 2022-06-14 | Ohio State Innovation Foundation | Methods for the iodination of biomolecules |
| US11719705B2 (en) | 2017-06-15 | 2023-08-08 | Indi Molecular, Inc. | IL-17F and IL-17A-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| US11919972B2 (en) | 2018-11-02 | 2024-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Peptide libraries with non-canonical amino acids |
| US11638764B2 (en) | 2018-11-08 | 2023-05-02 | Indi Molecular, Inc. | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making |
| WO2020186091A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | Indi Molecular, Inc. | Cross-linked epitopes and methods of use thereof |
| WO2020236969A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Indi Molecular, Inc. | Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) |
| US11414460B2 (en) | 2019-07-19 | 2022-08-16 | Institute For Systems Biology | KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using |
| BR112022022045A2 (pt) | 2020-04-30 | 2023-01-10 | Sairopa B V | Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga ao cd103 humano, um ou mais ácidos nucleicos, sistema de expressão, célula hospedeira, composição, métodos de produção de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, para detectar a presença de cd103 em uma amostra biológica, para tratar ou prevenir uma condição mediada por sinalização de cd103 em um indivíduo em necessidade, para inibir a sinalização de cd103 em uma célula, para inibir a ligação de cd103 à e-caderina presente em uma célula, para retirar as células que expressam cd103 em um indivíduo, para tratar ou prevenir uma doença e agente de imageamento |
| WO2022098743A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1) |
| WO2022098745A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4088747A (en) * | 1975-02-19 | 1978-05-09 | Australian Atomic Energy Commission | Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals |
| US4150047A (en) * | 1978-03-06 | 1979-04-17 | Air Products And Chemicals, Inc. | Process for preparing halogenated metal chelates |
| US4352751A (en) * | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
| US4308249A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-29 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids |
| US4361544A (en) * | 1980-03-03 | 1982-11-30 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers |
| US4401647A (en) * | 1980-03-03 | 1983-08-30 | The Regents Of The University Of Ca | Radiolabeled neoglycopeptides |
| US4331647A (en) * | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
| US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
| US4687658A (en) * | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
-
1985
- 1985-05-08 US US06/731,841 patent/US4899755A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-08 EP EP86903806A patent/EP0222886B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-08 AT AT86903806T patent/ATE143241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-08 SG SG1996004009A patent/SG43886A1/en unknown
- 1986-05-08 DE DE3650572T patent/DE3650572T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-08 CA CA000508749A patent/CA1264663A/en not_active Expired
- 1986-05-08 WO PCT/US1986/001035 patent/WO1986006605A1/en active IP Right Grant
- 1986-05-08 DE DE200512000008 patent/DE122005000008I2/de active Active
- 1986-05-08 EP EP95120005A patent/EP0722739A1/en not_active Withdrawn
- 1986-05-08 JP JP61503050A patent/JPH0819005B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-25 JP JP9228501A patent/JPH10152447A/ja active Pending
- 1997-09-24 LV LVP-97-180A patent/LV11981B/en unknown
- 1997-10-04 HK HK97101880A patent/HK1000311A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-29 JP JP2001365307A patent/JP2002220348A/ja active Pending
-
2005
- 2005-02-22 NL NL300177C patent/NL300177I2/nl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511473A (ja) * | 2002-09-23 | 2006-04-06 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | 蛍光染料及びｍｒｉ造影剤を含む二元機能造影剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10152447A (ja) | 1998-06-09 |
| JPH0819005B2 (ja) | 1996-02-28 |
| DE122005000008I2 (de) | 2006-02-02 |
| DE3650572D1 (de) | 1996-10-31 |
| EP0222886B1 (en) | 1996-09-25 |
| US4899755A (en) | 1990-02-13 |
| LV11981A (lv) | 1998-03-20 |
| NL300177I2 (nl) | 2005-08-01 |
| SG43886A1 (en) | 1997-11-14 |
| CA1264663A (en) | 1990-01-23 |
| ATE143241T1 (de) | 1996-10-15 |
| JPS62503034A (ja) | 1987-12-03 |
| EP0722739A1 (en) | 1996-07-24 |
| DE3650572T3 (de) | 2006-06-29 |
| WO1986006605A1 (en) | 1986-11-20 |
| NL300177I1 (nl) | 2005-05-02 |
| EP0222886A1 (en) | 1987-05-27 |
| HK1000311A1 (en) | 1998-02-27 |
| DE3650572T2 (de) | 1997-04-17 |
| DE122005000008I1 (de) | 2005-05-25 |
| EP0222886A4 (en) | 1988-07-04 |
| EP0222886B2 (en) | 2002-05-02 |
| LV11981B (en) | 1998-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002220348A (ja) | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 | |
| US4880008A (en) | Vivo enhancement of NMR relaxivity | |
| EP0489869B1 (en) | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging | |
| US5417959A (en) | Functionalized aza-crytand ligands for diagnostic imaging applications | |
| US5077037A (en) | Novel compositions for magnetic resonance imaging | |
| US5628982A (en) | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging | |
| US5250285A (en) | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging | |
| JPH10513445A (ja) | 延長された血液保持を有する診断画像造影剤 | |
| JPH08504399A (ja) | ３−，８−置換ジューテロポルフィリン誘導体、これを含用する薬剤及びその製法 | |
| Hindré et al. | Tetra‐p‐aminophenylporphyrin conjugated with Gd‐DTPA: Tumor‐specific contrast agent for MR imaging | |
| EP1355913A1 (en) | Paramagnetic metal-phthalocyanine complex compounds and contrast agent using the same | |
| US7608249B2 (en) | Enhanced substrate imaging by reversible binding to a paramagnetic complex | |
| US6146615A (en) | Contrast agents for image enhancement in magnetic resonance imaging | |
| US6251367B1 (en) | Paramagnetic 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| CN114981282A (zh) | 作为mri造影剂的铁络合物及其盐 | |
| TW553941B (en) | Paramagnetic 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| Lacerda et al. | MRI relaxation agents based on transition metals | |
| CA2271735C (en) | Magnetic resonance blood pool agents | |
| US6294152B1 (en) | Iron(III) complexes as contrast agents for image enhancement in magnetic resonance imaging | |
| KR100448100B1 (ko) | 상자성 금속-프탈로시아닌 착화합물 및 이를 이용한영상화용 조영제 | |
| Marchetti et al. | 4 Responsive MRI Contrast Agents | |
| JP2024520899A (ja) | アルデヒドのｉｎ ｖｉｖｏ検出のための分子プローブ | |
| WO1995032004A1 (en) | Functionalized bicyclo[2.2.1] heptane and [2.2.2] octane system as preorganized ligands for imaging applications | |
| CA2139738A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents |