CN114981282A - 作为mri造影剂的铁络合物及其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及一种配制用于口服和/或胃肠外施用，优选静脉内施用的药物组合物，所述药物组合物优选地配制成包含所述络合物或盐的水溶液。本发明进一步涉及用作用于磁共振成像(MRI)的造影剂的所述络合物或其盐或所述药物组合物，以及用于原位制备所述络合物或盐和所述药物组合物的方法和试剂盒。
Description
技术领域
本发明属于用于磁共振成像(MRI)的造影剂领域，并且涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐以及包含所述络合物或盐的药物组合物。本发明进一步涉及用于原位制备所述络合物或盐和所述药物组合物的方法和试剂盒。
背景技术
近几十年来，磁共振成像(MRI)在诊断技术中已经起到最重要的作用，因为它能够获得以极高空间和时间分辨率为特征的图像。MRI图像是单位体积(体素)的信号强度1H-NMR(SI)的拓扑表示，对SI的主要贡献是由于水(其代表生物组织的主要组分)的质子。通过严格的仪器程序(诸如例如，激发序列和信号采集)和通过使用造影剂(CA)，可以改变MRI图像中的对比度。用于MRI的典型造影剂是例如顺磁性物质，其一旦被施用就使得减少水质子在其分布的解剖区域中的弛豫时间T1和T2成为可能。实际上，表征磁共振造影剂的最重要特征之一精确地是弛豫率，其将在T1或T2中诱导的变化量化为造影剂浓度的函数。早在二十世纪80年代，在可用的各种顺磁性物质中，顺磁性金属络合物被确定为用作MRI造影剂的理想候选物。具体地，金属离子Gd3+被证明是特别有效的，因为它特征在于高度的顺磁性(7个未配对电子)和相对长的电子弛豫时间。此外，Gd3+能够与八齿配体形成具有高热力学稳定性的配位络合物，这些配体既是线性的，如例如在DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)的情况下，又是环状的，如在DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)的情况下。在这些络合物中，金属离子的八个配位点被配体的供体原子(N和O)占据，而第九个位置可以被水分子占据。这被证明是特别有利的，因为当用作造影剂时并且一旦分布在诊断目标的解剖区域的水环境中，Gd3+络合物能够将与其配位的水分子与外部溶剂的水分子交换，从而将顺磁效应转移至周围微环境中的整套水质子。此外，关于弛豫率，钆络合物表现出优异的值(3-4mM- 1s-1)，当用于人血清中时，在络合物如Gd-BOPTA(钆贝酸)、Gd-EOB-DTPA(钆塞酸)或MS-325(钆磷维塞)的情况下其可以显著增加，这是由于在其表面上的疏水取代基的存在，所述疏水取代基能够与在血清中存在的白蛋白可逆地相互作用。因此，尽管钆络合物显示出作为造影剂的优异性能并且目前是MRI诊断的首选手段，但是因为Gd3+离子本身对人体有毒(主要由于对Ca2+离子的拮抗行为)，许多努力已经(并且仍在)致力于制备越来越稳定的络合物，即不释放游离Gd3+离子并且可以以尽可能接近施用给患者的剂量的100％的量排泄的络合物。尽管呈其游离形式的Gd3+离子有已知毒性，但是，直到几年前，科学界仍一致认为基于稳定钆络合物的造影剂(通常被称作“基于钆的造影剂”-GBCA)是没有任何毒性的物质。但是，在大约十年前，当一些钆络合物的施用与被称作NSF(肾源性全身性纤维化)的病理学之间的关联被证明时，这种信念被削弱，尽管所述病理学的病因似乎限于有限的肾小球滤过(<30mL/min)在患者中的伴随存在。近年来，也在不存在肾衰竭的情况下，在观察到在施用GBCA的患者体内保留了非常少量的钆以后，提出了与GBCA的潜在毒性有关的另一个担忧来源。保留的量似乎取决于施用的剂量数和络合物的类型。尽管尚未报告可与Gd保留相关的临床关联性(毒性或急性)证据，但欧洲药品管理局(EMA)已经撤回一些Gd络合物的上市许可，这些络合物被认为很可能参与所谓的“Gd-保留”过程。因此，这些考虑已经共同促使科学界寻找替代解决方案，以在效率方面获得与使用钆络合物可得到的优点相似的优点，但同时在毒理学方面提供更大的安全保证。因此，人们已经将注意力转向内源性金属离子(诸如Mn2+和Fe3+)的顺磁性络合物，鉴于它们对人体至关重要，期望与非必需元素诸如钆(其不存在生物再循环过程)相比可以有助于生物组织对这些金属的“管理”。至于Mn2+(5个未配对电子)，迄今为止还没有发现可以保证热力学稳定性以诸如避免Mn2+离子的部分向生物分子(诸如例如，白蛋白)转移的配体。同时，正如例如Worah D.等人的出版物中所报道的那样(“Ferrioxamine as a magnetic resonance contrast agent:preclinical studies andphase I and II human clinical trials”；Invest Radiol 1988；23(增刊):S281-S285)，各种努力也集中在寻找可以用作MRI造影剂的Fe3+络合物(同样具有5个未配对电子)作为GBCA的替代品。但是，在目前的技术水平下，Fe3+络合物的弛豫率被证实太低(约2mM-1s-1)，并且与Gd3+络合物的弛豫率不相匹敌，现在仍然处于最广泛传播和使用的造影剂的基础阶段。发现其主要原因在于以下事实：为了能够保证络合物的良好的热力学稳定性，所有六个Fe3+离子配位点都必须被配体供体原子占据。但是，在这样的情况下，失去配位水分子(如在基于钆的络合物的情况下所发生)的可能性，因此只留下对由水分子或可归因于第二配位球或外球水分子的移动质子产生的弛豫率的贡献。本发明通过提供一种用于MRI的造影剂解决了现有技术的上述问题，所述造影剂显示出好的弛豫率，其特征在于在水性环境中的良好溶解度，从而能够使用有限体积的溶液向患者施用，并以完整形式由患者自己的身体排出。申请人实际上已经惊奇地发现，通过使用具有通常用于螯合疗法中以治疗体内铁超负荷和积聚(如例如在EP0914118中所述)的地拉罗司(DFX＝4-[(3,5-二-(2-羟基苯基)-1,2,4)三唑-1-基]-苯甲酸,ICL670)及其衍生物的铁络合物，可能提供用于MRI的基于铁的造影剂，其特征在于具有与以前研究的Fe3+络合物相比显著增加的弛豫率，并同时完全从人体排出。通过本发明，申请人进一步提供了一种用于MRI的造影剂，其溶解度可以通过上述具有地拉罗司及其衍生物的铁络合物的成盐和/或通过药物制剂来控制。
发明目的
本发明涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
本发明的主题还涉及一种配制用于口服和/或胃肠外施用，优选静脉内施用的药物组合物，所述药物组合物优选地配制为包含所述络合物或盐的水溶液。本发明进一步涉及用作用于磁共振成像(MRI)的造影剂的所述络合物或其盐或所述药物组合物，以及用于原位制备所述络合物或盐和所述药物组合物的方法和试剂盒。
附图简述
图1显示了根据本发明的Fe(DFX)2络合物在水中和在人血清中在25℃下在包含在0.01至80MHz之间的Larmor频率范围内记录的的1/T1 H1-NMRD曲线和在包含在20至80MHz之间的Larmor频率范围内记录的1/T2 H1-NMRD曲线。
图2显示了随着pH变化和在固定磁场(B0＝0.5T)下，根据本发明的Fe(DFX)2络合物在H2O中的弛豫率(r1p)的趋势。
图3显示了随着温度变化和在固定磁场(B0＝0.5T)下，根据本发明的Fe(DFX)2络合物在PBS和人血清中的弛豫率(R1p)的趋势。
图4显示了根据本发明的Fe(DFX)2络合物在PBS和人血清中的弛豫率(r1p)的趋势随时间的变化，其在固定磁场(B0＝0.5T)下和在25℃的温度下，在维持在两种不同温度(37℃和4℃)至多6天的样品中测量。
图5显示了含有在PBS中的0.5mM浓度的Fe(DFX)2和递增浓度的人血清白蛋白的水溶液的水质子弛豫时间(R1＝1/T1)的趋势。
图6显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)之前和之后20分钟，在7T的固定磁场下在体内记录的MRI图像。
图7显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在7T的固定磁场下在体内记录的在肿瘤区域中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图7a显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在7T的固定磁场下在体内记录的在肾中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图7b显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在7T的固定磁场下在体内记录的在膀胱中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图7c显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在7T的固定磁场下在体内记录的在脾中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图8显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在3T的固定磁场下在体内记录的在肿瘤区域中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图8a显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在3T的固定磁场下在体内记录的在肾中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图8b显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在3T的固定磁场下在体内记录的在膀胱中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图8c显示了在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中，在施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，在3T的固定磁场下在体内记录的在脾中的对比度增加百分比(En％)随时间的变化。
图9显示了在向小鼠施用0.1mmol/kg剂量的Fe(DFX)2和Gd-DTPA(马根维显)后，血浆中的Fe3+和Gd3+的浓度随时间的变化。
本发明的优选实施方案的详细描述
出于本发明的目的，术语“人血血清”和“人血清”作为可完全互换的同义词使用。
出于本发明的目的，表述“可以被取代”是指表示的基团可以未被取代，或在1或2或3个位置被取代。
出于本发明的目的，术语“卤素”是指卤族元素，其选自：氟、氯、溴或碘。
出于本发明的目的，“C1-C5烷基”表示含有最少一个至最多五个碳原子的直链或支链烷基基团。类似地，“C1-C3烷基”是指含有最少一个至最多三个碳原子的直链或支链烷基基团。类似地，“C1-C2烷基”是指含有最少一个至最多两个碳原子的直链或支链烷基基团。
“C1-C5烷氧基”表示含有最少一个至最多五个碳原子的直链或支链烷氧基基团。类似地，“C1-C3烷氧基”是指含有最少一个至最多三个碳原子的直链或支链烷氧基基团。
出于本发明的目的，“C1-C5羟基烷基”表示被一个或多个羟基基团取代的C1-C5烷基基团。类似地，“C1-C3羟基烷基”表示被一个或多个羟基基团取代的C1-C3烷基基团。
出于本发明的目的，“C1-C5羧基烷基”表示被一个或多个羧基取代的C1-C5烷基基团。类似地，“C1-C3羧基烷基”表示被一个或多个羧基取代的C1-C3烷基基团。
出于本发明的目的，“芳基”表示具有6-15个碳原子的碳环环系统。所述系统可以是单环、二环或三环系统。
出于本发明的目的，术语“药学上可接受的盐”表示保持根据本发明的实施方案的具有通式(I)的铁络合物的有效性和生物学性能的盐，并且其通常不是在生物学上或在其它方面不希望的。
本发明的主题涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
根据本发明的一个优选实施方案，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。根据本发明的另一个优选实施方案，R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
根据一个优选实施方案，本发明的主题涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
根据另一个优选实施方案，本发明的主题涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2均在芳族环的5位。根据本发明的一个特别优选的实施方案，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的主题涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中：
根据下式(Ia)，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；且R3是在其芳族环的4位被COOH基团取代的芳基：
出于本发明的目的，所述具有式(Ia)的铁络合物或其药学上可接受的盐还可以被表示为Fe(DFX)2，其中DFX表示4-[(3,5-二-(2-羟基苯基)-1,2,4)三唑-1-基]-苯甲酸，其通过Exjade的商业名称地拉罗司为人所知。根据一个实施方案，根据本发明的具有式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐为外消旋的混合物或对映异构富集的混合物的形式。根据一个特别优选的实施方案，本发明涉及具有式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐，其中所述盐通过所述络合物的成盐而得到。换言之，所述药学上可接受的盐是与无机碱或有机碱成盐的具有通式(I)的铁络合物，所述无机碱或有机碱优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇。所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺(glucamine)、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，更优选葡甲胺。优选地，所述药学上可接受的盐是由根据本发明的具有式(I)的铁络合物与葡甲胺的反应得到的盐。根据一个特别优选的实施方案，所述药学上可接受的盐是由根据本发明的具有式(Ia)的铁络合物与葡甲胺的反应得到的盐。优选地，如前面描述的根据本发明的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐的特征在于具有大于2.5mM-1s-1，优选大于3.4mM-1s-1的在人血清中的弛豫率(Gd-DTPA的弛豫率)，所述弛豫率在37℃和1T下测得。
根据本发明的优选实施方案，其中根据本发明的铁络合物是具有式(Ia)的络合物或其药学上可接受的盐，优选葡甲胺，所述在人血清中的弛豫率大于3.5mM-1s-1，所述弛豫率在37℃和1T下测得。申请人已经发现，根据本发明的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，优选地具有式(Ia)的铁络合物或其药学上可接受的盐，优选葡甲胺，稳定地结合于存在于人血清中的白蛋白，从而形成加合物。因此，不希望受特定理论束缚，可以认为根据本发明的铁络合物或其盐在人血清中的高弛豫率是由于以下方面的组合：i)Fe3+离子的电子弛豫时间(T1e)，其随着外加磁场的增加和在与白蛋白形成加合物以后而变长，以及ii)具有白蛋白的加合物的特别长的分子重定向时间(τR)，即被包含在10至50ns之间，优选地在15至45ns之间。换言之，可能认为根据本发明的铁络合物或其药学上可接受的盐的弛豫率随着外加磁场的增加而增加，直到1/τC根据下式通过τR确定：
1/τC＝1/τR+1/T1e
优选地，根据本发明的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐的另外的特征在于具有高热力学稳定性，即大于25logβ2，优选大于30logβ2的热力学稳定性。根据本发明的优选实施方案，其中根据本发明的铁络合物是具有式(Ia)的络合物或其药学上可接受的盐，优选葡甲胺，所述热力学稳定性之间在35和40logβ2之间。本发明的主题进一步涉及一种药物组合物，其包含如前面描述的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质。所述赋形剂优选地选自：NaCl、HCl、NaOH、硫酸及其钠盐、磷酸及其钠盐、柠檬酸及其钠盐、抗坏血酸、抗坏血酸钠、碳酸钠、碳酸钠(disodium carbonate)、EDTA、苯扎氯铵。所述稀释剂优选地选自：注射用水、盐水溶液、右旋糖溶液、乙醇、丙二醇。所述药学上可接受的介质优选地选自：右旋糖、甘露醇、葡聚糖、环糊精(α、γ、HP-β)。根据一个实施方案，根据本发明的药物组合物被配制用于口服和/或胃肠外施用。优选地，所述药物组合物被配制用于静脉内施用。根据一个特别优选的实施方案，所述药物组合物被配制为水溶液。所述药物组合物优选地稳定延长的时段，即包含在5天和12个月之间，优选5天和1个月之间的时段。本发明还涉及用作用于磁共振成像(MRI)的造影剂的如前面描述的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。根据一个优选实施方案，以包含在0.005和0.5mmol/kg之间，优选0.01和0.3mmol/kg之间的剂量使用如前面描述的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
有利地，还如在实施例部分中所证明的，当用作MRI造影剂时，所述铁络合物或其盐或所述药物组合物在所获取的图像(T1-加权图像)的对比度实体方面显示出的性能与使用(在相同的实验条件下和在相同的剂量下)通常用于该领域的基于钆的络合物(钆喷酸，Gd-DTPA，通过商业名称马根维显为人所知)获得的性能相当。此外，如前面描述的，根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐的高热力学稳定性是特别有利的，使得一旦所述络合物或其盐优选地以药物组合物的形式向患者施用以用作MRI造影剂，优选地通过静脉内施用，所述络合物或其盐就使其结构完整性保持完整。不希望受特定理论束缚，可以假设，正是由于上述热力学稳定性，根据本发明的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐不干扰内源性铁离子池或在患者体内存在的其它离子池，也不会引发Fenton型反应，并因此对作为MRI造影剂的应用特别有利。本发明的主题进一步涉及一种原位制备如前面描述的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐的方法。出于本发明的目的，“原位制备”是指在向患者口服和/或胃肠外施用时或之前几分钟，通过混合适当的成分产生所述铁络合物或其药学上可接受的盐。因此，根据本发明的方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物：
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(ii)能够提供Fe(III)离子的铁化合物，其优选地选自：氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物；
或与
(iii)无机碱或有机碱，其优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐。
根据本发明的方法的一个实施方案，所述氨基醇是葡甲胺。根据本发明的方法的一个优选实施方案，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。根据本发明的方法的另一个优选实施方案，R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
优选地，根据本发明的方法的一个优选实施方案，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
根据本发明的方法的另一个优选实施方案，R1和R2均在芳族环的5位。根据本发明的方法的一个特别优选的实施方案，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。根据本发明的方法的一个特别优选的实施方案，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基。根据一个特别优选的实施方案，根据本发明的方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物：
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基；且R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(iii)无机碱或有机碱，其选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与铁化合物混合。优选地，所述能够提供Fe(III)离子的化合物可以选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有式(Ia)的铁络合物的药学上可接受的盐。
根据本发明的方法的一个实施方案，所述氨基醇是葡甲胺。
本发明还涉及一种用于原位制备如前面描述的药物组合物的方法。出于本发明的目的，“原位制备”是指在向患者口服和/或胃肠外施用时或之前几分钟，通过混合适当的成分产生所述药物组合物。因此，所述用于原位制备根据本发明的药物组合物的方法包括，优选地在口服和/或胃肠外施用时，将根据前述方法得到的具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐与以下成分混合的步骤：(iv)一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质。所述赋形剂优选地选自：NaCl、HCl、NaOH、硫酸及其钠盐、磷酸及其钠盐、柠檬酸及其钠盐、抗坏血酸、抗坏血酸钠、碳酸钠、碳酸钠(disodium carbonate)、EDTA、苯扎氯铵。所述稀释剂优选地选自：注射用水、盐水溶液、右旋糖溶液、乙醇、丙二醇。所述药学上可接受的介质优选地选自：右旋糖、甘露醇、葡聚糖、环糊精(α、γ、HP-β)。本发明进一步涉及一种试剂盒，其用于根据前述方法原位制备具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐。所述试剂盒包含至少两个分开的容器，其中：
(i)第一容器包含具有通式(II)的化合物；且
(ii)第二容器包含铁(III)化合物。
所述具有通式(II)的化合物和所述铁(III)化合物如前面所描述。根据本发明的一个实施方案，所述试剂盒任选地包含第三容器，所述第三容器包含用于制备如前面描述的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质。根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述试剂盒包含用于制备如前面描述的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，所述一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质被包含在两个分开的容器(i)-(ii)中的至少一个中。根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述试剂盒包含至少三个分开的容器，其中：
(i)第一容器包含具有通式(II)的化合物；
(ii)第二容器包含铁(III)化合物；且
(iii)第三容器包含无机碱或有机碱。
所述具有通式(II)的化合物、所述铁(III)化合物和所述无机碱或有机碱如前面所描述。
根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述试剂盒包含用于制备如前面描述的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，所述一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质被包含在三个分开的容器(i)-(iii)中的至少一个中。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的主题涉及一种药物组合物，其包含具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
和一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质。
优选地，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
优选地，R1和R2均在芳族环的5位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。根据一个特别优选的实施方案，所述铁络合物是具有通式(I)的铁络合物，其中R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基，即它是具有下式(Ia)的铁络合物：
优选地，根据本发明的药物组合物包含外消旋的混合物或对映异构富集的混合物的形式的所述具有通式(I)(或(Ia))的铁络合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述药学上可接受的盐是与无机碱或有机碱成盐的如上所述的具有通式(I)(或(Ia))的铁络合物，所述无机碱或有机碱优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，优选N-甲基葡糖胺(葡甲胺)。根据本发明的一个优选实施方案，由具有通式(I)(或(Ia))的铁络合物与葡甲胺的反应得到所述药学上可接受的盐。优选地，根据本发明的药物组合物被配制为水溶液。
本发明还涉及具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
或涉及如前面描述的药物组合物，
其用作用于磁共振成像(MRI)的造影剂。
优选地，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
优选地，R1和R2均在芳族环的5位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。根据一个特别优选的实施方案，所述铁络合物是具有通式(I)的铁络合物，其中R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基，即它是具有下式(Ia)的铁络合物：
本发明还涉及由具有通式(I)的铁络合物与葡甲胺的反应得到的药学上可接受的盐，
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
优选地，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
优选地，R1和R2均在芳族环的5位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。根据一个实施方案，由具有通式(I)的铁络合物与葡甲胺的反应得到所述药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基，即具有下式(Ia)的铁络合物：
本发明还涉及一种用于原位制备如上所述的药物组合物的方法，其包括混合以下成分的步骤：
-具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐；
-与一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合，
所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐根据以下方法得到，所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物：
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基；R3选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5羟基烷基，优选C1-C3羟基烷基，C1-C5羧基烷基，优选C1-C3羧基烷基，可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(ii)能够提供Fe(III)离子的铁化合物，其优选地选自：氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁；直到形成具有通式(I)的铁络合物；
或与
(iii)无机碱或有机碱，其优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐。
优选地，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
优选地，R1和R2均在芳族环的5位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。本发明还涉及一种用于原位制备如上所述的具有通式(I)的络合物与葡甲胺的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基；R3选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5羟基烷基，优选C1-C3羟基烷基，C1-C5羧基烷基，优选C1-C3羧基烷基，可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(iii)N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐。
优选地，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。优选地，R1和R2均在芳族环的5位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。本发明还涉及一种用于原位制备具有式(Ia)的铁络合物与葡甲胺的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物
其中：
R1和R2都是在3位或都是在5位且同时是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基；R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(iii)N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有式(Ia)的铁络合物的药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种试剂盒，其用于根据以下方法原位制备具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物：
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基；R3选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5羟基烷基，优选C1-C3羟基烷基，C1-C5羧基烷基，优选C1-C3羧基烷基，可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(ii)能够提供Fe(III)离子的铁化合物，其优选地选自：氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁；直到形成具有通式(I)的铁络合物；
或与
(iii)无机碱或有机碱，其优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐；
所述试剂盒包含至少两个分开的容器，其中：
(i)第一容器包含具有通式(II)的化合物；且
(ii)第二容器包含铁化合物。
优选地，R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。优选地，R1和R2均在芳族环的5位。优选地，R3是可以被选自以下的基团取代的芳基：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。根据一个特别优选的实施方案，所述铁络合物是具有通式(I)的铁络合物，其中R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，且同时都是H；且R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基，即它是具有下式(Ia)的铁络合物：
本发明还涉及一种试剂盒，其包含用于制备如上所述的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，所述一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质被包含在两个分开的容器(i)-(ii)中的至少一个中；
或者，所述试剂盒包含至少三个分开的容器，其中：
(i)第一容器包含具有通式(II)的化合物；
(ii)第二容器包含铁化合物；且
(iii)第三容器包含无机碱或有机碱；
所述试剂盒任选地包含如前面描述的用于制备根据本发明的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，所述一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质被包含在三个分开的容器(i)-(iii)中的至少一个中。
实施例
实施例1-Fe(DFX)2的葡甲胺盐的制备
根据下述步骤制备[Fe(DFX)2Meg3]络合物。将0.2mmol的DFX(PM＝373.73；75mg)分散在100mL的H2O中，并将如此得到的悬浮液用5M的葡甲胺(N-甲基-D-还原葡糖胺，MEG)水溶液碱化，通过加热和搅拌直到完全溶解并得到约9的pH。然后加入0.1mmol的FeCl3(4mL的25mM溶液)，并通过加入5M葡甲胺溶液将如此得到的溶液的pH调至约8。将得到的溶液加热至60℃并在搅拌下保持1小时。然后将溶液在布氏漏斗上过滤并冻干；得到红色固体。借助于配备2998PDA检测器的HPLC-Waters Alliance分离模块对得到的络合物进行分析表征。使用10分钟等度溶液进行分析；流速1mL/min；进样体积:10μL的200μM溶液；柱:AtlantisRPC18；洗脱液:35％缓冲液(50mM乙酸铵,10mM四丁基硫酸氢铵)、45％甲醇和20％乙腈；波长467nm；tR＝2,7min。借助于注射泵(直接输注)和用2:1水/甲醇洗脱液，使用具有ESI电离(-)的Waters 3100质量检测器系统通过质谱法证实络合物的存在。质谱图中峰的分析(m/z＝798.3和m/z398.8)对应于络合物的理论质量，C42H27FeN6O8 m/z＝M-H/1＝798.13,m/z＝M-2H/2＝398.6。
对如此得到的成盐络合物(在下文中简称为Fe(DFX)2)进行如以下实施例所示的不同的实验性测试和试验，以证明其作为MRI造影剂的有效性。
实施例2-固定场弛豫测量(1T):与现有技术Gd-DTPA和Fe-DTPA络合物对比
使用按照实施例1得到的[Fe(DFX)2Meg3]络合物进行固定场弛豫测量，将它与两种现有技术络合物Gd-DTPA和Fe-DTPA进行对比。在人血清中和在水中得到的测量结果显示在下面表1中。
表1
实施例3-Fe(DFX)2的1/T1 1H-NMRD曲线
如在图1中所示，在水中和在人血清中在25℃下，对按照实施例得到的Fe(DFX)2络合物的包含在0.01至80MHz之间的Larmor频率范围内的1/T1(R1)1H-NMRD曲线和在20至80MHz之间的Larmor频率范围内的1/T2(R2)曲线进行分析。在水中和在血清中记录的1/T1(R1)曲线直到约10MHz的频率都是一致的；然后，对于在血清中记录的曲线，观察到弛豫率的逐渐增加，这比在水中的络合物的情况要明显得多。这种现象可归因于以下事实：在血清中，络合物与白蛋白结合，从而增加了系统的尺寸，并从而增加了分子重定向时间(τR)。正如预期的那样，在所研究的整个频率范围(20-80MHz)中，1/T2值始终高于1/T1值。在水中和在人血清中，R2/R1比率均维持在约1.4的值附近。
实施例4-随pH变化的稳定性和弛豫率的测量
在pH的变化的情况下在水中测试按照实施例1得到的Fe(DFX)2络合物的稳定性。溶解在水中的本发明的络合物显示在所研究的pH范围(6至10)内是稳定的(没有记录到沉淀现象)。此外，如在图2中所示，在固定磁场(B0＝0.5T)下测量的其弛豫率在所研究的pH范围(6至10)内显示为恒定，表明没有发生可能改变弛豫率的结构变化。
实施例5-随温度变化的弛豫率的测量
在固定磁场(B0＝0.5T)下，在温度变化的情况下，在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中和在血清中测量按照实施例1得到的Fe(DFX)2络合物溶液的弛豫率R1的增加。如在图3中可观察到的，在血清中和在PBS中，R1的值随着温度的升高而逐渐降低。这种趋势可归因于以下事实：温度的升高导致顺磁弛豫的相关时间的缩短，从而导致R1值的降低。
实施例6–在人血清中的稳定性研究
通过测量保持在4℃和37℃的溶液在0.5T和25℃下的弛豫率，对按照实施例1得到的根据本发明的Fe(DFX)2络合物在血清中的稳定性进行研究，直到制备后6天。将得到的值与在PBS中进行的类似测试所得到的值进行对比。如在图4中所示，在两种溶液维持在4℃和在37℃的情况下，观察到r1的值基本恒定。因此可以得出以下结论，即在所研究的温度和时间下，Fe(DFX)2络合物在PBS中和在血清中是稳定的。
实施例7-结合到白蛋白上
通过测量含有在PBS中的0.5mM浓度的Fe(DFX)2和递增浓度的蛋白(在0.07-2.0mM的范围内)的溶液的水质子的弛豫时间的值(R1＝1/T1)，研究按照实施例1得到的根据本发明的Fe(DFX)2络合物与人血血清白蛋白(HSA-人血清白蛋白)的结合。在图5中观察到和显示的趋势表明Fe(DFX)2与白蛋白的强烈相互作用。在Fe(DFX)2:白蛋白比率为3:1时，结合曲线的斜率发生变化；因此，三个Fe(DFX)2分子结合于蛋白上的三个不同位点。在大于0.17mM的白蛋白浓度下R1的增加可归因于非特异性键和溶液粘度的增加。
实施例8–使用Fe(DFX)2的MRI图像和与现有技术Gd-DTPA络合物的比较
测量按照实施例1(0.1mmol/Kg)得到的根据本发明的Fe(DFX)2络合物的施用所产生的对比度增加(En％)，并与在相同剂量和相同实验条件下的Gd-DTPA络合物(以马根维显的商业名称已知)诱导的对比度增加进行对比。在3T和7T的固定磁场下，在接种了肿瘤细胞(TSA)的小鼠中进行测量(体内)。当皮下肿瘤的大小已经达到约1-2cm时(即接种后约15-20天)，获取图像。从图6-8可以推断，就在各种器官/组织中诱导的对比度而言，观察到Fe(DFX)2络合物和Gd-DTPA之间的总体相似性。可以注意到与肾脏和膀胱有关的主要差异，并且显示与根据本发明的络合物相比Gd-DTPA的更快的肾脏排泄。相比之下，在肿瘤区域中，观察到与Gd-DTPA相比Fe(DFX)2的更慢“清除”，表明根据本发明的络合物显示出在肿瘤区域中MRI信号的增加(En％，“增强”)，这在7T和3T的固定磁场下在其施用后持续至多60分钟。
实施例9-血液排泄
在向小鼠施用0.1mmol/kg的剂量的Fe(DFX)2或Gd-DTPA后，通过ICP-MS测量血浆中铁(Fe3+)的浓度(在已针对内源性铁的量校正值以后)或钆(Gd3+)的浓度随时间的变化。Fe(DFX)2表现出具有一种类似于“血池剂(blood pool agent)”(即血管造影术的造影剂)的行为。但是，如在图9中所示，在施用后24小时，血液中Fe(DFX)2的浓度显示接近于零值。
Claims (17)
1.一种药物组合物，其包含具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且
R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
和一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；且
R3选自：H、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其包含所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均在芳族环的5位。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中R3是芳基，其可以被选自以下的基团取代：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述基团在所述芳基的芳族环的4位。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且同时是H；
R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基，即所述铁络合物是根据下式的铁络合物：
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含外消旋的混合物或对映异构富集的混合物的形式的所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐是与无机碱或有机碱成盐的具有通式(I)的铁络合物，所述无机碱或有机碱优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺(glucamine)、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐由具有通式(I)的铁络合物与葡甲胺的反应得到。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其被配制用于口服和/或胃肠外施用，优选静脉内施用，所述药物组合物优选地被配制为水溶液。
10.具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且
R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、芳基，所述芳基可以被至少一个选自以下的基团取代：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
或根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其用作用于磁共振成像(MRI)的造影剂。
11.由具有通式(I)的铁络合物与葡甲胺的反应得到的药学上可接受的盐
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且
R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位。
12.根据权利要求11所述的药学上可接受的盐，其由具有通式(I)的铁络合物与葡甲胺的反应得到，其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，且同时都是H；
R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基，即所述铁络合物是根据下式的铁络合物：
13.一种用于原位制备根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
-具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐；
-与一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，
所述具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐根据以下方法得到，所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物：
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基；
R3选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5羟基烷基，优选C1-C3羟基烷基，C1-C5羧基烷基，优选C1-C3羧基烷基，可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(ii)能够提供Fe(III)离子的铁化合物，其优选地选自：氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁；直到形成具有通式(I)的铁络合物；
或与
(iii)无机碱或有机碱，其优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐。
14.用于原位制备根据权利要求11所述的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基；
R3选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5羟基烷基，优选C1-C3羟基烷基，C1-C5羧基烷基，优选C1-C3羧基烷基，可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(iii)N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的用于原位制备根据权利要求12所述的药学上可接受的盐的方法，其中
R1和R2均在3位或均在5位且同时是H；且
R3是芳族环的4位被COOH基团取代的芳基。
16.一种试剂盒，其用于根据以下方法原位制备具有通式(I)的铁络合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且
R3选自：H、C1-C5烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、OH、NZ2、CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H、C1-C5烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
所述方法包括以下步骤：混合，优选地在口服和/或胃肠外施用时混合：
(i)具有通式(II)的化合物：
其中：
R1和R2均在芳族环的3位或均在芳族环的5位，并且其彼此同时地或独立地选自：H，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基；
R3选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5羟基烷基，优选C1-C3羟基烷基，C1-C5羧基烷基，优选C1-C3羧基烷基，可以被至少一个基团取代的芳基，所述至少一个基团选自：COOH，卤素，C1-C5烷基，优选C1-C3烷基，C1-C5烷氧基，优选C1-C3烷氧基，OH，NZ2，CONZ2，其中Z同时地或独立地选自：H，C1-C5烷基，优选C1-C2烷基；所述至少一个基团优选地在所述芳基的芳族环的4位；
R4和R5彼此同时地或独立地选自：H、C1-C4烷酰基或可以被至少一个基团取代的芳酰基，所述至少一个基团选自：COOH、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、OH；所述至少一个基团优选地在所述芳酰基的芳族环的4位；
与
(ii)能够提供Fe(III)离子的铁化合物，其优选地选自：氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁；直到形成具有通式(I)的铁络合物；
或与
(iii)无机碱或有机碱，其优选地选自：碱金属或碱土金属的盐、胺、氨基醇，所述氨基醇优选地选自：三(羟基甲基)氨基甲烷、葡糖胺、还原葡糖胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，直到形成具有通式(II)的化合物的药学上可接受的盐，并随后与能够提供Fe(III)离子的铁化合物混合，所述铁化合物优选地选自氧化铁、氢氧化铁、氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁、酒石酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁，直到形成具有通式(I)的铁络合物的药学上可接受的盐；
所述试剂盒包含至少两个分开的容器，其中：
(i)第一容器包含具有通式(II)的化合物；且
(ii)第二容器包含铁化合物。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，所述试剂盒包含用于制备根据权利要求13所述的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，所述一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质被包含在两个分开的容器(i)-(ii)中的至少一个中；
或者，所述试剂盒包含至少三个分开的容器，其中：
(i)第一容器包含具有通式(II)的化合物；
(ii)第二容器包含铁化合物；且
(iii)第三容器包含无机碱或有机碱；
所述试剂盒任选地包含用于制备根据权利要求13所述的药物组合物的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质，所述一种或多种赋形剂、稀释剂和/或药学上可接受的介质被包含在三个分开的容器(i)-(iii)中的至少一个中。
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