JPH0920785A - 非イオン性常磁性イオン錯体およびこれを形成するための錯化剤 - Google Patents
非イオン性常磁性イオン錯体およびこれを形成するための錯化剤Info
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- JPH0920785A JPH0920785A JP7197116A JP19711695A JPH0920785A JP H0920785 A JPH0920785 A JP H0920785A JP 7197116 A JP7197116 A JP 7197116A JP 19711695 A JP19711695 A JP 19711695A JP H0920785 A JPH0920785 A JP H0920785A
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- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
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- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＮＭＲ造影剤に使用する新規な錯化剤と錯体
を提供する。 【解決手段】 錯化体と常磁性イオン（Ｍ+Z）からなる
一般式１の錯体をＮＭＲ造影に使用する。 一般式１の錯体の具体例に次のものがある。｛Ｎ，Ｎ″
−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルメ
チル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリア
セト｝ガドリニウム（ＩＩＩ）
を提供する。 【解決手段】 錯化体と常磁性イオン（Ｍ+Z）からなる
一般式１の錯体をＮＭＲ造影に使用する。 一般式１の錯体の具体例に次のものがある。｛Ｎ，Ｎ″
−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルメ
チル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリア
セト｝ガドリニウム（ＩＩＩ）
Description
【０００１】発明の背景本出願は１９８８年７月１９日
出願の出願番号２２１，４２５号の一部継続出願であ
る。本発明は核磁気共鳴（ＮＭＲ）造影に関するもの
で、とりわけＮＭＲ造影向上のための方法と組成物に関
する。最近開発されたＮＭＲ造影の技術は、磁場と電磁
波放射を利用した原子核の検出を含んでいる。これは優
れた柔組織解像度を有する生体器官解剖学的断層図を与
える点でＸ線コンピューター断層撮影（ＣＴ）と幾つか
の類似点がある。一般に用いられているように、作られ
た像は器官や組織におけるプロトンの分布密度図やその
緩和時間を制定する。。ＮＭＲ造影技術は電離放射線を
使用しないことから非侵襲的であるという利点がある。
出願の出願番号２２１，４２５号の一部継続出願であ
る。本発明は核磁気共鳴（ＮＭＲ）造影に関するもの
で、とりわけＮＭＲ造影向上のための方法と組成物に関
する。最近開発されたＮＭＲ造影の技術は、磁場と電磁
波放射を利用した原子核の検出を含んでいる。これは優
れた柔組織解像度を有する生体器官解剖学的断層図を与
える点でＸ線コンピューター断層撮影（ＣＴ）と幾つか
の類似点がある。一般に用いられているように、作られ
た像は器官や組織におけるプロトンの分布密度図やその
緩和時間を制定する。。ＮＭＲ造影技術は電離放射線を
使用しないことから非侵襲的であるという利点がある。
【０００２】ＮＭＲ現象は１９４５年に発見されたが、
ローテルバー（Lauterbur ）の独創的示唆〔ネイチャ
（Nature），２４２，１９０−１９１（１９７３）〕の
結果、体内構造作図手段としての応用が発見されたのは
比較的最近のことである。用いられる磁場および電磁波
域のレベルに伴う既知の危険性が基本的にないことか
ら、脆弱な人に対しても反復走査が可能となる。加え
て、横断面、冠状断面、矢状断面のいずれの面でも容易
に選択できる。ＮＭＲ試験では、試料中の試験下の原子
核（例、プロトン）が高度に均一な磁場で適当な電磁波
（ＲＦ）エネルギーの照射を受ける。この原子核は、緩
和する時、二次的に鋭い共鳴周波数のＲＦを放射する。
原子核の共鳴周波数は適用した磁場に依存する。
ローテルバー（Lauterbur ）の独創的示唆〔ネイチャ
（Nature），２４２，１９０−１９１（１９７３）〕の
結果、体内構造作図手段としての応用が発見されたのは
比較的最近のことである。用いられる磁場および電磁波
域のレベルに伴う既知の危険性が基本的にないことか
ら、脆弱な人に対しても反復走査が可能となる。加え
て、横断面、冠状断面、矢状断面のいずれの面でも容易
に選択できる。ＮＭＲ試験では、試料中の試験下の原子
核（例、プロトン）が高度に均一な磁場で適当な電磁波
（ＲＦ）エネルギーの照射を受ける。この原子核は、緩
和する時、二次的に鋭い共鳴周波数のＲＦを放射する。
原子核の共鳴周波数は適用した磁場に依存する。
【０００３】公知の原理によれば、適当なスピンをもつ
原子核を適用した磁場〔Ｂ、一般にガウスあるいはテス
ラ（１０4 ガウス）の単位で表す〕に置くと、磁場方向
に並ぶ。プロトンの場合、原子核は１テスラの磁場で４
２，６ＭＨz の周波数で歳差運動する。この周波数で、
放射のＲＦパルスが原子核を励起し正味の磁性を磁場方
向外に傾けると考えられ、この回転の程度はパルス周期
とエネルギーにより決定される。ＲＦパルス後、原子核
は「緩和」あるいは磁場と平衡に戻り、共鳴周波数で放
射線を放射する。放射された放射線の崩壊は二つの緩和
時間、すなわち、核が外部磁場方向に沿って平衡に戻る
のにかかる時間であるスピン−格子緩和時間あるいは縦
緩和時間と呼ばれるＴ1 1と最初は位相のそろった各プロ
トンスピンの歳差運動の位相をずらすことと関連するス
ピン−スピン緩和時間と呼ばれるＴ2 2で特徴づけられ
る。この緩和時間は、哺乳類の様々な種の体液、器官、
組織について確立されてきた。
原子核を適用した磁場〔Ｂ、一般にガウスあるいはテス
ラ（１０4 ガウス）の単位で表す〕に置くと、磁場方向
に並ぶ。プロトンの場合、原子核は１テスラの磁場で４
２，６ＭＨz の周波数で歳差運動する。この周波数で、
放射のＲＦパルスが原子核を励起し正味の磁性を磁場方
向外に傾けると考えられ、この回転の程度はパルス周期
とエネルギーにより決定される。ＲＦパルス後、原子核
は「緩和」あるいは磁場と平衡に戻り、共鳴周波数で放
射線を放射する。放射された放射線の崩壊は二つの緩和
時間、すなわち、核が外部磁場方向に沿って平衡に戻る
のにかかる時間であるスピン−格子緩和時間あるいは縦
緩和時間と呼ばれるＴ1 1と最初は位相のそろった各プロ
トンスピンの歳差運動の位相をずらすことと関連するス
ピン−スピン緩和時間と呼ばれるＴ2 2で特徴づけられ
る。この緩和時間は、哺乳類の様々な種の体液、器官、
組織について確立されてきた。
【０００４】ＮＭＲ造影では、走査断面と断層厚が選択
できる。この選択により高品質の横断面、冠状断面、矢
状断面像が直接得られる。ＮＭＲ造影装置に可動部品が
ないことから高い信頼性が生み出される。ＣＴでは、像
対比は減衰係数のみによって決定されるが、ＮＭＲシグ
ナルには最低四種類の変数（Ｔ1 、Ｔ2 、プロトン密度
および流動）が寄与しうることから、ＮＭＲ造影は組織
特性の選択的検査としてＣＴより大きな可能性を有する
と考えられている。たとえば、新生物組織の摘出標本の
組織内Ｔ1 ，Ｔ2 緩和時間は通常宿主組織と比べて約２
の係数で長いということが示されている〔ダマディアン
（Damadian）、サイエンス（Science ），１７１，１１
５１（１９７１）〕。器官や組織間の微妙な物理化学的
差異に対する感受性ゆえに、ＮＭＲは組織の電子密度差
にしか感受性のないＸ線やＣＴでは検出できないような
異なる組織タイプの識別や物理化学的変化を誘発する疾
病の検出が可能であると考えられている。
できる。この選択により高品質の横断面、冠状断面、矢
状断面像が直接得られる。ＮＭＲ造影装置に可動部品が
ないことから高い信頼性が生み出される。ＣＴでは、像
対比は減衰係数のみによって決定されるが、ＮＭＲシグ
ナルには最低四種類の変数（Ｔ1 、Ｔ2 、プロトン密度
および流動）が寄与しうることから、ＮＭＲ造影は組織
特性の選択的検査としてＣＴより大きな可能性を有する
と考えられている。たとえば、新生物組織の摘出標本の
組織内Ｔ1 ，Ｔ2 緩和時間は通常宿主組織と比べて約２
の係数で長いということが示されている〔ダマディアン
（Damadian）、サイエンス（Science ），１７１，１１
５１（１９７１）〕。器官や組織間の微妙な物理化学的
差異に対する感受性ゆえに、ＮＭＲは組織の電子密度差
にしか感受性のないＸ線やＣＴでは検出できないような
異なる組織タイプの識別や物理化学的変化を誘発する疾
病の検出が可能であると考えられている。
【０００５】上記のように、二つの主要造影パラメータ
ーは緩和時間、Ｔ1 とＴ2 である。プロトン（あるいは
他の適当な原子核）では、この緩和時間は原子核の環境
に影響される（例、粘性、温度等）。この二つの緩和現
象は本質的には最初に分与された電磁波エネルギーが周
囲の環境に放散される機構である。このエネルギー減損
あるいは緩和の速度は他の常磁性原子核の影響を受け
る。このような常磁性原子核を組み込んだ化学化合物は
近くのプロトンのＴ1 ，Ｔ2値を実質上変化させる。与
えられた化学化合物の常時性効果の程度は、それ自体が
ある環境の関数である。概して、原子番号２１から２
９、４２から４４および５８から７０の元素の常磁性二
価、三価イオンがＮＭＲ像対比剤として有効であること
が認められてきた。このような適合イオンには、クロム
（III ）、マンガン（II）、鉄（III ）、鉄（II）、コ
バルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジ
ミウム（III ）、ネオジム（III ）、サマリウム（III
）およびイッテルビウム（III ）が含まれる。磁気モ
ーメントが非常に強いことから、ガドリニウム（III
）、テルビウム（III ）、ジスプロシウム（III ）、
ホルミウム（III ）およびエルビウム（III ）が好まし
い。ガドリニウム（III ）イオンはＮＭＲ像対比剤とし
て特に好まれてきた。
ーは緩和時間、Ｔ1 とＴ2 である。プロトン（あるいは
他の適当な原子核）では、この緩和時間は原子核の環境
に影響される（例、粘性、温度等）。この二つの緩和現
象は本質的には最初に分与された電磁波エネルギーが周
囲の環境に放散される機構である。このエネルギー減損
あるいは緩和の速度は他の常磁性原子核の影響を受け
る。このような常磁性原子核を組み込んだ化学化合物は
近くのプロトンのＴ1 ，Ｔ2値を実質上変化させる。与
えられた化学化合物の常時性効果の程度は、それ自体が
ある環境の関数である。概して、原子番号２１から２
９、４２から４４および５８から７０の元素の常磁性二
価、三価イオンがＮＭＲ像対比剤として有効であること
が認められてきた。このような適合イオンには、クロム
（III ）、マンガン（II）、鉄（III ）、鉄（II）、コ
バルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジ
ミウム（III ）、ネオジム（III ）、サマリウム（III
）およびイッテルビウム（III ）が含まれる。磁気モ
ーメントが非常に強いことから、ガドリニウム（III
）、テルビウム（III ）、ジスプロシウム（III ）、
ホルミウム（III ）およびエルビウム（III ）が好まし
い。ガドリニウム（III ）イオンはＮＭＲ像対比剤とし
て特に好まれてきた。
【０００６】一般的には、二価および三価の常磁性イオ
ンは有機錯化剤と共に錯体の形で投与されてきた。この
ような錯体は常磁性イオンを可溶性で無毒な形態にし、
造影処理後速やかに対外に排泄される。グリース（Grie
s ）らは合衆国第４，６４７，４４７号で、従来のアミ
ノカルボン酸錯化剤と種々の常磁性イオンの錯体を発表
している。グリース（Gries ）らが発表した好ましい錯
体はガドリニウム（III ）とジエチレントリアミン五酢
酸（「ＤＴＰＡ」）の錯体である。この錯体は次式で表
される。
ンは有機錯化剤と共に錯体の形で投与されてきた。この
ような錯体は常磁性イオンを可溶性で無毒な形態にし、
造影処理後速やかに対外に排泄される。グリース（Grie
s ）らは合衆国第４，６４７，４４７号で、従来のアミ
ノカルボン酸錯化剤と種々の常磁性イオンの錯体を発表
している。グリース（Gries ）らが発表した好ましい錯
体はガドリニウム（III ）とジエチレントリアミン五酢
酸（「ＤＴＰＡ」）の錯体である。この錯体は次式で表
される。
【０００７】
【化５】
【０００８】ガドリニウム（III ）のような常磁性イオ
ンはＤＴＰＡと強力な錯体を作ることが認められてき
た。この錯体は生理学的水性液中で実質的に解離しな
い。錯体は正味−２の電荷を有し、概して可溶性塩とし
て投与される。このような塩の典型はナトリウム塩とＮ
−メチルグルカミン塩である。イオン化できる塩の投与
にはある短所が伴う。このような塩は生体内のイオン濃
度を上げ局所的な浸透性障害の原因となり、続いて浮腫
その他の望ましくない反応を導きうる。
ンはＤＴＰＡと強力な錯体を作ることが認められてき
た。この錯体は生理学的水性液中で実質的に解離しな
い。錯体は正味−２の電荷を有し、概して可溶性塩とし
て投与される。このような塩の典型はナトリウム塩とＮ
−メチルグルカミン塩である。イオン化できる塩の投与
にはある短所が伴う。このような塩は生体内のイオン濃
度を上げ局所的な浸透性障害の原因となり、続いて浮腫
その他の望ましくない反応を導きうる。
【０００９】非イオン性常磁性イオン錯体設計の努力が
なされてきた。一般に、この目標は錯化剤の一つ以上の
遊離カルボン酸基を中性でイオン化できない基に転化す
ることで達成されてきた。たとえば、エス・シー・キー
（S.C.Quay）は合衆国特許第４，６８７，６５８号およ
び第４，６８７，６５９号でそれぞれＤＴＰＡ錯体のア
ルキルエステルとアルキルアミド誘導体を発表してい
る。同様に公表された西独出願Ｐ３３ ２４ ２３５．
６およびＰ３３ ２４ ２３６．４ではＤＴＰＡのモノ
およポリヒドロキシアルキルアミド誘導体と、常磁性イ
オンの錯化剤としてのその使用を発表している。
なされてきた。一般に、この目標は錯化剤の一つ以上の
遊離カルボン酸基を中性でイオン化できない基に転化す
ることで達成されてきた。たとえば、エス・シー・キー
（S.C.Quay）は合衆国特許第４，６８７，６５８号およ
び第４，６８７，６５９号でそれぞれＤＴＰＡ錯体のア
ルキルエステルとアルキルアミド誘導体を発表してい
る。同様に公表された西独出願Ｐ３３ ２４ ２３５．
６およびＰ３３ ２４ ２３６．４ではＤＴＰＡのモノ
およポリヒドロキシアルキルアミド誘導体と、常磁性イ
オンの錯化剤としてのその使用を発表している。
【００１０】カルボン酸基を非イオン性基へ転化するた
めに用いられる誘導体の性質は溶解性に重大な影響を与
えうる。たとえば、カルボン酸基を疎水性アルキルアミ
ド基で誘導すると錯体の水溶性は実質的に減少する。そ
して、生理学的液体中の錯体の可溶性は、錯体の組織選
択性に影響しうる。親水性錯体は介在性液体中に凝集す
る傾向があるが、疎水性錯体は細胞と会合する傾向があ
る。従って、親水性の違いによって錯体の適用が異なっ
てくる。例として、バインマン・エス，エイ・ジェー・
アール（Weinmann.s, AJR ）、１４２，６７９（１９８
４年３月）、ブラッシュ・エス，エイ・ジェイ・アール
（Brasch.S, AJR ）、１４２，６２５（１９８４年３
月）を参照のこと。従って、ＮＭＲ造影剤として用い
る、新規で多様な構造の常磁性イオンの非イオン性錯体
出現が必要とされ続けている。
めに用いられる誘導体の性質は溶解性に重大な影響を与
えうる。たとえば、カルボン酸基を疎水性アルキルアミ
ド基で誘導すると錯体の水溶性は実質的に減少する。そ
して、生理学的液体中の錯体の可溶性は、錯体の組織選
択性に影響しうる。親水性錯体は介在性液体中に凝集す
る傾向があるが、疎水性錯体は細胞と会合する傾向があ
る。従って、親水性の違いによって錯体の適用が異なっ
てくる。例として、バインマン・エス，エイ・ジェー・
アール（Weinmann.s, AJR ）、１４２，６７９（１９８
４年３月）、ブラッシュ・エス，エイ・ジェイ・アール
（Brasch.S, AJR ）、１４２，６２５（１９８４年３
月）を参照のこと。従って、ＮＭＲ造影剤として用い
る、新規で多様な構造の常磁性イオンの非イオン性錯体
出現が必要とされ続けている。
【００１１】発明の概要 本発明は新しい錯化剤と、常磁性イオンと錯化剤の錯体
を提供する。錯体は次式で表される：
を提供する。錯体は次式で表される：
【化１】
【００１２】ここでＡは-CH2CH2-あるいは
【化２】であり、Ｍ+Zは原子番号２１−２９，４２−４
４あるいは５８−５８−７０の元素の常磁性イオンで、
イオン価Ｚは＋２か＋３であり、Ｒ1 基は−０- と
４あるいは５８−５８−７０の元素の常磁性イオンで、
イオン価Ｚは＋２か＋３であり、Ｒ1 基は−０- と
【化３】から成る群から選ばれる同一あるいは相違する
基で、Ｒ2 は-(CH2CH2O)n-R4、ｎは１〜１０、Ｒ4 は
Ｈ、炭素原子１から８個のアルキル基、または水酸基で
置換された、あるいは非置換のアリル基であり、Ｒ3 は
Ｈ、Ｒ2 、炭素原子１〜８個のアルキル基、水酸基、炭
素原子１〜８個のアルコキシル基、炭素原子１０以下の
シクロアルキル基、または水酸基、カルボキシル基、ハ
ロゲン、炭素原子１から８個のアルコキシル基あるいは
炭素原子１から８個のアルキル基で置換された、あるい
は非置換のアリル基で、ここでＺ個のＲ1 基は−Ｏ
- で、残りのＲ1 基は
基で、Ｒ2 は-(CH2CH2O)n-R4、ｎは１〜１０、Ｒ4 は
Ｈ、炭素原子１から８個のアルキル基、または水酸基で
置換された、あるいは非置換のアリル基であり、Ｒ3 は
Ｈ、Ｒ2 、炭素原子１〜８個のアルキル基、水酸基、炭
素原子１〜８個のアルコキシル基、炭素原子１０以下の
シクロアルキル基、または水酸基、カルボキシル基、ハ
ロゲン、炭素原子１から８個のアルコキシル基あるいは
炭素原子１から８個のアルキル基で置換された、あるい
は非置換のアリル基で、ここでＺ個のＲ1 基は−Ｏ
- で、残りのＲ1 基は
【化３】基である。また、温血動物に上記錯体の有効量
を投与し、温血動物にＮＭＲ造影処置を施し、それによ
り温血動物の体の少なくとも一部分を造影することを含
むＮＭＲ診断処置を行う方法も開示する。
を投与し、温血動物にＮＭＲ造影処置を施し、それによ
り温血動物の体の少なくとも一部分を造影することを含
むＮＭＲ診断処置を行う方法も開示する。
【００１３】発明の詳細な説明 本発明で用いられる錯化剤は公知のキレート剤、ＤＴＰ
Ａおよびエチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）の誘
導体である。この誘導体では、ＤＴＰＡの遊離カルボン
酸基（常磁性イオンとの配位結合形成に関与しないも
の）がアミド基に転化されている。従って、常磁性イオ
ンが三価であれば、ＤＴＰＡのカルボン酸基のうち二
つ、あるいはＥＤＴＡのカルボン酸基の一つがアミド形
に誘導される。同様に、常磁性イオンが二価であれば、
ＤＴＰＡのカルボン酸基の三つ、あるいはＥＤＴＡのカ
ルボン酸基の二つがアミド形へ誘導される。二価あるい
は三価の常磁性イオンと反応すると、結果としてできた
錯体は実質的に非イオン性で中性である。
Ａおよびエチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）の誘
導体である。この誘導体では、ＤＴＰＡの遊離カルボン
酸基（常磁性イオンとの配位結合形成に関与しないも
の）がアミド基に転化されている。従って、常磁性イオ
ンが三価であれば、ＤＴＰＡのカルボン酸基のうち二
つ、あるいはＥＤＴＡのカルボン酸基の一つがアミド形
に誘導される。同様に、常磁性イオンが二価であれば、
ＤＴＰＡのカルボン酸基の三つ、あるいはＥＤＴＡのカ
ルボン酸基の二つがアミド形へ誘導される。二価あるい
は三価の常磁性イオンと反応すると、結果としてできた
錯体は実質的に非イオン性で中性である。
【００１４】ＤＴＰＡとＥＤＴＡのアミド誘導体は従来
法で調製される。一般に、これは一般式
法で調製される。一般に、これは一般式
【化６】 を有するアミン、ここでＲ2 とＲ3 は上記に定義したと
おりの化学量をアミド形成条件下でＤＴＰＡあるいはＥ
ＤＴＡの反応誘導体と反応させて調製される。このよう
な反応誘導体には、たとえば無水物、混合無水物および
酸塩化物が含まれる。ある具体例では、反応は高温下有
機溶媒中で行われる。
おりの化学量をアミド形成条件下でＤＴＰＡあるいはＥ
ＤＴＡの反応誘導体と反応させて調製される。このよう
な反応誘導体には、たとえば無水物、混合無水物および
酸塩化物が含まれる。ある具体例では、反応は高温下有
機溶媒中で行われる。
【００１５】適当な溶媒は、その中で反応物質が十分に
溶解し、それ自体は反応物質や生成産物と実質的に反応
しないものである。低級脂肪族アルコール、ケトン、エ
ーテル、エステル、塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、低級脂肪族炭化水素等が反応溶媒して都
合よく用いられる。このような溶媒の例はメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、
酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
デカン等である。ＤＴＰＡやＥＤＴＡの酸塩化物を開始
原料として用いる場合は、反応溶媒は水酸基のような反
応官能基を含まないものが有利である。なぜならこのよ
うな官能基を含む溶媒は酸塩化物と反応し、不用な副産
物を生成するからである。
溶解し、それ自体は反応物質や生成産物と実質的に反応
しないものである。低級脂肪族アルコール、ケトン、エ
ーテル、エステル、塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、低級脂肪族炭化水素等が反応溶媒して都
合よく用いられる。このような溶媒の例はメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、
酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
デカン等である。ＤＴＰＡやＥＤＴＡの酸塩化物を開始
原料として用いる場合は、反応溶媒は水酸基のような反
応官能基を含まないものが有利である。なぜならこのよ
うな官能基を含む溶媒は酸塩化物と反応し、不用な副産
物を生成するからである。
【００１６】反応温度は用いた開始原料、反応溶媒の性
質およびその他の反応条件により広範に変動する。この
ような反応温度は、たとえば約０℃から約１５０℃まで
に渡るが、約３０℃から約７０℃までが好ましい。反応
性ＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡ誘導体とアミンとの反応
後、余剰の無水物あるいは酸塩化物は化学量論的に過剰
量の水を反応混合物に加え短時間加熱してカルボン酸基
に加水分解される。
質およびその他の反応条件により広範に変動する。この
ような反応温度は、たとえば約０℃から約１５０℃まで
に渡るが、約３０℃から約７０℃までが好ましい。反応
性ＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡ誘導体とアミンとの反応
後、余剰の無水物あるいは酸塩化物は化学量論的に過剰
量の水を反応混合物に加え短時間加熱してカルボン酸基
に加水分解される。
【００１７】アルコキシアルキルアミンは約２個から約
６個の炭素原子を含むものが有利である。好ましいアミ
ンにはアルコキシ部分に約１〜２個の炭素原子が、アル
キル部分に約２〜５個の炭素原子が含まれる。このよう
なアミンには、たとえば、メトキシエチルアミン、メト
キシプロピルアミン、メトキシブチルアミン、メトキシ
ペンチルアミン、エトキシエチルアミン、エトキシプロ
ピルアミン、エトキブチルアミンおよびそれらの混合物
が含まれる。特に好ましいアミンはメトキシエチルアミ
ンである。
６個の炭素原子を含むものが有利である。好ましいアミ
ンにはアルコキシ部分に約１〜２個の炭素原子が、アル
キル部分に約２〜５個の炭素原子が含まれる。このよう
なアミンには、たとえば、メトキシエチルアミン、メト
キシプロピルアミン、メトキシブチルアミン、メトキシ
ペンチルアミン、エトキシエチルアミン、エトキシプロ
ピルアミン、エトキブチルアミンおよびそれらの混合物
が含まれる。特に好ましいアミンはメトキシエチルアミ
ンである。
【００１８】反応は好ましい第二アミン化合物には、−
(CH2CH2O）のような反復アルコキシ単位のあるアミンが
含まれる。上記の式では、好ましい化合物はＲ2 が-(CH
2CH2O)n −Ｒ4 、Ｒ4 は上記に定義した通りで、Ｒ3 が
水酸基、カルボキシル基、１から８個の炭素を有するア
ルコキシ基、１から８個の炭素を有するアルコキシ基、
１から８個の炭素を有するアルキル基あるいはハロゲン
による置換が随意であるアリル基である。
(CH2CH2O）のような反復アルコキシ単位のあるアミンが
含まれる。上記の式では、好ましい化合物はＲ2 が-(CH
2CH2O)n −Ｒ4 、Ｒ4 は上記に定義した通りで、Ｒ3 が
水酸基、カルボキシル基、１から８個の炭素を有するア
ルコキシ基、１から８個の炭素を有するアルコキシ基、
１から８個の炭素を有するアルキル基あるいはハロゲン
による置換が随意であるアリル基である。
【００１９】望ましくは、ｎ＝１，２あるいは３で、Ｒ
4 がＨあるいは１から約５個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。また、Ｒ3 がＲ2 、Ｈ、水酸基、あるいは
１から約８個の炭素原子を有するアルキルあるいはアル
コキシル基であることが好ましい。結果として得られる
ＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡのアルコキシアルキルアミド
は従来法により反応混合物より回収される。たとえば、
反応混合物に沈殿溶媒を加えて生成物を沈殿させ、濾過
あるいは遠心分離で回収する。
4 がＨあるいは１から約５個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。また、Ｒ3 がＲ2 、Ｈ、水酸基、あるいは
１から約８個の炭素原子を有するアルキルあるいはアル
コキシル基であることが好ましい。結果として得られる
ＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡのアルコキシアルキルアミド
は従来法により反応混合物より回収される。たとえば、
反応混合物に沈殿溶媒を加えて生成物を沈殿させ、濾過
あるいは遠心分離で回収する。
【００２０】常磁性イオンはＤＴＰＡジまたはトリアル
コキシアルキルアミドあるいはＥＤＴＡモノまたはジア
ルコキシアルキルアミドと錯体形成条件下で結合する。
一般に、上記に言及した常磁性イオンはいずれも本発明
の錯体生成に用いられる。錯体は常磁性イオンの適当な
酸化物、あるいは塩を錯化剤と水溶液中で混合して簡便
に調製できる。完全な錯体形成を保証するために、わず
かに化学量論的過剰量の錯化剤を用いる。加えて、完全
な錯体形成を保証するため、高温、たとえば約２０℃か
ら約１００℃、望むらくは約４０℃から約８０℃を用い
る。概して、完全な錯体形成は混合後２，３分から２，
３時間の間に起こる。錯体はアセトンのような沈殿溶媒
を用いて沈殿により回収し、必要であれば結晶化により
さらに精製する。
コキシアルキルアミドあるいはＥＤＴＡモノまたはジア
ルコキシアルキルアミドと錯体形成条件下で結合する。
一般に、上記に言及した常磁性イオンはいずれも本発明
の錯体生成に用いられる。錯体は常磁性イオンの適当な
酸化物、あるいは塩を錯化剤と水溶液中で混合して簡便
に調製できる。完全な錯体形成を保証するために、わず
かに化学量論的過剰量の錯化剤を用いる。加えて、完全
な錯体形成を保証するため、高温、たとえば約２０℃か
ら約１００℃、望むらくは約４０℃から約８０℃を用い
る。概して、完全な錯体形成は混合後２，３分から２，
３時間の間に起こる。錯体はアセトンのような沈殿溶媒
を用いて沈殿により回収し、必要であれば結晶化により
さらに精製する。
【００２１】本発明の新奇錯体は経口あるいは非経口投
与用の診断組成物に調剤できる。この組成物は有効量の
常磁性イオン錯体と企図する投与形態に適した従来の製
薬担体と賦形剤を含む。たとえば、非経口製剤は本発明
による常磁性イオン錯体、約０．０５から１．０Ｍの滅
菌水溶液が懸濁液を含むものが都合がよい。好ましい非
経口製剤の常磁性イオン錯体濃度は０．１Ｍから０．５
Ｍである。このような溶液には製薬上認容できる緩衝剤
と、随意に塩化ナトリウムのような電解質も含まれる。
与用の診断組成物に調剤できる。この組成物は有効量の
常磁性イオン錯体と企図する投与形態に適した従来の製
薬担体と賦形剤を含む。たとえば、非経口製剤は本発明
による常磁性イオン錯体、約０．０５から１．０Ｍの滅
菌水溶液が懸濁液を含むものが都合がよい。好ましい非
経口製剤の常磁性イオン錯体濃度は０．１Ｍから０．５
Ｍである。このような溶液には製薬上認容できる緩衝剤
と、随意に塩化ナトリウムのような電解質も含まれる。
【００２２】本組成物はさらに安全性を向上させるた
め、製薬上認容できる無毒性カチオンを、キレート（Ch
elant ）／配位子のある適当な可溶性錯体を含む、グル
コン酸塩、塩化物その他の適当な有機塩あるいは無機塩
の形で含有でき有利である。キレート（Chelant ）／配
位子はＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡから誘導することが望
ましい。このような配位子には、本発明の錯体形成を行
うため常磁性および／あるいは重金属の錯化に用いられ
る上記配位子が含まれる。カチオン−配位子錯体は配位
子−金属錯体の約０．１モル％から約１５モル％の量で
有利に供給される。
め、製薬上認容できる無毒性カチオンを、キレート（Ch
elant ）／配位子のある適当な可溶性錯体を含む、グル
コン酸塩、塩化物その他の適当な有機塩あるいは無機塩
の形で含有でき有利である。キレート（Chelant ）／配
位子はＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡから誘導することが望
ましい。このような配位子には、本発明の錯体形成を行
うため常磁性および／あるいは重金属の錯化に用いられ
る上記配位子が含まれる。カチオン−配位子錯体は配位
子−金属錯体の約０．１モル％から約１５モル％の量で
有利に供給される。
【００２３】このような生理学的に認容される無毒性カ
チオンにはカルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅
イオン、亜鉛イオンやその混合物等が含まれる。カルシ
ウムイオンが好ましい。非経口投与用の典型的単一用量
処方は次の組成である。 ガドリニウムＤＴＰＡ−ジ（メトキシエチルアミド） ３３０ｍｇ／ｍｌ カルシウムＤＴＰＡ−ジ（メトキシエチルアミド） １４ｍｇ／ｍｌ 蒸 留 水 適量を加え１ｍｌとする ｐＨ ７．０ 非経口組成物は直接あるいは全身投与用に大量の非経口
組成物と混合して注入する。
チオンにはカルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅
イオン、亜鉛イオンやその混合物等が含まれる。カルシ
ウムイオンが好ましい。非経口投与用の典型的単一用量
処方は次の組成である。 ガドリニウムＤＴＰＡ−ジ（メトキシエチルアミド） ３３０ｍｇ／ｍｌ カルシウムＤＴＰＡ−ジ（メトキシエチルアミド） １４ｍｇ／ｍｌ 蒸 留 水 適量を加え１ｍｌとする ｐＨ ７．０ 非経口組成物は直接あるいは全身投与用に大量の非経口
組成物と混合して注入する。
【００２４】経口投与用の処方は、当業者周知のように
広範に変化する。一般に、このような処方製剤は有効量
の常磁性イオン錯体を水溶液あるいは懸濁液中に含む液
体である。このような経口投与組成物には、緩衝剤、界
面活性剤、揺変剤等が随意に含まれる。経口投与用の組
成物にはその特殊感覚器に印象を与える特質の向上のた
め香味剤その他の成分も含まれることがある。診断用組
成物はＮＭＲ像の望ましい向上を達成するのに有効な量
で投与される。この用量は用いられる個々の常磁性イオ
ン錯体、造影処置の対象となる器官や組織、用いられる
ＮＭＲ造影装置等によって広範に変動する。
広範に変化する。一般に、このような処方製剤は有効量
の常磁性イオン錯体を水溶液あるいは懸濁液中に含む液
体である。このような経口投与組成物には、緩衝剤、界
面活性剤、揺変剤等が随意に含まれる。経口投与用の組
成物にはその特殊感覚器に印象を与える特質の向上のた
め香味剤その他の成分も含まれることがある。診断用組
成物はＮＭＲ像の望ましい向上を達成するのに有効な量
で投与される。この用量は用いられる個々の常磁性イオ
ン錯体、造影処置の対象となる器官や組織、用いられる
ＮＭＲ造影装置等によって広範に変動する。
【００２５】一般に、非経口用量の範囲は患者の体重１
ｋｇあたり常磁性イオン錯体約０．０１から約１．０Ｍ
モルである。好ましい非経口用量範囲は患者体重１ｋｇ
あたり常磁性イオン錯体約０．０５から約０．５Ｍモル
である。経口用量は一般に患者体重１ｋｇあたり常磁性
イオン錯体約０．５から約１００Ｍモルで、約１．０か
ら約２０Ｍモルが好ましい。
ｋｇあたり常磁性イオン錯体約０．０１から約１．０Ｍ
モルである。好ましい非経口用量範囲は患者体重１ｋｇ
あたり常磁性イオン錯体約０．０５から約０．５Ｍモル
である。経口用量は一般に患者体重１ｋｇあたり常磁性
イオン錯体約０．５から約１００Ｍモルで、約１．０か
ら約２０Ｍモルが好ましい。
【００２６】本発明の新奇ＮＭＲ像の対比剤は望ましい
特徴を独特の組み合わせで有する。常磁性イオン錯体
は、実質的には非イオン性であるにもかかわらず、生理
学的液体中で予期せぬ高い溶解性を呈した。この高い溶
解性は濃溶液の調製を可能にし、それにより投与に必要
な液量を最少化する。錯体の非イオン性は診断用組成物
の浸透性も低下させ、よって望ましくない浮腫その他の
副作用を予防する。以下に表すデータで示されるよう
に、本発明の組成物はその高いＬＤ50値に反映されるよ
うに毒性が非常に低い。
特徴を独特の組み合わせで有する。常磁性イオン錯体
は、実質的には非イオン性であるにもかかわらず、生理
学的液体中で予期せぬ高い溶解性を呈した。この高い溶
解性は濃溶液の調製を可能にし、それにより投与に必要
な液量を最少化する。錯体の非イオン性は診断用組成物
の浸透性も低下させ、よって望ましくない浮腫その他の
副作用を予防する。以下に表すデータで示されるよう
に、本発明の組成物はその高いＬＤ50値に反映されるよ
うに毒性が非常に低い。
【００２７】本発明の診断用組成物は従来の方法で用い
られる。本組成物を温血動物の、造影すべき器官や組織
に全身的あるいは局所的に投与し、その後ＮＭＲ造影処
置を施す。本組成物はこの処置で得られる磁気共鳴像を
向上させることが認められてきた。磁気共鳴造影処置に
おける有用性に加えて、本発明の錯化剤はＸ線対比用の
放射性医薬品や重金属の体内への運搬にも用いることが
できる。本発明はさらに以下の実施例で例証されるが、
これに限定されるものではない。
られる。本組成物を温血動物の、造影すべき器官や組織
に全身的あるいは局所的に投与し、その後ＮＭＲ造影処
置を施す。本組成物はこの処置で得られる磁気共鳴像を
向上させることが認められてきた。磁気共鳴造影処置に
おける有用性に加えて、本発明の錯化剤はＸ線対比用の
放射性医薬品や重金属の体内への運搬にも用いることが
できる。本発明はさらに以下の実施例で例証されるが、
これに限定されるものではない。
【００２８】
実施例１． Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバ
モイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
−三酢酸の調製法。 イソプロパノール１００ｍｌ中のＤＴＰＡ−二無水物
（１０．８ｇ、０．０３０モル）攪拌懸濁液を２−メト
キシエチルアミン（５．０ｇ、０．０６７モル）を処理
する。全混合物を水浴中５０℃で４時間加熱する。淡黄
色の溶液を中位多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過
し、不溶性不純物を除去し濾過液を取って減圧下で乾燥
させる。結果として得られる無定形泡沫を環境温度で１
８時間乾燥させる（真空デシケーター）。ＤＴＰＡのビ
ス（２−メトキシエチルアミド）の収量は１４．４ｇ
（９３．５％）であった。13 Ｃ−ＮＭＲ（２２．４９ＭＨz ，Ｄ2 Ｏ，ｒｅｆ．Ｐ
−ジオクサンδ６７．４）：δ１７３．５，１７２．
３，１７０．４，７１．０，５８．８，５７．９，５
７．５，５５．９，５２．４，５２．１，３９．６。 Ｃ20Ｈ37Ｎ5 Ｏ10・４Ｈ2 Ｏの算出分析；Ｃ，４６．６
７％；Ｈ，７．２５％；Ｎ，１３．６１％。 測定値；Ｃ，４７．１５％；Ｈ，７．４２％；Ｎ，１
３．３５％。
モイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
−三酢酸の調製法。 イソプロパノール１００ｍｌ中のＤＴＰＡ−二無水物
（１０．８ｇ、０．０３０モル）攪拌懸濁液を２−メト
キシエチルアミン（５．０ｇ、０．０６７モル）を処理
する。全混合物を水浴中５０℃で４時間加熱する。淡黄
色の溶液を中位多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過
し、不溶性不純物を除去し濾過液を取って減圧下で乾燥
させる。結果として得られる無定形泡沫を環境温度で１
８時間乾燥させる（真空デシケーター）。ＤＴＰＡのビ
ス（２−メトキシエチルアミド）の収量は１４．４ｇ
（９３．５％）であった。13 Ｃ−ＮＭＲ（２２．４９ＭＨz ，Ｄ2 Ｏ，ｒｅｆ．Ｐ
−ジオクサンδ６７．４）：δ１７３．５，１７２．
３，１７０．４，７１．０，５８．８，５７．９，５
７．５，５５．９，５２．４，５２．１，３９．６。 Ｃ20Ｈ37Ｎ5 Ｏ10・４Ｈ2 Ｏの算出分析；Ｃ，４６．６
７％；Ｈ，７．２５％；Ｎ，１３．６１％。 測定値；Ｃ，４７．１５％；Ｈ，７．４２％；Ｎ，１
３．３５％。
【００２９】実施例２． ｛Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（III ）の調製法。 酸化ガドリニウム（III ）（３．３ｇ、０．００９１モ
ル）と実施例１に記述した方法で製造したＤＴＰＡのビ
ス（２−メトキシエチルアミド）（１０．２ｇ、０．０
２０モル）のＨ2 Ｏ（１００ｍｌ）中混合物を、６０〜
６５℃の水浴で３時間加熱した。淡黄色の均質溶液を細
多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過し不溶性不純物を
除去し、澄明な濾過液をアセトン（２ｌ）中に注いだ。
異質混合物を５分間攪拌し環境温度で３０分間放置し
た。水性アセトンを外にあけ、結果として得られたゴム
状の残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした。溶液
を減圧下で濃縮し、より多くのアセトン（８ｌ）を加え
溶液から錯体を析出した。無定形沈殿物を収集しアセト
ンで洗浄し（２×１００ｍｌ）乾燥させた。収量は１
１．２ｇ（８０．７％）であった。淡クリーム色の固体
をメタノールとテトラヒドロフランの混合物から結晶化
し無色の固体を得た。これはＨＰＬＣで９７．４％純粋
であった。 Ｃ20Ｈ34Ｎ5 Ｏ10Ｇｄ・１．４Ｈ2 Ｏの算出分析；Ｃ，
３４．９５％；Ｈ，５．４１％；Ｎ，１０．１９％；Ｇ
ｄ，２２．８８％。 測定値；Ｃ，３５．２０％；Ｈ，５．４２％；Ｎ，１
０．２７％；Ｇｄ，２２．５２％。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（III ）の調製法。 酸化ガドリニウム（III ）（３．３ｇ、０．００９１モ
ル）と実施例１に記述した方法で製造したＤＴＰＡのビ
ス（２−メトキシエチルアミド）（１０．２ｇ、０．０
２０モル）のＨ2 Ｏ（１００ｍｌ）中混合物を、６０〜
６５℃の水浴で３時間加熱した。淡黄色の均質溶液を細
多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過し不溶性不純物を
除去し、澄明な濾過液をアセトン（２ｌ）中に注いだ。
異質混合物を５分間攪拌し環境温度で３０分間放置し
た。水性アセトンを外にあけ、結果として得られたゴム
状の残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした。溶液
を減圧下で濃縮し、より多くのアセトン（８ｌ）を加え
溶液から錯体を析出した。無定形沈殿物を収集しアセト
ンで洗浄し（２×１００ｍｌ）乾燥させた。収量は１
１．２ｇ（８０．７％）であった。淡クリーム色の固体
をメタノールとテトラヒドロフランの混合物から結晶化
し無色の固体を得た。これはＨＰＬＣで９７．４％純粋
であった。 Ｃ20Ｈ34Ｎ5 Ｏ10Ｇｄ・１．４Ｈ2 Ｏの算出分析；Ｃ，
３４．９５％；Ｈ，５．４１％；Ｎ，１０．１９％；Ｇ
ｄ，２２．８８％。 測定値；Ｃ，３５．２０％；Ｈ，５．４２％；Ｎ，１
０．２７％；Ｇｄ，２２．５２％。
【００３０】実施例３． Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−エトキシエチル）−カルバ
モイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりにエトキシエチルアミン
（５．９４ｇ、０．０６７モル）を用いる他は、全ての
本質的細目にわたり実施例１の方法と同じである。本法
により表題化合物が高収率で得られる。
モイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりにエトキシエチルアミン
（５．９４ｇ、０．０６７モル）を用いる他は、全ての
本質的細目にわたり実施例１の方法と同じである。本法
により表題化合物が高収率で得られる。
【００３１】実施例４． ｛Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−エトキシエチル）−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（III ）の調製法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に実施例３に記載の方法で製造したＤＴＰＡのビス（２
−エトキシエチルアミド）を等モル量で用いる他は、全
ての本質的細目にわたり実施例２の方法と同じである。
本法により表題化合物が高収率で得られる。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（III ）の調製法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に実施例３に記載の方法で製造したＤＴＰＡのビス（２
−エトキシエチルアミド）を等モル量で用いる他は、全
ての本質的細目にわたり実施例２の方法と同じである。
本法により表題化合物が高収率で得られる。
【００３２】実施例５． ｛Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝鉄（III ）の調製法。 酸化ガドリニウム（III ）の代わりにアセチルアセトン
鉄（III ）を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目
にわたり実施例２の方法と同じである。本法により表題
化合物が高収率で得られる。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝鉄（III ）の調製法。 酸化ガドリニウム（III ）の代わりにアセチルアセトン
鉄（III ）を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目
にわたり実施例２の方法と同じである。本法により表題
化合物が高収率で得られる。
【００３３】実施例６． ｛Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝ホルミウム（III ）の調製法。 酸化ガドリニウム（III ）の代わりに酸化ホルミウム
（III ）を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目に
わたり実施例２の方法と同じである。本法により表題化
合物が高収率で得られる。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−トリアセト｝ホルミウム（III ）の調製法。 酸化ガドリニウム（III ）の代わりに酸化ホルミウム
（III ）を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目に
わたり実施例２の方法と同じである。本法により表題化
合物が高収率で得られる。
【００３４】実施例７． Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）
−カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ″−二酢酸の調製法。 トリエチルアミン（５モル）を加え加熱してＤＴＰＡ
（１モル）をアセトニトリルに溶解する。溶液を室温ま
で冷却する。攪拌しながらこの溶液にイソブチルクロロ
ホルメート（３モル）を滴下法で加える。過剰量の２−
メトキシエチルアミン（７モル）を直ちに加え、反応が
完了するまで反応混合物と攪拌する。溶液を減圧下で乾
燥する。粗生成物を陰イオン交換クロマトグラフィーで
精製する。
−カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ″−二酢酸の調製法。 トリエチルアミン（５モル）を加え加熱してＤＴＰＡ
（１モル）をアセトニトリルに溶解する。溶液を室温ま
で冷却する。攪拌しながらこの溶液にイソブチルクロロ
ホルメート（３モル）を滴下法で加える。過剰量の２−
メトキシエチルアミン（７モル）を直ちに加え、反応が
完了するまで反応混合物と攪拌する。溶液を減圧下で乾
燥する。粗生成物を陰イオン交換クロマトグラフィーで
精製する。
【００３５】実施例８． ｛Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス〔Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ″−ジアセト｝マンガン（II）の調製法。 実施例７に記載された方法により製造したＤＴＰＡのト
リス（２−メトキシエチルアミド）の過剰量を水に溶か
しＭｎＣＯ3 を加える。溶液が均質になるまで混合物を
攪拌加熱する。溶液を減圧下で乾燥し求める生成物を得
る。
ル）−カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ″−ジアセト｝マンガン（II）の調製法。 実施例７に記載された方法により製造したＤＴＰＡのト
リス（２−メトキシエチルアミド）の過剰量を水に溶か
しＭｎＣＯ3 を加える。溶液が均質になるまで混合物を
攪拌加熱する。溶液を減圧下で乾燥し求める生成物を得
る。
【００３６】実施例９． Ｎ，Ｎ′−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバ
モイルメチル〕エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−二酢酸の
調製法。 ２−メトキシエチルアミン（３．０ｇ、０．０２モル）
をメタノール１００ｍｌ中でＥＤＴＡ−二無水物（５．
１２ｇ、０．０２モル）と処理した。反応混合物を５時
間攪拌し固体が溶解した。溶液を減圧下で乾燥した。残
渣を高真空下で乾燥しガラス状の固体８．５ｇを得た。
この13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは求める構造と一致した。
モイルメチル〕エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−二酢酸の
調製法。 ２−メトキシエチルアミン（３．０ｇ、０．０２モル）
をメタノール１００ｍｌ中でＥＤＴＡ−二無水物（５．
１２ｇ、０．０２モル）と処理した。反応混合物を５時
間攪拌し固体が溶解した。溶液を減圧下で乾燥した。残
渣を高真空下で乾燥しガラス状の固体８．５ｇを得た。
この13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは求める構造と一致した。
【００３７】実施例１０． ｛Ｎ，Ｎ′−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−カル
バモイルメチル〕−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジア
セト｝マンガン（II）の調製法。 実施例９に記載した方法により製造したＥＤＴＡのビス
（２−メトキシエチルアミド）の１５％過剰量（１．１
ｇ、０．００２６モル）を水（１０ｍｌ）に溶かしＭｎ
ＣＯ3 （０．２７ｇ、０．００２３モル）を加えた。３
０分間の加温で溶液は均質となった。溶液を減圧下で乾
燥した。結果として得られたガラス状の固体は非常に水
溶性が高かった。
バモイルメチル〕−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジア
セト｝マンガン（II）の調製法。 実施例９に記載した方法により製造したＥＤＴＡのビス
（２−メトキシエチルアミド）の１５％過剰量（１．１
ｇ、０．００２６モル）を水（１０ｍｌ）に溶かしＭｎ
ＣＯ3 （０．２７ｇ、０．００２３モル）を加えた。３
０分間の加温で溶液は均質となった。溶液を減圧下で乾
燥した。結果として得られたガラス状の固体は非常に水
溶性が高かった。
【００３８】実施例１１． 実施例２の化合物の急性経静脈毒性を次のようにして決
定した：各用量群１〜４匹のＩＣＲマウスの側方尾静脈
に試験物質を約１ｍｌ／分の速度で単回静脈注入した。
試験物質の濃度は用量容積が５から７５ｍｌ／ｋｇ体重
になるように選んだ。投与は１０ｍｌ／ｋｇから開始し
た。１群４匹（雄２、雌２）でＬＤ50指定値近くに限界
を定めるよう用量を上下に調節した。マウスの観察は注
射後０、０．５、１、２．４および２４時間とそれ以降
は１日１回、７日後まで記録した。注射後第７日にマウ
スを安楽死させ、体重を測り、剖検した。異常のある組
織は記録した。この時に組織病理学検査を行うべきか、
また組織を保存するか否か決定した。週末に死亡が発見
されたマウスを除いて、注射後２４時間に死亡したマウ
スも剖検した。べーレンズ−リード−ミュンチ（Behren
s −Reed−Meunch）修正法を用いてＬＤ50値と９５％信
頼限界を算出した。実施例２の錯体での結果を以下のよ
うに報告する： ＬＤ50：２２．５ｍ ｍｏｌ／ｋｇ ９５％信頼限界：
１７．４−２９．０ｍ ｍｏｌ／ｋｇ マウスの性別と体重範囲：雄（１８．０−２０．３ｇ） 雌（１９．０−２１．７ｇ）
定した：各用量群１〜４匹のＩＣＲマウスの側方尾静脈
に試験物質を約１ｍｌ／分の速度で単回静脈注入した。
試験物質の濃度は用量容積が５から７５ｍｌ／ｋｇ体重
になるように選んだ。投与は１０ｍｌ／ｋｇから開始し
た。１群４匹（雄２、雌２）でＬＤ50指定値近くに限界
を定めるよう用量を上下に調節した。マウスの観察は注
射後０、０．５、１、２．４および２４時間とそれ以降
は１日１回、７日後まで記録した。注射後第７日にマウ
スを安楽死させ、体重を測り、剖検した。異常のある組
織は記録した。この時に組織病理学検査を行うべきか、
また組織を保存するか否か決定した。週末に死亡が発見
されたマウスを除いて、注射後２４時間に死亡したマウ
スも剖検した。べーレンズ−リード−ミュンチ（Behren
s −Reed−Meunch）修正法を用いてＬＤ50値と９５％信
頼限界を算出した。実施例２の錯体での結果を以下のよ
うに報告する： ＬＤ50：２２．５ｍ ｍｏｌ／ｋｇ ９５％信頼限界：
１７．４−２９．０ｍ ｍｏｌ／ｋｇ マウスの性別と体重範囲：雄（１８．０−２０．３ｇ） 雌（１９．０−２１．７ｇ）
【００３９】試験結果の詳細は表１に示す。実施例２の
錯体は注射後２４時間以内の初期静注毒性（ＬＤ50−２
７ｍ ｍｏｌ／ｋｇ）が低いという特徴があることがデ
ータから論証される。２７．２ｍ ｍｏｌ／ｋｇにおけ
る２個の遅延死のためにＬＤ50値が２２．５ｍ ｍｏｌ
／ｋｇに下がった。概して生存マウスは７日間の注射後
期間に体重は増加しなかった。剖検で認められた顕著な
器官の異常は１件だけであった：２０．４ｍ ｍｏｌ／
ｋｇを投与した雌で「青白い」肝臓が見られた。２０．
４ｍｍｏｌ／ｋｇおよびそれ以下の用量のマウスで同様
の異常を示したものはなかった。従って、この予備試験
ではこの製剤の静注毒性が低いことが示唆される。
錯体は注射後２４時間以内の初期静注毒性（ＬＤ50−２
７ｍ ｍｏｌ／ｋｇ）が低いという特徴があることがデ
ータから論証される。２７．２ｍ ｍｏｌ／ｋｇにおけ
る２個の遅延死のためにＬＤ50値が２２．５ｍ ｍｏｌ
／ｋｇに下がった。概して生存マウスは７日間の注射後
期間に体重は増加しなかった。剖検で認められた顕著な
器官の異常は１件だけであった：２０．４ｍ ｍｏｌ／
ｋｇを投与した雌で「青白い」肝臓が見られた。２０．
４ｍｍｏｌ／ｋｇおよびそれ以下の用量のマウスで同様
の異常を示したものはなかった。従って、この予備試験
ではこの製剤の静注毒性が低いことが示唆される。
【００４０】
【表１】
【００４１】実施例１２．実施例２の錯体のＴ1 および
Ｔ2 緩和曲線をＲＡＤＸ（１０メガヘルツ）ＮＭＲ分析
機で求めた。ＲＡＤＸ分析機はＴ1 あるいはＴ2 測定前
に３７℃に温度を安定化した。製造者の指示に従い実験
開始時に３７℃に温めたＴ1 標準で全体範囲同調と範囲
中心較正を行った。較正に続いて、較正と直線性を証明
するためにＴ1 標準を検査した。注射用滅菌水（ＳＷＦ
Ｉ）と４％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）／０．９％Ｎ
ａＣｌで錯体の１０ミリモル溶液を調製した。濃度曲線
を作成するため、一連の低濃度溶液（０．２５、０．５
０、１．０、２．５および５．０ｍＭ）を調製した。各
調製濃度の検体は検定に先立ってＮＭＲ検体管内で３７
℃に温めた。各濃度につき３つのＴ1 ，Ｔ2 値を求め
た。ＳＷＦＩおよび４％ＨＳＡで希釈した錯体のＴ1 と
Ｔ2 の逆数の平均値を用いて各々の回帰直線を求めた。
濃度に対してＴ1 ，Ｔ2 値の逆数をプロットし緩和曲線
を作成した。実施例２の錯体について、次の緩和速度が
求められた。
Ｔ2 緩和曲線をＲＡＤＸ（１０メガヘルツ）ＮＭＲ分析
機で求めた。ＲＡＤＸ分析機はＴ1 あるいはＴ2 測定前
に３７℃に温度を安定化した。製造者の指示に従い実験
開始時に３７℃に温めたＴ1 標準で全体範囲同調と範囲
中心較正を行った。較正に続いて、較正と直線性を証明
するためにＴ1 標準を検査した。注射用滅菌水（ＳＷＦ
Ｉ）と４％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）／０．９％Ｎ
ａＣｌで錯体の１０ミリモル溶液を調製した。濃度曲線
を作成するため、一連の低濃度溶液（０．２５、０．５
０、１．０、２．５および５．０ｍＭ）を調製した。各
調製濃度の検体は検定に先立ってＮＭＲ検体管内で３７
℃に温めた。各濃度につき３つのＴ1 ，Ｔ2 値を求め
た。ＳＷＦＩおよび４％ＨＳＡで希釈した錯体のＴ1 と
Ｔ2 の逆数の平均値を用いて各々の回帰直線を求めた。
濃度に対してＴ1 ，Ｔ2 値の逆数をプロットし緩和曲線
を作成した。実施例２の錯体について、次の緩和速度が
求められた。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例１３． Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）メトキシ
カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりにＮ−メトキシ−２−メ
トキシエチルアミン（７．０４ｇ、０．０６７モル）を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例１の方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりにＮ−メトキシ−２−メ
トキシエチルアミン（７．０４ｇ、０．０６７モル）を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例１の方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
【００４４】実施例１４． ｛Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−（２−メトキシエチル）メトキ
シカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（III ）の調製
法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に、等モル量のＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルア
ミド）を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例
２の方法と同じである。本法により表題化合物が高収率
で得られる。
シカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（III ）の調製
法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に、等モル量のＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルア
ミド）を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例
２の方法と同じである。本法により表題化合物が高収率
で得られる。
【００４５】実施例１５． Ｎ，Ｎ″−ビス（Ｎ，Ｎ−ジ−２−メトキシエチルカル
バモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジ−２−メ
トキシエチルアミン（８．９１ｇ、０．０６７モル）を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例１の方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
バモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，
Ｎ″−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジ−２−メ
トキシエチルアミン（８．９１ｇ、０．０６７モル）を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例１の方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
【００４６】実施例１６． 〔Ｎ，Ｎ″−ビス（Ｎ，Ｎ−ジ−２−メトキシカルバモ
イルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−
トリアセト〕ガドリニウム（III ）の調製法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に、実施例１５記載の方法で製造した等モル量のＤＴＰ
Ａのビス（Ｎ，Ｎ−ジ２−メトキシエチルアミド）を用
いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例２の方法と
同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
イルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−
トリアセト〕ガドリニウム（III ）の調製法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に、実施例１５記載の方法で製造した等モル量のＤＴＰ
Ａのビス（Ｎ，Ｎ−ジ２−メトキシエチルアミド）を用
いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例２の方法と
同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
【００４７】実施例１７． Ｎ，Ｎ′−ビス〔Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）エ
チル−メチルカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりに、Ｎ−２−（２−メト
キシエトキシ）−エチルメチルアミン（８．９１ｇ、
０．０６７モル）を用いる他は、全ての本質的詳細にわ
たり実施例１の方法と同じである。本法により表題化合
物が高収率で得られる。
チル−メチルカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミ
ン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸の調製法。 メトキシエチルアミンの代わりに、Ｎ−２−（２−メト
キシエトキシ）−エチルメチルアミン（８．９１ｇ、
０．０６７モル）を用いる他は、全ての本質的詳細にわ
たり実施例１の方法と同じである。本法により表題化合
物が高収率で得られる。
【００４８】実施例１８． ｛Ｎ，Ｎ″−ビス〔Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）
エチルメトキシカルバモイルメチル〕ジエチレントリア
ミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（II
I ）の調製法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に、実施例１７記載の方法で製造した等モル量のＤＴＰ
Ａのビス〔Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）エチルア
ミド〕を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例
２の方法と同じである。本法により表題化合物が高収率
で得られる。
エチルメトキシカルバモイルメチル〕ジエチレントリア
ミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリアセト｝ガドリニウム（II
I ）の調製法。 ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代わり
に、実施例１７記載の方法で製造した等モル量のＤＴＰ
Ａのビス〔Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）エチルア
ミド〕を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例
２の方法と同じである。本法により表題化合物が高収率
で得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 13/00 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 13/00 Ａ 15/02 9450−4Ｈ 15/02 15/04 9450−4Ｈ 15/04 15/06 15/06 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８Ｃ Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (72)発明者 マスネイダー・ピー・ぺリアザミー アメリカ合衆国、63146 ミズーリ州、ク レーブ・コアー、サンドフィールド・ドラ イブ 12892
Claims (20)
- 【請求項１】 次式を有する錯体であって、 【化１】 式中、 Ａは-CH2CH2-と 【化２】 から成る群から選ばれ、Ｍ+Zは原子番号２１−２９，４
２−４４あるいは５８−５８−７０の元素の常磁性イオ
ンで、イオン価Ｚは＋２か＋３であり、Ｒ1 基は−０-
と 【化３】 から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で、Ｒ
2 は-(CH2CH2O)n-R4（ｎは１〜１０、Ｒ4 はＨ〔ｎ＝１
の場合を除く〕、炭素原子１から８個のアルキル基、ま
たは水酸基で置換されたあるいは非置換のアリル基）、
Ｒ3 はＨ，Ｒ2 、炭素原子１から８個のアルキル基、水
酸基、炭素原子１から８個のアルコキシル基、炭素原子
１０個以下のシクロアルキル基、または水酸基、カルボ
キシル基、ハロゲン、炭素原子１から８個のアルコキシ
ル基、あるいは炭素原子１から８個のアルキル基による
置換が随意であるアリル基であり、Ｚ個のＲ1 基は−Ｏ
- で、残りのＲ1 基は 【化３】である錯体。 - 【請求項２】 Ａが 【化２】である請求項１に記載の錯体。
- 【請求項３】 Ａが-CH2CH2-である請求項１に記載の錯
体。 - 【請求項４】 Ｒ1 がアルコキシアルキルアミノ基で、
そのアルコキシ部分に１から２個の炭素原子を含み、ア
ルキル部分に約２から約５個の炭素原子を含む請求項１
または２に記載の錯体。 - 【請求項５】 Ｒ1 がメトキシエチルアミノ基、メトキ
シプロピルアミノ基、メトキシブチルアミノ基、メトキ
シペンチルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、エトキ
シプロピルアミノ基あるいはエトキシブチルアミノ基で
ある請求項１または２に記載の錯体。 - 【請求項６】 ｎ＝１，２または３で、Ｒ4 がＨ（ｎ＝
１の場合を除く）または炭素原子１から５個のアルキル
基である請求項１に記載の錯体。 - 【請求項７】 Ｒ3 がＨである請求項６に記載の錯体。
- 【請求項８】 Ｒ3 がＲ2 、炭素原子が１〜８個のアル
キル基、水酸基、または炭素原子が１〜８個のアルコキ
シル基である請求項６に記載の錯体。 - 【請求項９】 Ｍ+Zがクロム（III ）、マンガン（I
I）、マンガン（III ）、鉄（III ）、鉄（II）、コバ
ルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジム
（III ）、ネオジム（III ）、サマリウム（III ）、イ
ッテルビウム（III ）、ガドリニウム（III ）、テルビ
ウム（III ）、ジスプロシウム（III ）、ホルミウム
（III ）またはエルビウム（III ）である請求項１に記
載の錯体。 - 【請求項１０】 Ｍ+Zがガドリニウム（III ）、テルビ
ウム（III ）、ジスプロシウム（III ）、ホルミウム
（III ）またはエルビウム（III ）である請求項１また
は８に記載の錯体。 - 【請求項１１】 Ｒ1 がメトキシエチルアミノ基でＭ+Z
がガドリニウム（III ）である請求項２に記載の錯体。 - 【請求項１２】 次式の錯化剤であって、 【化４】 Ａは-CH2CH2-と 【化２】から成る群から選ばれ、Ｒ1 基は−Ｏ- と 【化３】から成る群から選ばれる同一あるいは相違する
基で、Ｒ2 は-(CH2CH2O)n-R4、ｎは１〜１０、Ｒ4 はＨ
（ｎ＝１の場合を除く）、炭素原子１から８個のアルキ
ル基、または水酸基で置換されたあるいは非置換のアリ
ル基、Ｒ3 はＨ，Ｒ2 、炭素原子１から８個のアルキル
基、水酸基、炭素原子１から８個のアルコキシル基、炭
素原子１０個以下のシクロアルキル基、または水酸基、
カルボキシル基、ハロゲン、炭素原子１から８個のアル
コキシル基、あるいは炭素原子１から８個のアルキル基
による置換が随意であるアリル基で、Ｚ個のＲ1 基は−
Ｏ- で、残りのＲ1 は 【化３】である錯化剤。 - 【請求項１３】 Ａが 【化２】である請求項１２に記載の錯化剤。
- 【請求項１４】 Ａが -CH2CH2- である請求項１２に記
載の錯化剤。 - 【請求項１５】 Ｒ1 がアルコキシアルキルアミノ基
で、そのアルコキシ部分が１個か２個の炭素原子を含
み、アルキル部分が約２から約５個の炭素原子を含む請
求項１３あるいは１４に記載の錯化剤。 - 【請求項１６】 Ｒ1 がメトキシエチルアミノ基、メト
キシプロピルアミノ基、メトキシブチルアミノ基、メト
キシペンチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エト
キシプロピルアミノ基またはエトキシブチルアミノ基で
ある請求項１５に記載の錯化剤。 - 【請求項１７】 ｎ＝１，２または３で、Ｒ4 がＨ（ｎ
＝１の場合を除く）あるいは炭素原子１〜５個のアルキ
ル基である請求項１２に記載の錯化剤。 - 【請求項１８】 Ｒ3 がＨである請求項１２に記載の錯
化剤。 - 【請求項１９】 Ｒ3 がＲ2 、炭素原子が１〜８個のア
ルキル基、水酸基、あるいは炭素原子が１〜８個のアル
コキシル基である請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２０】 Ｒ3 が水酸基、カルボキシル基、ハロ
ゲン、炭素原子１〜８個のアルコキシル基、あるいは炭
素原子１〜８個のアルキル基による置換が随意のアリル
基である請求項１７に記載の錯化剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/221,425 US5130120A (en) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | Paramagnetic DTPA and EDTA alkoxyalkylamide complexes as MRI agents |
| US07/377,491 US5137711A (en) | 1988-07-19 | 1989-07-13 | Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents |
| US221425 | 1994-03-31 | ||
| US377491 | 2003-02-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP1508230A Expired - Fee Related JPH082855B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | 新規磁気共鳴造影剤 |
| JP7197116A Expired - Fee Related JP2815556B2 (ja) | 1988-07-19 | 1995-07-11 | 非イオン性常磁性イオン錯体およびこれを形成するための錯化剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1508230A Expired - Fee Related JPH082855B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | 新規磁気共鳴造影剤 |
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| NL (1) | NL300299I2 (ja) |
| SG (1) | SG49063A1 (ja) |
| WO (1) | WO1990001024A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743196A (en) * | 1985-06-10 | 1988-05-10 | Chugai Ro Co., Ltd. | Continuous annealing furnace for a strip |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| US5252317A (en) * | 1986-11-10 | 1993-10-12 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid |
| US5567411A (en) * | 1986-11-10 | 1996-10-22 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group |
| GB9007965D0 (en) * | 1990-04-09 | 1990-06-06 | Nycomed As | Compounds |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| US5384108A (en) * | 1989-04-24 | 1995-01-24 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance imaging agents |
| US5695739A (en) * | 1989-06-30 | 1997-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| US6039931A (en) * | 1989-06-30 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| JPH04507401A (ja) * | 1989-09-05 | 1992-12-24 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 新規磁気共鳴造影剤 |
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